Vincent GILLES DESC Réanimation médicale 07 au 12 février 2011 Fluoroquinolones dans les pneumopathies aiguës communautaires en réanimation: Avantages et Inconvénients Vincent GILLES DESC Réanimation médicale 07 au 12 février 2011

Pneumopathie aiguë communautaire Infection du parenchyme pulmonaire Evolution aiguë Acquise en extra-hospitalier ou à l’hôpital (<48h) 4.7 à 11.6/1000 hab. en France 6e cause de mortalié et 1ère cause de mortalité pour les causes infectieuses: - <1% en ambulatoire - 10% prise en charge en réanimation - 30 à 50% de mortalité en réanimation

Diagnostic Clinique: Radiologique: - Dyspnée (70%) - Toux (66%), expectoration - Douleur thoracique (34%) - Fièvre (63%), AEG - Troubles neurologiques, myalgies Radiologique: - Opacité(s) alvéolaire(s) systématisée(s) - Aspect pseudotumoral, syndrôme interstitiel - Pathologies sous-jacentes et complications

Critères de gravité Hospitalisation - Atteinte des fonctions supérieures - Atteinte des fonctions vitales (PAS<90mmHg, FC>120/min, FR>30/min) - T°<35°C ou > 40°C - Néoplasie - Inhalation ou obstacle VA - Contexte Recherche facteurs de risques de mortalité et âge

Hospitalisation en réanimation 1 critère majeur: - FR>30/min - PaO2/FiO2<250 - PAC bilatérale ou multilobaire - PAS <90 mmHg - PAD <60 mmHg Ou 2 critères mineurs: - Indication de ventilation mécanique - Images radiologiques > 50% du parenchyme - Amines > 4h - Diurèse < 20 ml/h American Thoracic society Score de Fine Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A, Bass JB, Broughton WA, Campbell GD, et al. Guidelines for the Management of Adults with community aquired Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1730-150 Révision de la Ive conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse de la Société de pathologie infectieuse de Langue française (SPILF) Med Mal Infect 2000;30:566-80

Ecologie bactérienne Streptococcus pneumoniae (33%) BGN: E. COLI, Klebsiellae pneumoniae (17%) BGN: Psudomonas aeruginosa (DDB ou BPCO) Staphylococcus (10%) Haemophilus influenzae (9%) Legionella pneumoniae (9%) Atypiques (Mycoplasma pn., Chlamydia sp., Coxiella b.) (6%) Virus (3.6%)

Epidémiologie en Europe

Ecologie bactérienne

ORIENTATION ETIOLOGIQUE Etude prospective de 395 patients Corrélation entre étiologie microbiologique et: Terrain : Age < 60ans : mycoplasme (OR 5,4), virus (OR 2,3) Sans comorbidité : virus ou germes atypiques (OR 1,9) Tabac : legionella (OR3,2),C.pneumoniae (OR 5,6) Comorbidités : OH, insuff. hépatique : Pneumocoque (OR 3,9) Insuff. Respiratoire : BGN dont pyo (OR 3,1) Sévérité : pneumocoque (OR2,5),BGN (OR 2,5) Critères cliniques et paracliniques : aucune orientation microbiologique Etude prospective de 395 patients Corrélation entre étiologie microbiologique et: Terrain : Age < 60ans : mycoplasme (OR 5,4), virus (OR 2,3) Sans comorbidité : virus ou germes atypiques (OR 1,9) Tabac : legionella (OR3,2),C.pneumoniae (OR 5,6) Comorbidités : OH, insuff. hépatique : Pneumocoque (OR 3,9) Insuff. Respiratoire : BGN dont pyo (OR 3,1) Sévérité : pneumocoque (OR2,5),BGN (OR 2,5) Critères cliniques et paracliniques : aucune orientation microbiol

Référentiels Diagnostic Evaluation de la gravité et prise en charge en milieu adapté Prélèvements multiples sans retarder l’antibiothérapie PAC sévères: Bi-antibiothérapie

PAC graves: Recommandations

Les Fluoroquinolones

Pharmacocinétique Bonne biodisponibilité orale (relai per os) Elimination: - Urinaire: Ofloxacine, Lévofloxacine - Urinaire et hépatique: Ciprofloxacine, Moxifloxacine Demie-vie - Ofloxacine/Ciprofloxacine: 7h - Lévofloxacine: 4 à 8h - Moxifloxacine: 12h

Intérêt d’un relai entéral…

Pharmacocinétique Concentration-dépendant

Pharmacocinétique / dynamique

Spectre antibactérien

Fluoroquinolones dans les PAC: Pourquoi? Nécessité d’une antibiothérapie probabiliste Nécessité de couvrir les extra-cellulaires ET intra-cellulaires Couvrir le pneumocoque: Interêt des FQAP (PSDP) Diffusion intra-cellulaire Diffusion dans le fil alvéolaire et la muqueuse bronchique

Quelle Fluoroquinolone? Ofloxacine (Oflocet®): intracellulaires, haemophilus et entérobactéries Ciprofloxacine (Ciflox®): si suspicion de pseudomonas aeruginosa Lévofloxacine (Tavanic®): PSDP

Effets indésirables et Iatrogénie Troubles digestifs - diarrhées 6.2% - nausées 3.1% - vomissements 1.6% Troubles cutanés (0.5 à 2%) - Rash, prurit - Photosensibilisation Troubles neurologiques - céphalées 1.1% - vertiges 0.9% Thomas et al., Antimicrobs agents chemoter 1998

Effets indésirables et Iatrogénie Troubles hépato-biliaires: - élévation des transaminases (2%), GGT… - hépatite fulminante Troubles hématologiques: - leucopénie et/ou éosinophilie (0.2 à 3%) Toxicité rénale (rare): - hématurie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale Pharmacocinétique/dynamique: - Ajustement posologique si Clcr<50ml/min - FQ moins actives en cas d’acidose Thomas et al., Antimicrobs agents chemoter 1998

Effets indésirables et Iatrogénie Troubles du rythme/de la conduction: - allongement du QT - torsades de pointe (Lévofloxacine) Tendinopathies et troubles musculo-squelettiques : - physiopathologie inconnue - fréquence de 0.9 à 14% selon les séries - Péflacine® mais effet de classe - dès 7 jours de traitement

Contre-Indication En général: - hypersensibilité - antécédent de tendinopathie sous FQ - allaitement Lévofloxacine - Tavanic®: - épilepsie - déficit en G6PD

Résistances Accumulation progressive de mécanismes de résistance Prescriptions répétées Christine C. Sanders Clinical Infectious Diseases 2001

Résistances Mutations ponctuelles chromosomiques dans les cibles de l’antibiotique (gyrase gyrA et gyrB – topoisomérase IV) avec diminution de la perméabilité de la bactérie et efflux actif Mécanisme d’efflux (régulation positive des pompes à efflux natives) (pmrA) Mécanisme de résistance plasmidique (bas niveau de résistance à transmission horizontale) ACCUMULATION DE PLUSIEURS MUTATIONS: SENSIBILITE INTERMEDIAIRE OU RESISTANCE

Résistances Effet de classe: - excès de prescription depuis les années 80 - impact des FQ sur la flore commensale et sélection de mutants résistants (pathogénie par translocation ou transmission aux souches pathogènes) - transmission inter-individuelle de résistance Streptocoques (flore orale): Réservoir de PSDP

Résistances par germes: Entérobactéries E. COLI (FQ-R): 25% en Espagne, 45% à Hong Kong Etude prospective multi-centrique 1042 adultes – bactériémies à E. COLI – 15 CH français*: - FQ-R: 18% (nosocomial) - FQ-R: 10% (communautaire) Souches (E. Coli) responsables de septicémies*: - Ciprofloxacine-R: 4% en 1996 - Ciprofloxacine: 12% en 2007 *Observatoire national de l’épidémiologie et de la résistance bactérienne aux antibiotiques (ONERBA, 2005)

Résistances par germes: Entérobactéries Co-résistance aux β-lactamines: - 97% des E. COLI Amox-S sont Ciprofloxacine-S - 76% des E. COLI Amox-I ou -R sont Ciprofloxacine-S Entérobactéries BLSE: - E. COLI (BLSE): Ciprofloxacine-S 28% en 2008 contre 40% en 2001

Résistance au pneumocoque Faible niveau de résistance des FQ de 3e génération (Lévofloxacine-Tavanic®) - France 2.3% - Monde 1 à 7% - Hong Kong >17%

Résistance au Staphylocoque SASM: Résistance aux FQ < 5% SARM: Résistance aux FQ 91% - Les FQ ne sont pas une alternative aux β-lactamines Consommation de FQ: Facteur indépendant d’acquisition du SARM ONERBA, 2008

Résistance au Pseudomonas aeruginosa Bactériémies à pyocyanique: - Ciprofloxacine-R 22 à 35% des cas - Plus de 30% (tous prélèvement confondus) Pas d’indication des fluoroquinolones dans les PAC avec suspicion de Pseudomonas

Legionella pneumophila Très rares cas in vivo

AU TOTAL Bi-antibiothérapie permettant de rattraper le PSDP et couvrant les intra-cellulaires Instauration rapide à posologie adaptée Relai per os (biodisponibilité) Problème des résistances (prescriptions antérieures)

Références - Bibliographie - Ann Fr Anesth Réanim 1999:18: 1054-60 - SFAR Antibiothérapie probabiliste des états septiques graves – Conférence d’experts, 2004 - Annales françaises d’Anesthésie et de Réanimation 28 (2009) 171-180 - Charbonneau P, Daubin C, Du Cheyron D, Ramakers M. Relai per os des antibiotiques en réanimation. Quand? Comment? Reanimation 2005;14:276-80 - Resistance to fluoroquinolones in 2010: What are the consequences for prescriptions in intensive care units? Reanimation (2010) 19, 347-353 - De Lastour V, Chau F, Tubach F, Pasquet B, Ruppé E, Fantin B. Risk factor of fluoroquinolone-resistant bacteria differ among commensal flora from patients at at admission. ICAAC; 2008 - Observatoire national de l’épidémiologie et de la résistance bactérienne aux antibiotiques (ONERBA, 2005)

Merci de votre attention

Vincent GILLES DESC Réanimation médicale 07 au 12 février 2011 Fluoroquinolones dans les pneumopathies aiguës communautaires en réanimation: Avantages et Inconvénients Vincent GILLES DESC Réanimation médicale 07 au 12 février 2011