METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES --------------------- Hypo/Hyper uricémies Prs JC Deybach & H Puy

METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES Généralités I. Biosynthèse des nucléotides pyrimidiques 1) Synthèse du carbamyl P 2) Aspartate transcarbamylase 3) Dihydroorotase 4) Dihydroorotique déshydrogénase 5) Formation du nucléotide 6) Origine du noyau pyrimidique II. Catabolisme des bases pyrimidiques III. Biosynthèse des nucléotides puriques 1) Synthèse de l’IMP 2) De l’IMP à l’AMP et – 3) au GMP 4) Régulations 5) Recyclage des bases IV. Catabolisme des bases puriques 1) Catabolisme des acides nucléiques 2) Catabolisme des nucléotides puriques V. Intérêt en pathologie 1) les maladies goutteuses 2) les hypo-uricémies

METABOSLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES Généralités Bases Pyr = Uracile, Thymine (ADN), Cytosine Bases Pur = Adenine, Guanine Nucléoside (thymidine, adénosine, guanosine, cytosine) = Base + ribose (RNA) Base + désoxyribose (ADN) Processus ubiquitaires et cytoplasmiques vitaux conduisant aux DNA, RNA, ATP, AMPc,... Equilibre quantitatif global entre les deux familles mais les bases puriques sont recyclées synthèse des Pyr >> synthèse des Pur

Composants élémentaires des Ac. Nucléiques

Nomenclature A.N.

A. Nucléosides B. Nucléotides NH2 N N O O O N N O - P O - P O - P O CH3 N N N HN N HN HN N N H2N N N 9 O N 1 O 9 N 1 O N 1 HOCH2 HOCH2 liaison N-b osidique O O HOCH2 HOCH2 O O HOCH2 O 1’ 1’ 1’ 1’ 1’ Adénosine = A Guanosine = G Cytidine = C Uridine = U désoxythymidine = dT B. Nucléotides O CH3 NH2 HN liaison ester N liaisons anhydride d’acide N O O N 5’ liaison ester O - P O CH2 O O O O N N O O - P O - P O - P O CH2 désoxythymidine 5’-monophosphate = dTMP O O O O ‘ liaison phosphodiester 5 O CH2 Adénine Adénosine 5’-monophosphate = AMP O O P Adénosine 5’-diphosphate = ADP 3’ O O Adénosine 5’-triphosphate = ATP Adénosine 3’-5’ monophosphate cyclique = AMPc

I Biosynthèse des nucléotides pyrimidiques. 1) Etape préliminaire : synthèse du carbamyl P Etape limitante ++++ L’enzyme : la Carbamyl P synthétase II : très différente de celle de l’Uréogénèse O C O- P H2N Glutamine + 2 ATP HCO3- 2 ADP+Pi Carbamylphosphate Synthèse des PYR: - ubiquitaire, cytoplasmique - le NH2 provient de la GLU-NH2 - activée par 5’ PRPP et nucléotides puriques - inhibée par UMP - chez les mammifères : lieu de régulation prédominantes / aux réactions en aval Uréogénèse : - mitochondrie, foie - le NH3 provient de NH3 - activée par Acétyl-GLU

2) Aspartate transcarbamylase combinaison à l’ac. Aspartique pour former l’acide carbamylaspartique + ATP - CTP O C O- P H2N Carbamylphosphate Aspartate CH COO- CH2 -O Pi ATC C H2N Carbamylaspartate CH N H COO- CH2 O -O L’Aspartate transcarbamylase ++ est un enzyme allostérique dont l’inhibiteur spécifique est le CTP et son activateur l’ATP

3) dihydroorotase: fermeture du cycle par déshydratation H2N Carbamylaspartate CH N H COO- CH2 O -O C CH2 HN dihydroorotase CH COO- O C N H H2O Ac Dihydroorotique 4) En présence de NAD, la dihydroorotique déshydrogénase forme l’acide orotique Dihydroorotate C CH2 O NH H COO- HN O dihydroorotique déshydrogénase C CH HN 5 6 O COO- C C NAD+ NADH + H+ NH mitochondrie Orotate

5’-phosphoribosyl-1’-pyrophosphate 5) Formation du nucléotide a) Formation du PRPP (5’ Phosphoribosyl-1-PyroP) Le PRPP est synthétisé à partir du ribose P par une « kinase inhabituelle » avec transfert du PyroP et non d’un phosphate : la PRPP synthétase : enzyme allostérique à 2 domaines Régulateur (changements allostériques) et Catalytique NB : des mutations sur les chaînes R et C ont été décrites, toutes conduisent à un hyperfonctionnement  accumulation d’acide urique. R C Mg++ ATP AMP 5’P-Ribosyl-PyroP synthétase ribose 5’-phosphate 5’-phosphoribosyl-1’-pyrophosphate (5’ PRPP) O HO OH O CH2 P -O O- - PURINES ET PYRIMIDINES PYR PUR Réactions commune aux 2 voies (Pyr et Pur)+++

b) le PRPP se combine à l’acide orotique sous l’action de l’orotate phosphoribosyl transférase  Orotidine 5’-phosphate (ou acide orotydilique) COO- O C CH N HN COO- O C CH NH HN PPi PRPP P OCH2 O Mg++ orotate phosphoribosyl transférase Orotidine 5’-monophosphate (OMP) Orotate NB : L’oroticacidurie : maladie héréditaire  calculs urinaires d’acide orotique accumulés : déficit en orotate phosphoribosyl transferase

b) Décarboxylation irreversible de l’acide orotidylique  UMP (acide uridylique ou Uridine - 5P) COO- O C CH N HN O C CH HN CO2 O C CH P OCH2 P OCH2 N O O Oritidine-5’ P- décarboxylase Orotidine 5’-monophosphate (OMP) Uridylate (UMP) L’UMP est alors 2 fois phosphorylé par des kinases non spécifiques pour donner l’UTP UMP + ATP UDP + ADP UDP + ATP UTP + ADP

c) l’UTP est transformé en CTP (cytidine Tri Phosphate par animation à partir de la glutamine par animation en C6) : Glutamine + ATP NH2 P O OCH2 C CH N Glutamate + ADP+ Pi+ H2O UTP CTP synthétase Cytidine Tri-Phosphate (CTP)

Aspartate Glutamine + 2 ATP HCO3- Pi Carbamylaspartate CH2 CH2 Glutamine + 2 ATP HCO3- H2N O C O- P H2N CH COO- H2N CH COO- O C N H 1 2 Pi Carbamylaspartate Carbamylphosphate 3 O H2O O Dihydroorotate C CH2 O NH H COO- HN C PRPP NADH+H+ HN CH PPi C O COO- HN CH NAD+ C C 5 P OCH2 N O C 6 COO- C 5 NH 4 O mitochondrie Orotate Orotidine 5’-monophosphate (OMP) O NH2 C Glutamine + ATP C 6 HN CH Glutamate + ADP+ Pi CH N CO2 O C CH O C CH P OCH2 N ATP ATP P P P OCH2 N O UDP UTP O 7 8 9 Uridylate (UMP) CTP

Biosynthèse de novo des Pyrimidines : les enzymes }CAD: complexe multienzymatique Carbamyl phosphate synthétase II Aspartate transcarbamylase Dihydroorotase Dihydroorotate déshydrogénase Orotate phosphoribosyltransférase Orotidylate décarboxylase Kinase CTP désaminase }

d) Biosynthèse de la Thymidine Réactions d’interconversions: n’existant que dans l’ADN, elle n’est synthétisée qu’à partir de désoxyribonucléotides : les ribonucléotides diphosphorylés (ex CDP) sont transformés en désoxyribonucléotides (dCDP) par réduction du ribose en 2’par le système Thiorédoxine-réductase / ribonucléotide réductase Puis biosynthèse de la Thymidine par apport de CH3 par le THF sur le dUMP

CDP dCDP UDP dUDP ADP dADP dTMP GDP dGDP + - ATP dATP SH S Ribonucléotide réductase SH Ribonucléotide réductase S SH S Thiorédoxine oxydée Thiorédoxine réduite Thiorédoxine réductase FADH2 FAD NADP+ NADPH2

Biosynthèse de la (désoxy)thymidine par apport de CH3 par le THF sur le dUMP et anticancéreux Fluorouracile O O CH3 - HN 5 HN dUMP dTMP Thymidylate synthase O N O N ribose 5’-phosphate ribose 5’-phosphate N5, N10-méthylène- tétrahydrofolate 7,8-dihydrofolate Sérine Hydroxyméthyl transférase NADPH + H+ Glycine Dihydrofolate réductase méthotrexate Sérine - Tétrahydrofolate (THF) NADP+

6) Origine des atomes du noyau pyrimidique La synthèse du noyau pyrimidique est donc complète (Ac Orotique) avant l’addition du PRPP, à la différence des bases Puriques où la biosynthèse du noyau se réalise par additions successives sur le PRPP C 4 Gluta. N3 5C H2N COO ~ P Carbamyl-P HCO3 C2 6C 1 N Ac. Asp x y z BASE PYR PRPP nucléotide PYR PRPP x y z nucléotide PUR

Schéma général PRPP 2ATP+CO2+NH3 Purines Carbamyl P Synthétase UMP - UMP ++++ Carbamyl P ASP + PURINES ATP +++ + Aspartate transcarbamylase - CTP Ac Carbamylaspartate dihydroorotase PURINES dihydroorotique déshydrogénase PRPP synthétase - Rib-5P + ATP Ac orotique 5’PRPP - ADP PYR UMP Thiorédoxine / dUDP UDP N5-N10/THF Ribonucleotide réductase UTP dTMP CTP

Régulation biosynthèse Py Glutamine + 2 ATP + HCO3- Carbamylphosphate synthétase II - + carbamylphosphate + aspartate Aspartate transcarbamylase ATP - carbamylaspartate orotate Purines PRPP Orotate phosphoribosyl transférase OMP OMP décarboxylase UMP ribonucléotide réductase dTMP dUDP UDP N5-N10- méthylène THF UTP CTP

Acide -Aminoisobutyric + NH3 + CO2 CH N HO NH2 CH3 CH C N HO NH2 C CH N HO OH CH3 OH CH C N HO +H2O +H2O -NH3 -NH3 Cytosine Methylcytosine Thymine Uracile II. Catabolisme des bases pyrimidiques TPNH +H- TPN+ TPNH +H+ TPN+ *Pas d’accumulation de déchets issus des Pyr chez l’homme. *(Méthyl)Cytosine transformée(s) par hydrolyse/désaminante *U et T ont un catabolisme commun : - réduction de la double liaison en 5-6 - ouverture du cycle entre NH3 et C4 - Les produits finaux sont NH3, CO2, l’ alanine (pour U et C) et l’acide aminoisobutyrique (pour T) qui sera transformé en acide méthylmalonique (cf métab des AG/nombres impairs de carbones) OH OH C C CH2 CH CH3 N N HO CH2 HO CH2 C C N N Dihydro-uracile Dihydro-thymine -H2O H2O -H2O H2O O O CH3 H2N-C-NH-CH2-CH2-COOH H2N-C-NH-CH2-CH-COOH acide  - Ureïdopropionique  - Ureidoisobutyric acid H2O H2O H2N-CH2-COOH + NH3 + CO2  - Alanine Acide -Aminoisobutyric + NH3 + CO2

Erreur Innée du métabolisme des pyrimidines L’Acidurie Orotique : Déficience (autosomique et récessive) en orotate phosphoribosyltransférase et orotidylate décarboxylase  anémie mégaloblastique, cristaux d’orotate dans les urines La déficience lève l’inhibition par le CTP de l’aspartate transcarbamylase TT : uridine et cytidine pour rétablir le rétrocontrôle

Anti rétroviral

5’-phosphoribosylamine III Biosynthèse des nucléotides Puriques 1) Synthèse de l ’IMP (acide Inosinique) Biosynthèse des nucléotides puriques: 10 étapes dont la première est catalysée par une enzyme allostérique strictement régulée. L ’ensemble mène à l’acide Inosinique Glutamate O 5’-phosphoribosylamine NH2 + PPi O O CH2 P -O HO OH -O P O CH2 O O O -O Glutamine O P O P O- HO OH O- O- PRPP glutamyl Aminotransférase (PAT) PRPP - - Glycine AMP GMP N5, N10-méthylène- tétrahydrofolate C HC CH N HN 1 2 3 4 5 6 9 8 7 O O CH2 P -O HO OH Glutamine Bicarbonate Aspartate N10-formyl- tétrahydrofolate La première étape: amination du PRPP par la 5P-Ribosylpyrophosphate-glut. amido-trfase fait l’objet d’une rétro-ihibition cumulative par AMP, GMP, et IMP. Nb: il n’existe pas d’activation par les bases pyrimidiques. Inosinate (IMP)

- les donneurs d’N sont : Glutamine (2), Glycine (1), Aspartate (1) - Le nucléotide est constitué d’emblée à partir du PRPP et non après la synthèse du cycle (différent des bases pyr) - les donneurs d’N sont : Glutamine (2), Glycine (1), Aspartate (1) - Les carbones proviennent de: Glycine(2), Ac. Formique (2), CO2 (1) - Origine des atomes du squelette purique : HCO3 Glycine C 6 N 7 Aspartate N1 Acide formique - THF 5C 8C C2 Acide formique - THF 4C 9 N 3 N Glutamine Glutamine

2) de l’IMP à l’AMP par amination en C6 H -OOC CH2 C COO- NH N NH2 Ribose-P Fumarate 6 N N 6 Adénylosuccinate lyase N GDP + Pi + H2O N Ribose-P Adénylosuccinate Adénylate (AMP) Asp + GTP O Adénylosuccinate synthétase N HN - N N Ribose-P AMP Désaminase Inosinate (IMP) - + ATP GTP NH3 NB : en cas d ’excès d’ATP, l’activation par l’ATP de l’AMP désaminase régénère l ’IMP pour privilégier la synthèse de GTP (+++)

3) de l’IMP à l’acide guanylique (GMP) par amination en 2 Après oxydation de l’IMP en Ac Xanthylique (XMP), fixation d’une amine sur le C2 à partir d’une glutamine Adénylosuccinate Fumarate Adénylate (AMP) lyase Adénylosuccinate synthétase O N HN - N N IMP déshydrogénase H2O Ribose-P NAD+ Inosinate (IMP) NADH + H+ Gln + ATP Glu + AMP +PPi GMP synthétase Guanylate (GMP) HN N H2N O Ribose-P 2 O N HN 2 O N NH Ribose-P Xanthylate (XMP)

4) Régulation de la biosynthèse des nucléotides puriques AMP ATP - Nucléotides pyrimidiques Ribose 5’-phosphate PRPP PRPP synthétase - Gln - PRPP glutamyl aminotransférase - Glu 5’-phosphoribosylamine - - IMP  Xanthylate Adénylo succinate  AMP Désaminase GMP AMP  GDP ADP GTP ATP

Régulation globale de la synthèse des nucléotides (PUR + PYR) - synthèse du 5’ PRPP fonction : -1) des apports en glucose (Ribose 5P: facteur limitant) + -2) rétroinhibition par les bases Pur. et Pyr. Régulation globale des PUR (A+G) feed back - des bases ADP, AMP, ou GTP, GDP sur la 5’PRPP glutamine amino transferase Balance entre les Bases Puriques (A/G): régulation croisée à partir de l’IMP - un excès de la voie AMP/ADP/ATP => 4 effets : Inhibition de l’adénylo succinate synthétase Activation de l’AMP désaminase Activation de la guanosine monoP synthétase Inhibition de l’APRTase (cf voie recyclage) - un excès de la voie GMP/GDP/GTP => 4 effets : Inhibition de l’Inosinique déshydrogénase Inhibition de l’AMP désaminase Activation de l’Adénylosuccinate synthétase Inhibition de l’HGPRTase (cf voie recyclage) NB: régulation des bases Pyrimidiques : Carbamyl-P-synthétase (via PRPP; Pur; UMP)

5) Recyclage des bases et nucléosides puriques a) La récupération des nucléosides puriques est négligeable : uniquement l’adénoside et la désoxy-adénosine grâce à l’adénosine kinase Adénosine kinase Adénosine AMP ATP ADP En revanche l ’adénosine kinase dans les tissus périphériques assure la fonction très importante de resynthèse de l’AMP à partir de l’adénosine qui leur est adressée par le foie. b) Réactions de recyclage des bases puriques (++++): * APRT (Adénine-P ribosyl Tfase) A.P.R.T. AMP Adénine Adénosine 5’PRPP P ~ P * HGPRT (Hypoxanthine -Guanine- Phosphoribosyl Tfase

Conclusions Guanine GMP Hypoxanthine IMP H.G.P.R.T. Guanine GMP 5 ’PRPP P ~ P Hypoxanthine 5 ’PRPP P ~ P IMP Conclusions - Les bases pyrimidiques ne sont pas recyclées malgré des besoins identiques => Biosynthèse «de novo» des Pyr >>> Pur - La biosynthèse des Pyr est activée par les Pur mais pas l’inverse Le recyclage des bases Pur est intense dans les tissus à renouvellement rapide: Lc, érythroblastes, fibroblastes, hépatocytes Le recyclage génère une importante économie d’énergie: synthèse « de novo » d’AMP consomme 7 liaisons riches en énergie, et 8 pour celle de GMP, tandis que le recyclage seulement 2.

Hydrolyse acide /enzymatique (exo-, endo-, Dnases, Rnases nucléases) IV. CATABOLISME DES ACIDES NUCLEIQUES & NUCLEOTIDES -1) Catabolisme des acides nucléiques Acides nucléiques Hydrolyse acide /enzymatique (exo-, endo-, Dnases, Rnases nucléases) Nucléotides Phosphatase Acide Phosphorique Nucléosides Nucléosidase Base azotée Ose

-2) Catabolisme et récupération des nucléotides Pur (essentiellement hépatique) AMP désaminase AMP IMP GMP Adénosine kinase HGPRTase 5’-nucléotidase 5’-nucléotidase HGPRTase Pi Pi Pi ADA Adénosine Inosine Guanosine APRTase Purine Nucléoside Phosphorylase PRPP PNP PNP PRPP Ribose Ribose PRPP Ribose Hypoxanthine Guanine Adénine NAD+ O2 H2O2 O2. NADH H2O NH3 Guanase Xanthine oxydase - Xanthine Allantoïne (primates, reptiles) Allopurinol NAD+ O2 O HN NH O NADH H2O2 O2. NH C H2N Uricase O CH Acide urique O NH NH 2H2O+ O2 H2O2+ CO2

Voie de récupération et dégradation des bases puriques PAT: PRPP glutamyl amino Tfase

Chez l ’homme, le catabolisme complet des bases puriques mène à l’acide urique par action successive : 5’nucléotidases, Purine nucléoside phosphorylase (PNP), Xanthine oxydase; essentiellement hépatocytaire, rénal et accessoirement intestinal. NB: absence d’adénase (alors qu’il existe une guanase), ce qui rend l’adénosine désaminase (ADA) très limitante. Xanthine et hypoXanthine issues de la dégradation de GMP et AMP, quittent les tissus périphériques  circulation sanguine  foie, rein et intestin. En revanche Adénine et guanine ne sont pas exportées Au niveau hépatique, l’hypoxanthine, sous l ’effet de l’HGPRT, redonne l’IMP, puis l’AMP, puis l’adénosine qui est exportable vers les tissus périphériques.

V Intérêt en pathologie V.1. La Goutte Tophus : dépôt péri articulaire et sous cutané d’urate de Na Arthropathie goutteuse inflammatoire (ténosynovite, bursite, cellulite) – monoarthrite métatarso-phalangienne du gros orteil l’acide urique interagit avec les plaquettes  inflammations  thromboses veineuses Néphro- ou urolithiases (cristallisation Ac Urique dans l’urine filtrée à pH acide) IRC avec HTA TT : Colchicine puis Allopurinol, alcalinisation des urines

Uricémie Nle : 150 – 400 μmole/L (urates >>> ac urique) les maladies goutteuses Physiopathologie : 2 mécanismes - A.1. Diminution de l’élimination rénale 75% Uricémie augmentée, uricurie diminuée. Deux types: - Primaire idiopathique - Secondaire Réduction de la masse rénale fonctionnelle (maladie rénale chronique) Insuffisances glomérulaires, réduction de la filtration glomérulaire (déplétion volumique, sténose des artères rénales, diabète insipide néphrogénique,…) Réduction de la clairance de l’acide urique: hypertension; hyperparathyroïdies, SIADH, syndrome de Down, néphropathie toxique (Plomb), sarcoïdose, diminution iatrogène de la secrétion tubulaire distale (diurétiques: furosémide ou laxilix; salicylates à faible dose,éthambutol…)…

- A.2. Excès de formation 25% Uricémie et uricurie augmentées. Non expliqué par les seuls apports exogènes: a) secondaire 10% : grands renouvellements tissulaires : Psoriasis, maladies myéloet lympho-prolifératives, leucémies, maladie de Paget, carcinomatoses, anémies hémolytiques chroniques, maladie de Gaucher; production augmentée de ribose 5P: glycogénose de type I ou maladie de von Gierke, la surcharge en glycogène par déficit en glucose 6-phosphatase s’associe à une hyperuricémie marquée dès l’enfance génératrice d’arthropathies goutteuses et de déficits rénaux précoces. b) primitives 15%: augmentation de la synthèse de novo des purines, maladies héréditaires affectant surtout les hommes (95%) - goutte familiale de l’adulte * Mutation du gène 5’PRPP synthétase  site catalytique hyperactif ou site de régulation insensible au rétrocontrôle inhibiteur, de transmission liée à l’X  Les enfants mâles et les hommes jeunes développent une hyperuricémie avec urolithiase et goutte. * Mutation du gène 5 ’PRPP glutamyl-aminotfase  devenu insensible aux rétro-inhibitions AMP, GMP et IMP.

goutte primaire de l ’enfant :maladie de Lesh Nyhan Déficit sévère en HGPRT lié au chromosome X Voie de récupération des bases puriques insuffisante  Concentrations insuffisantes en acides guanylique, inosinique et adénylique  lèvée d’inhibition de la PAT  production exagérée primaire de bases puriques. Clinique: garçon, mouvements anormaux (choréo-athétose), tophus, retard mental++, automutilation Diagnostic biochimique : hyperuricémie élevée + forte augmentation de l’excrétion urinaire de l’acide urique + concentration accrue de PRPP + déficit de l’activité HGPRT sur lysat de globules rouges, leucocytes, cellules amniotiques (diag prénatal).

Traitement de la goutte Aiguë: Les crises de goutte sont traitées par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (inactivation de la voie de la cyclo-oxygénase) et la colchicine qui bloque le cytosquelette des cellules inflammatoires, inhibant leur migration et leur activation. Ces deux types de traitement ont pour but d’arrêter la libération des médiateurs inflammatoires. Chronique: Le traitement de fond peut être entrepris en tenant compte des complications de l’hyperuricémie. L’allopurinol est le traitement de choix: –1) inhibe la xanthine-oxydase et –2) Réduit la biodisponibilité du PRPP  réduit la vitesse de synthèse de novo des bases puriques. Le probénécide augmente l’excrétion de l’acide urique mais ces drogues uricosuriques sont généralement contre-indiquées en cas d’urolithiase, une production exagérée primaire d’acide urique avec une élimination urinaire importante d ’acide urique et d’insuffisance rénale. Règles hygiéno-diététique: pas d’amaigrissement rapide qui augmente le catabolisme des bases puriques et la production d’acide urique;entretien d ’une bonne diurèse par la prise de boissons abondantes et peu chargées en sels. N 1 6 5 4 3 2 7 8 C

Hypo Uricémie Hypo uricémie : Déficit de production : déficits en XO, PRPP synthétase Insuffisance hépatique Allopurinol Excrétion augmentée : Troubles rénaux : Déficits tubulaires Uricosuriques Anticoagulants coumariniques SIADH

2) Déficit en Adénosine Dé-Aminase (ADA) B) Les hypo-uricémies Diminution de la production de l’acide urique et/ou associées à une excrétion augmentée de l’acide urique. 1) Xanthinurie Maladie autosomale récessive rare: Déficit sévère en Xanthine oxydase associée avec une hypo-uricémie, une hyperXanthine et hypoxanthinémie et une excrétion excessive de xanthine et d’hypoxanthine. Formation de calculs urinaires de xanthine, myopathie modérée et dépôts synoviaux de cristaux. 2) Déficit en Adénosine Dé-Aminase (ADA) Transmission selon un mode autosomal récessif. Lymphopénie B et T avec hypogammaglobulinémie, conséquence d’une accumulation cellulaire et excrétion de désoxyadénosine et d’adénosine. La désoxyadénosine triphosphate est un inhibiteur puissant de la ribonucléotide réductase et inhibe la polymérisation de l’ADN  cassures des brins d’ADN  lymphopénie B et T. Les enfants touchés meurent d’infections dans la première année.

3) Déficit en Purine Nucléoside Phosphorylase (PNP) L’enzyme catalyse la phosphorylation de l’inosine en hypoxanthine. Son déficit, transmis de façon autosomique et récessive, provoque une accumulation d’inosine et de dGTP inhibiteur de la ribonucléotide réductase  défaut de synthèse d’ADN  lymphopénie T isolée  Enfants présentant des infections respiratoires et virales. 4) Déficit en 5 ’nucléotidase (5’NT) L’enzyme catalyse la transformation de l’acide adénylique en adénosine. Son déficit  des hypogammaglobulinémie liés à l’X.  arrêt de la maturation du Lc B 5) Déficit en adénine-phosphoribosyltransférase (APRT) Transmise sur un mode autosomal récessif, le déficit sévère présent chez les homozygotes provoque la formation de calculs rénaux de 2,8-dyhydroxyadénine, dérivés de l’adénine formés par l’action de la xanthine-oxydase. La maladie s’exprime dès l’enfance par des poussées lithiasiques +/- insuffisance rénale aiguë. Traitement: administration d’un inhibiteur de la XO, l’allopurinol, chez les patients ne présentant pas d’insuffisance rénale.

6) Les autres hypo-uricémies Déficit de production Excrétion augmentée  Déficit enzymatique :  Troubles rénaux - xanthine oxydase - déficits tubulaires : isolé, - PRPP-synthétase généralisés (syndromes de Franconi)  Insuffisance hépatique sévère - Médicaments uricosuriques : probénécide, phénylbutazone  Médicaments : allopurinol - Anticoagulant coumarinique - SIADH : augmentation de la filtration glomérulaire, diminution de la réabsorption tubulaire du Na+ et des urates.

Maladies Héréditaires du métabolisme des Purines Affection Hyper/Hypouricémie Enzyme Clinique Transmission Goutte PRPP synthétase Surprod. + hyperexcr. Pur R lié à l’X PAT AR HGPRTase (Xq26-27) Déficit partiel Lesh-Nyhan Surprod. + hyperexcr. Pur, retard mental, automutilation Déficit total ImmunoDef ADA (20q13) Déficit combiné B et T + désoxyadénosinurie PNP (14q13) 5’NT Déficit isolé T lc + (désoxy)-inosinurie et guanosinurie arrêt maturation B lc HypoGammaglob Lié à l’X Uro-lythiase APRT Lithiase 2,8dihydroxyadénine Xanthinurie XO Xantholithiase