ASCO 2013 31 mai – 4 juin 2013 | Chicago, USA En partenariat avec l’European Thoracic Oncology Platform (ETOP) 31 mai – 4 juin 2013 | Chicago, USA ASCO 2013 Avec le support institutionnel de Lilly. Lilly n’a pas influencé le contenu de cette publication

Rédaction du diaporama ASCO 2013 Editeurs de la présentation pour l’ETOP : Oncologie Médicale (Stades I, II & III) Dr Solange Peters Multidisciplinary Oncology Center, Lausanne Cancer Center, Lausanne, Switzerland Oncologie Médicale (biomarqueurs toutes les étapes) Dr Enriqueta Felip Oncology Department, Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain Oncologie médicale (d’autres tumeurs malignes) Dr Martin Reck Department of Thoracic Oncology, Hospital Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germany Oncologie Médicale (Stade IV) Dr Benjamin Besse Department of Cancer Medicine, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France

Rédaction du diaporama ASCO 2013 Experts pour la France : Dr Renaud Descourt, Pneumologie et Oncologie Thoracique, CHU de Brest - Hôpital Morvan Dr Alexis Cortot, Pneumologie et Oncologie Thoracique, CHRU de Lille - Hôpital Calmette

Glossaire AP: amendement au protocole ADK : adénocarcinome CBNPC : cancer bronchique non à petites cellules CBPC : cancer bronchique à petites cellules Epi : carcinome épidermoïde CM : contrôle de la maladie CT : chimiothérapie EI : effet Indésirable EIG : effet Indésirable grave HR : Hazard Ratio PD : progression PID : Pneumopathie interstitielle diffuse RC : réponse complète RO : taux de réponse objective RP : réponse partielle RTCT : radiochimiothérapie SD : stabilisation SG : survie globale SSM : survie sans maladie SSP : survie sans progression SSR : survie sans rechute TCM : taux de contrôle de la maladie TTR : temps jusqu’à la rechute TSM : temps de survie médian WT, MT : wild-type, mutant type CO : communication orale ; P : poster ; PD : poster discussion ; ES : education session ; CSS : clinical science symposium ; ETOP : European Thoracic Oncology Platform

Sommaire CBNPC Biomarqueurs Immunothérapie Localisés et localement avancés CBNPC métastatique Première ligne Maintenance Deuxième Ligne Thérapie Ciblées Autres Cancers

CBNPC: Biomarqueurs

CO_8000- Étude BIOMARQUEURS France Résultats des recherches mutationnelles (CBNPC) par les plateformes de biologie moléculaire sur les gènes: EGFR, HER2, KRAS, BRAF, PI3KCA et des réarrangements ALK Analyses des 10 000 premiers patients n Base de données Analyses (janvier 2013) 10 000 Analysés 9 911 échantillons 9 464 patients Exclus 89* Depuis 2006, l'Institut national du cancer (INCa) a lancé un programme de soutien aux 28 plateformes hospitalières de génétique moléculaire afin qu'elles recherchent en routine un panel de biomarqueurs déterminant la prescription des thérapies ciblées disponibles ou à venir. Ainsi, pour le cancer bronchique, les patients bénéficient d’une recherche dans leur tumeur d’une mutation activatrice de l'EGFR, d’autres mutations de KRAS, BRAF, HER2 et PI3KCA ainsi que le réarrangement du gène ALK. Les plateformes sont ainsi immédiatement opérationnelles pour orienter les malades vers les thérapies ciblées dirigées contre ces altérations avec, dans un premier temps, un traitement des patients éligibles dans le cadre des essais cliniques de ces futures thérapies. Pour l’année 2012, on estime que plus de 20 000 patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) ont été analysés par ces plateformes, ce qui constitue une cohorte unique à l’échelle internationale. L’objectif de l’étude BIOMARQUEURS France était de décrire les caractéristiques cliniques et moléculaires de ces tumeurs et de connaître l’impact de ces analyses sur la prise en charge des patients dans le but d’adapter dans le futur les stratégies thérapeutiques (quels biomarqueurs ? quelle organisation ? quelles orientations thérapeutiques ?). La présentation de F. Barlesi a porté sur les 10 000 premières analyses. * Autre type de cancer (n = 12) ; inconnu (n = 77). Barlesi et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8000) 7

CO_8000- Étude BIOMARQUEURS France % Sexe Homme/Femme 64/36 Age Médian [extrêmes] 64,5 [21,4 – 97,69] Ethnie Asiatiques/Autres 1,2/98,8 Statut Tabagique Fumeurs/ Anciens Fumeurs 38,1/44,2 Non Fumeurs 17,7 ECOG PS 0/1 72,7 > 2 27,3 Antécédents de Cancer Patient 20,2 Famille 14,5 Stade I/II 14,6 IIIB-IV/Récidive 71,8/7,6 Depuis 2006, l'Institut national du cancer (INCa) a lancé un programme de soutien aux 28 plateformes hospitalières de génétique moléculaire afin qu'elles recherchent en routine un panel de biomarqueurs déterminant la prescription des thérapies ciblées disponibles ou à venir. Ainsi, pour le cancer bronchique, les patients bénéficient d’une recherche dans leur tumeur d’une mutation activatrice de l'EGFR, d’autres mutations de KRAS, BRAF, HER2 et PI3KCA ainsi que le réarrangement du gène ALK. Les plateformes sont ainsi immédiatement opérationnelles pour orienter les malades vers les thérapies ciblées dirigées contre ces altérations avec, dans un premier temps, un traitement des patients éligibles dans le cadre des essais cliniques de ces futures thérapies. Pour l’année 2012, on estime que plus de 20 000 patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) ont été analysés par ces plateformes, ce qui constitue une cohorte unique à l’échelle internationale. L’objectif de l’étude BIOMARQUEURS France était de décrire les caractéristiques cliniques et moléculaires de ces tumeurs et de connaître l’impact de ces analyses sur la prise en charge des patients dans le but d’adapter dans le futur les stratégies thérapeutiques (quels biomarqueurs ? quelle organisation ? quelles orientations thérapeutiques ?). La présentation de F. Barlesi a porté sur les 10 000 premières analyses. Barlesi et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8000) 8

CO_8000- Étude BIOMARQUEURS France % Prélèvement Bronchoscopie 27,5 Biopsie trans-thoracique 28 Chirurgie 24,1 Autres 20,4 Délai entre le prélèvement et l’analyse (Jours, médiane) 8 Prélèvement analysés/patient 1 95,5 2 4,3 3 ou + 0,2 Délai entre le prélèvement et les résultats (Jours, médiane) 11 Histologie AdenoK/Grande Cellule 76,1/3,2 Epidermoïde 5,3 Autres sous-types CBNPC 15,4 Depuis 2006, l'Institut national du cancer (INCa) a lancé un programme de soutien aux 28 plateformes hospitalières de génétique moléculaire afin qu'elles recherchent en routine un panel de biomarqueurs déterminant la prescription des thérapies ciblées disponibles ou à venir. Ainsi, pour le cancer bronchique, les patients bénéficient d’une recherche dans leur tumeur d’une mutation activatrice de l'EGFR, d’autres mutations de KRAS, BRAF, HER2 et PI3KCA ainsi que le réarrangement du gène ALK. Les plateformes sont ainsi immédiatement opérationnelles pour orienter les malades vers les thérapies ciblées dirigées contre ces altérations avec, dans un premier temps, un traitement des patients éligibles dans le cadre des essais cliniques de ces futures thérapies. Pour l’année 2012, on estime que plus de 20 000 patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) ont été analysés par ces plateformes, ce qui constitue une cohorte unique à l’échelle internationale. L’objectif de l’étude BIOMARQUEURS France était de décrire les caractéristiques cliniques et moléculaires de ces tumeurs et de connaître l’impact de ces analyses sur la prise en charge des patients dans le but d’adapter dans le futur les stratégies thérapeutiques (quels biomarqueurs ? quelle organisation ? quelles orientations thérapeutiques ?). La présentation de F. Barlesi a porté sur les 10 000 premières analyses. Barlesi et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8000) 9

CO_8000- Étude BIOMARQUEURS France Plus large cohorte de CBNPC avec profil moléculaire Cible thérapeutique potentielle détectée dans 46% des cas Guide le choix du traitement dans 57% des cas BIOMARQUEURS : résultats (%) n = 9 911 0,8 Mutation activatrice de l’EGFR 9,5 0,9 Mutation de résistance de l’EGFR HER2 muté KRAS muté 53,8 27 BRAF muté La cohorte étudiée comporte 64 % d’hommes. Dans 76 % des cas, les tumeurs sont des adénocarcinomes. L'âge moyen est de 64,5 ans. Il s’agit d’une population quasi exclusivement caucasienne. On note 17,7 % de non-fumeurs. Parmi les points marquants de cette étude, il faut noter que 14,5 % des patients ont des antécédents familiaux de cancer. Cette cohorte montre que près d’un cancer sur 2 comporte un profil moléculaire spécifique, dont 1 sur 10 avec une mutation de l’EGFR. PI3K muté Réarrangement ALK 1,7 Inconnu/autres 3,7 2,6 Résultats exprimés en pourcentage des données disponibles. Barlesi et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8000) 10

CO_8000- Étude BIOMARQUEURS France BIOMARQUEURS en fonction du statut tabagique (n = 9 911*) Fumeurs Non-fumeurs Très clairement, le profil mutationnel est différent entre les fumeurs et les non-fumeurs. EGFR actif KRAS ALK HER2 EGFR résistant BRAF PI3K Inconnu * Incluant les 2 664 cas avec données cliniques totalement disponibles à l’analyse. Barlesi et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8000) 11

PD_8019- The Lung Cancer Mutation Consortium LCMC: consortium fondé en 2009. Buts: Analyse génomique d’adénocarcinomes pulmonaires à la recherche de 10 drivers oncogéniques Traiter et étudier les patients en fonction de leur profil biomoléculaire Anomalies ciblées: mutations KRAS, EGFR, BRAF, HER2, PIK3CA, NRAS, MEK et AKT1, réarrangement ALK, amplification de MET Au total: 1102 patients éligibles inclus. 1007 analysés pour au moins une des altérations génomiques, 733 patients pour les 10. 60% de femmes, 34% de non-fumeurs et 58 % d’anciens fumeurs. Johnson B.E. et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8019)

PD_8019- The Lung Cancer Mutation Consortium: Résultats Distribution des mutations dans une cohorte de 733 tumeurs génotypées 63% de mutations détectés (sur les 733 pt) en sachant qu’il n’y avait pas de détection de ROS1 et RET. Johnson B.E. et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8019)

PD_8019- The Lung Cancer Mutation Consortium: Résultats Survie en fonction de la présence ou non d’un driver oncogénique et d’un traitement ou non par une TC Conclusions Driver oncogénique a été mis en évidence dans 64% des cas d’adénocarcinome. 44% des patients pourraient bénéficier d’un traitement guidé selon leur analyse génomique Les 264 patients avec driver oncogénique et traités avec une TC adaptée ont un bénéfice de survie / patients sans TC Survie Médiane Driver, pas de thérapie ciblée n=313 2,38 (1,81-2,93) Driver, thérapie ciblée n=264 3.54 (3,21-4,59) Pas de driver n=361 2.08 (1,84-2,51) p<0,0001 Johnson B.E. et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8019)

P_8067 : dépistage des fusions RET et ROS1 dans une cohorte de patients sélectionnés (non fumeurs, pan-négatifs, atteints d’adénocarcinome bronchique avancé) pour identifier des patients éligibles à un essai de thérapie ciblée – Drilon A et al Objectif de l’étude Identifier l’incidence des fusions RET et ROS1 chez des patients non fumeurs atteints d’adénocarcinome bronchique avancé pan-négatif (absence de mutation EGFR, KRAS, NRAS, BRAF, ERBB2, PIK3CA, MAP2K1 et AKT et de réarrangement ALK) Type et conception de l’étude Le dépistage des réarrangements RET et ROS1 a été effectué pendant l’inclusion des patients dans deux essais : Étude de phase II du cabozantinib pour les cancers bronchiques RET-positifs Étude de phase I du crizotinib pour les cancers bronchiques ROS1-positifs Le dépistage a été effectué en temps réel par analyse en FISH (sonde break-apart), RT-PCR, et séquençage nouvelle génération dans certains cas Critère d’évaluation principal : SG Résultats principaux L’étude a inclus 35 non fumeurs atteints d’adénocarcinome bronchique avancé pan-négatif Des réarrangements RET et ROS1 ont été identifiés chez 31% des patients Drilon et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8067)

P_8067 : Principaux résultats d’efficacité : incidence des réarrangements Incidence des réarrangements RET Incidence des réarrangements ROS1 Non fumeurs AdénoC bronchique Pan-négatif CBNPC Pan-négatif CBNPC Non sélectionné Non fumeurs AdénoC bronchique Pan-négatif CBNPC Pan-négatif CBNPC Non sélectionné Incidence (%) IC 95 % [3–27 %] n = 5/34 Lipson et al1 Nature 2012 Wang et al2 CCR 2012 IC 95 % [2–27 %] n = 5/33 Bergethon et al3 J Clin Oncol 2012 Lipson et al. Nature Med 2012;18:382 Wang et al. J Clin Oncol 2012;30:4352 Bergethon et al. J Clin Oncol 2012;30:863 Drilon et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8067)

PD_8025- Caractéristiques et évolution de 677 patients porteurs de CBNPC métastatique exprimant une mutation de KRAS sur codons 12 ou 13 Contexte Mutation KRAS: facteur de mauvais pronostic comparativement aux KRAS/EGFR WT Les différents types de mutations KRAS n’ont peut-être pas toutes la même valeur pronostique Analyse d’une large cohorte de patients porteurs de CBNPC KRAS mutés (MSKCC) Caractéristiques cliniques et moléculaires Caractéristiques patients Total n= 677 KRAS codon 12 n= 624 KRAS codon 13 n=53 Âge au diagnostic (médiane) 66 64 sexe (%) Homme Femme 260 (38) 417 (62) 240 (38) 384 (62) 20 (38) 33 (62) Tabac Jamais Fumeurs PA médian 48 (7) 625 (92) 38 46 (7) 576 (92) 35 2 (4) 49 (93) 40 Cohorte établie par l’inclusion consécutive de patients porteurs d’adénocarcinome muté KRAS de stade métastatique, entre janvier 2005 et janvier 2011. Analyse du statut mutationnel par séquençage ou génotypage par spectrométrie de masse. Patients avec mutaion sur codons 12 et 13 ont été comparés par t test et chi ². OS évaluée par méthode de Kaplan Meyer. Association entre facteurs cliniques et moléculaires et survie globale par analyse uni et multivariée. Yu et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8025)

PD_8025- caractéristiques et évolution de 677 patients porteurs de CBNPC métastatique exprimant une mutation de KRAS sur codons 12 et 13 Non-fumeurs Fumeurs Yu et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8025)

PD_8025- caractéristiques et évolution de 677 patients porteurs de CBNPC métastatique exprimant une mutation de KRAS sur codons 12 et 13 Mutations ponctuelles Résultats Médiane de SG pour les AK mutés KRAS: 1,2 ans (95% IC 1,2-1,4) Pas de différence de survie globale entre patients fumeurs (actifs ou anciens) et non-fumeurs avec médianes à 1,2 et 1,6 ans respectivement (p= 0,39). Pas de différence de SG selon le type de mutation ponctuelle. Mutation KRAS codon 13 associée à une SG < mutation codon 12 Codon 12 vs Codon 13 Codon 12 Median OS = 1.3 years N=624 Conclusion Parmi les patients avec CBNPC de stade IV et mutés KRAS, pas d’impact du statut tabagique et du sous-type de mutation KRAS sur la survie globale. Survie des patients avec mutation KRAS codon 13 inférieure aux mutés KRAS sur codon 12. Codon 13 Median OS = 1.1 years N=53 P=0.007 Yu et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8025)

PD_7515 : Valeur pronostique d’une signature basée sur l’expression de MSH2 et ERCC1 dans les CBNPC localisés Contexte et méthodes L’étude française IFCT-0002 a comparé 2 chimiothérapies péri-opératoires par cisplatine- gemcitabine et carboplatine-paclitaxel. Cette étude a permis le recueil d’une vaste collection d’échantillons tumoraux. Les résultats présentés portaient sur l’analyse de différentes protéines impliquées dans la réparation de l’ADN : ERCC1, MSH2, XRCC5/Ku80, BRCA1 et leur impact sur la survie globale, avec un recul de 6 ans. Résultats Une faible expression de BRCA1 (< médiane), l’absence d’expression et ERCC1 et une forte expression de MSH2 (> médiane) étaient associées à un pronostic péjoratif dans cette population. Une signature basée sur la forte expression de MSH2 et l’absence d’expression de ERCC1 permettait d’identifier 3 groupes de patients se distinguant par leur pronostic. Zalcman et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7515)

Quartiles du score pronostique PD_7515 : Valeur pronostique d’une signature basée sur l’expression de MSH2 et ERCC1 dans les CBNPC localisés Résultats Score pronostique selon l’expression de MSH2 et ERCC1 SG Médiane : > 96 mois SG Médiane : 71,5 mois 95%CI (48,3-not estim.) Survie Globale (%) SG Médiane : 28,3 mois 95%CI (17,2 - 48,2) Temps (mois) Quartiles du score pronostique HR IC95% p < Q1: risque faible 1 [Q1-Q3] : risque intermédiaire 1,602 1,113-2,305 0,0112 > Q3 : risque élevé 2,832 1,740-4,611 <0,0001 Zalcman et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7515)

PD_8023 : Une nouvelle cible thérapeutique dans les adénocarcinomes bronchiques : les réarrangements de NTRK1 Méthodes Des réarrangements impliquant le gène NTRK1, qui code pour le récepteur tyrosine kinase TrkA, ont été observés dans les cancers du colon et de la thyroïde. Screening par NGS (n=30) puis par FISH (n=61) d’adénocarcinomes bronchiques pan- négatifs (EGFR, KRAS, ALK, ROS1) Résultats 3 (3,3%) réarrangements de NTRK1 étaient détectés, dont un par FISH uniquement. Les gènes de fusion partenaires étaient MPRIP dans un cas et CD74 dans l’autre. Les analyses in vitro (croissance sans IL3 de cellules Ba/F3 et croissance sans ancrage de cellules NIH3T3 transfectées avec le réarrangement NTRK1) et sur modèles murins ont confirmé le caractère transformant du réarrangement. Doebele et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8023)

PD_8023 : Une nouvelle cible thérapeutique dans les adénocarcinomes bronchiques : les réarrangements de NTRK1 Résultats L’utilisation de différents inhibiteurs spécifiques de Trk a montré une inactivation de l’oncoprotéine et une diminution de la prolifération cellulaire. Un patient porteur d’un réarrangement de NTRK1 a été traité dans le cadre d’un essai thérapeutique par crizotinib, qui inhibe faiblement Trk, et a présenté une régression mineure des cibles tumorales. Conclusion Les réarrangements de NTRK1 sont rares (prévalence estimée à <1% des adénocarcinomes bronchiques) mais identifient un nouveau groupe de patients pouvant bénéficier d’un traitement par thérapie ciblée. POC 100 50 0.1 1 10 1000 Concentration [nM] ARRY-470 2.0 ARRY-523 2.1 ARRY-772 1.0 CEP-701 0.66 gefitinib 3862 IC50 (nM) CD74-TRKA crizotinib J-1 crizotinib J+28 Doebele et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8023)

CBNPC: Immunothérapie

(Standard 3+3 à des doses ≥ 0,3 mg/kg) CO_8008 : efficacité, tolérance et biomarqueurs du MPDL3280A, un anticorps anti PD-L1, en traitement de CBNPC localement avancés ou métastatiques – Spigel DR et al Étude de phase 1a en ouvert d’escalade de dose. Objectif : déterminer la dose recommandée pour la phase II de l’anticorps monoclonal humanisé MPDL3208A chez des patients présentant divers types de tumeurs, y compris des CBNPC épidermoïdes et non épidermoïdes. Critères d’inclusion principaux CBNPC épidermoïdes et non épidermoïdes Tumeurs solides métastatiques Maladie mesurable selon RECIST v1.1 PS 0/1 (n = 52) MPDL3280A 1-20 mg/kg toutes les 3 sem. 16 cycles (Standard 3+3 à des doses ≥ 0,3 mg/kg) PD 52 patients atteints de CBNPC ont reçu au moins une dose entre 1 et 20 mg/kg et étaient évaluables en termes de tolérance Critères de jugement principaux Toxicité RO (RECIST v1.1) Spigel et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8008) 25 25 25

CO_8008 : efficacité, tolérance et biomarqueurs du MPDL3280A, un anticorps anti PD-L1, en traitement de CBNPC localement avancés ou métastatiques – Spigel DR et al Résultats principaux Patients: âge médian de 61 ans (extrêmes 24-83 )/PS 0-1/traitement antérieur: 98 % (62% ≥ 3 lignes) Histologie RO (n= 41 pt. Évaluables) PD-L1 positif PD-L1 negatif CBNPC (n = 41) Epidermoïdes (n = 9) Non épidermoïdes (n = 31) 22% (9/41) 33% (3/9) 19% (6/31) 80 % (4/5) 100 % (2/2) 67 % (2/3) 14 % (4/28) 17 % (1/6) 14 % (3/22) 41 patients ont été évalués en terme d’efficacité avec une RO de 22 % chez les patients présentant une histologie épidermoïde ou non épidermoïde. Les patients dont le statut tumoral était PD-L1 positif ont présenté une RO de 80 %, tandis que la RO pour les patients PD-L1–négatifs était de 15 % . Spigel et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8008) 26

CO_8008 : efficacité, tolérance et biomarqueurs du MPDL3280A, un anticorps anti PD-L1, en traitement de CBNPC localement avancés ou métastatiques: CONCLUSIONS – Spigel DR et al Le traitement avec le MPDL3280A était bien toléré, avec aucune PID de grade 3-5 ou décès lié au traitement, et aucune toxicité limitant la dose jusqu'à 20 mg/kg La réponse se poursuit chez tous les répondeurs dans les CBNPC épidermoïdes et non épidermoïdes Le statut tumoral PD-L1 était corrélé à des réponses plus importantes au MPDL3280A Spigel et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8008)

Placebo SC hebdo puis x8 toutes les 6 sem. CO_7500 : START : Étude de phase III évaluant une immunothérapie par le L-BLP25 chez des patients atteints de CBNPC non opérable de stade III – Butts CA et al L-BLP25 806 µg lipopeptide SC hebdo puis x8 toutes les 6 sem. (n = 829) Critères d’inclusion principaux CBNPC stade III non opérable PS 0/1 Absence de progression après radiochimiothérapie (≥ 2 cycles à base de platine et ≥ 50 Gy) N = 1239 PD Stratification Stade IIIA vs IIIB au diagnostic initial, RC/RP vs SD après CTRT, CTRT concomitante vs séquentielle, région géographique R 2:1 Placebo SC hebdo puis x8 toutes les 6 sem. (n = 410) PD Étude de phase III randomisée en double aveugle contre placebo Objectif : évaluer l'immunothérapie anti-tumorale par le L-BLP25 ciblant l’antigène MUC1 chez des patients atteints de CBNPC de stade III n’ayant pas progressé après une radiochimiothérapie initiale Critère de jugement principal SG Critères de jugement secondaires Temps jusqu’à progression symptomatique, Temps jusqu’à progression Toxicité Cyclophosphamide 300 mg/m2 ou SSI administré 3 jours avant La 1ère dose de L-BLP25 ou placebo Butts et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7500) 28

Principaux résultats d’efficacité : SG Résultats principaux 1239 patients ont été inclus (âge médian 61 ans; 39 % stade IIIA et 61 % IIIB; 65 % CTRT concomitante et 35 % séquentielle). L-BLP25 + BSC Placebo +BSC HR (IC 95 %) Valeur de p SG, mois Tous patients CTRT concomitante 25,6 30,8 22,3 20,6 0,88 (0,75-1,03) 0,78 (0.64-0.95) 0,123 0.016 TTP, mois 10,0 8,4 0,87 (0,75-1,00) 0,053 SG médiane : 25,6 mois avec le L-BLP25 vs 22.3 mois avec placebo (HR ajusté 0,88, IC 95 % 0,75-1,03, p = 0,123) AU sein d’un groupe prédéterminé de patients ayant reçu une CTRT initiale concomitante (n = 808), une différence de SG médiane de 10,2 mois (HR 0,78, IC 95 % : 0,64-0,95) en faveur du L-BLP25 a été observée Conclusions Le traitement de maintenance par L-BLP25 pour les CBNPC de stade III était bien toléré mais n’a pas prolongé de manière significative la SG, sauf pour un sous-groupe de patients ayant reçu une chimio-radiothérapie initiale concomitante. BSC, best standard of care Butts et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7500) 29

CBNPC: localisés et localement avancés

Critères d’inclusion principaux CBNPC de stade I Tumeur ≤ 3 cm CO_7502 : Impact de la curiethérapie sur les rechutes locales suite à une résection atypique : résultats de l’étude ACOSOG Z4032 (Alliance), une étude de phase III randomisée dans les CBNPC à haut risque opératoire – Fernando HC et al Résection atypique (n = 115) Critères d’inclusion principaux CBNPC de stade I Tumeur ≤ 3 cm Patients à haut risque opératoire PS 0-2 FEV1 % ≤ 50 ou DLCO % ≤ 50 N= 224 PD R 1:1 Résection atypique + curiethérapie (I125) (n = 109) PD Étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle, contre placebo Objectif : évaluer l’effet d’une curiethérapie adjuvante sur les rechutes locales après résection atypique chez des patients à haut risque opératoire présentant un CBNPC de stade I Critère de jugement principal : Taux de rechute locale, définie comme une rechute sur la suture, ou au sein du lobe de la tumeur primitive ou dans les ganglions hilaires Fernando et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7502) 31

Principaux résultats d’efficacité : Résultats principaux Toute rechute locale RL au niveau de la suture R lobaire distante de la suture Rechute ganglionnaire (N1) RA * RAC P 14 (12,8 %) 13 (12,5 %) 0,94 7 (6,4 %) 5 (4,8 %) 0,77 4 (3,7 %) 4 (3,8 %) 1,00 2 (1,8 %) 0,4 *1 type de rechute locale manquant Aucune différence du temps jusqu’à rechute locale entre les groupes (HR = 0,87; IC 95 % : 0,41; 1,86; p = 0,72). La survie globale à 3 ans était comparable entre les groupes de traitement (71,4 %). Conclusions La curithérapie adjuvante n’a pas d’effet sur le risque de rechutes locales ou la survie. La résection atypique reste le traitement standard pour les patients à haut risque opératoire atteints de CBNPC. 213 patients inclus dans l’analyse (âge médian 71 ans, extrêmes 49-87 ; hommes 44 % ; 20 % PS 0, 57 % PS 1 et 23 % PS 2 ; suivi médian 4,06 ans, extrêmes 0,04-5,0) RA, résection atypique ; RAC, résection atypique + curiethérapie Fernando et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7502) 32

PD_7524 - Facteurs influençant les résultats après résection atypique: données ACOSOG Z4032 Étude multicentrique comparant résection atypique à résection atypique + curiethérapie: taux de récidive locale et de SG à trois ans similaire. Analyse secondaire des facteurs influençant récidive et SG à 3 ans après RA. Méthode: Stades I de CBNPC. Patients non-opérables par lobectomie. 213 patients évaluables. Récidive locale définie par: Récidive sur suture Récidive sur même lobe à distance de suture Récidive hilaire Facteurs évalués comme impactant les résultats à 3 ans: Type de résection (wedge ou segmentectomie) Marge de résection: < 1 cm vs ≥ 1cm Taille tumorale Cytologie sur cicatrice Résultats: Récidive locale chez 27 patients (12,7%) Cicatrice: 12 (5,6%) Lobaire: 8 (3,6%) N1: 6 (2,8%) Décès (79 patients): Liés au cancer : 33 (41,8%) Autres causes: 40 (50,6%) Inconnu Kent et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7524) 33

PD_7524 - Facteurs influençant les résultats après résection atypique: données ACOSOG Z4032 Récidive locale (3 ans) Survie globale (3 ans) Odds Ratio p-value Wedge vs Segmentectomie 0,43 (0,14-1,31) 0,14 0,75 (0,37-1,50) 0,41 Marges de résection < 1cm vs > 1 cm 0,38 (0,16-0,89) 0,02 1.00 (0,54-1,87) 1,00 Taille tumorale > 2cm vs < 2cm 1.07 (0,42-2,48) 0,87 0,59 (0,32-1,08) 0,09 cytologie Positive vs negative 0,83 (0,17-3,96) 0,82 0,71 (0,23-2,21) 0,55 Principaux résultats d’efficacité Kent et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7524)

PD_7524 : Facteurs influençant les résultats après résection atypique: données ACOSOG Z4032 Récidive locale en fonction de la marge SG en fonction de la marge de résection HR [95% CI) = 1.02 [0.60-1.73] Cox Model P-value = 0.94 (Margin Size >= 1 cm: reference group) *Median time not reached marges >= 1 cm marges < 1 cm marges >= 1 cm marges < 1 cm SG en fonction de la taille tumorale RA: semble être une bonne option pour les patients limites pour la chirurgie thoracique. Principale facteur à prendre en compte: marges de résection > 1 cm. Décès pour 79 pts (37,1%) De cancer : 33 (41,8%) D’autre cause : 40 (50,6%) Inconnu : 6 (7,6%) HR [95% CI) = 1.61 [0.97-2.66] Cox Model P-value = 0.06 (Tumor size <= 2cm) *Median time not reached Taille <= 2 cm Taille > 2 cm Kent et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7524)

CO_7505 : TASTE-IFCT0801 - Résultats d’un essai de phase II évaluant une stratégie thérapeutique adjuvante individualisée chez les patients opérés d’un CBNPC non épidermoïde Schéma de l’étude Critère de jugement principal : % de patients ayant démarré un traitement dans les 2 mois suivant la chirurgie avec statut EGFR et ERCC1 connu. Soria et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7505)

CO_7505 : TASTE-IFCT0801 - Résultats d’un essai de phase II évaluant une stratégie thérapeutique adjuvante individualisée chez les patients opérés d’un CBNPC non épidermoïde Soria et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7505)

CO_7505 : TASTE-IFCT0801 - Résultats d’un essai de phase II évaluant une stratégie thérapeutique adjuvante individualisée chez les patients opérés d’un CBNPC non épidermoïde Résultats Etude stoppée en raison des résultats inattendus observés avec l’IHC ERCC1. Manque de spécificité de l’anticorps anti-ERCC1 qui distingue toutes les isoformes d’ERCC1 alors que seule l’isoforme 202 a un intérêt fonctionnel. Conclusion Etude positive : faisabilité d’un traitement adjuvant guidé par l’analyse moléculaire. Nécessité d’un nouvel anticorps anti-ERCC1 spécifique de l’isoforme 202. Soria et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7505)

CO_7501 : Etude de phase III randomisée comparant une dose standard (60 Gy) versus une dose élevée (74 Gy) de radiochimiothérapie avec ou sans cetuximab pour les CBNPC de stade III : résultats de l’impact de la dose d’irradiation dans l’étude RTOG 0617 – Bradley JD et al Étude de phase III randomisée Objectif : comparer une dose élevée (DE) vs une dose standard (DS) de radiothérapie conformationnelle avec chimiothérapie concomitante chez des patients présentant une CBNPC de stade III. Dose standard de radiothérapie (60 Gy) + chimiothérapie (n = 213) PD Critères d’inclusion principaux CBNPC non opérable de stade IIIA/B Zubrod 0/1 (n = 464) R Stratification Technique de radiothérapie ; Zubrod ; Stadification par PET ; histologie Dose élevée de radiothérapie (74 Gy) + chimiothérapie (n = 206) PD Critère de jugement principal SG La chimiothérapie comprenait : paclitaxel hebdo (45 mg/m2) et carboplatine (AUC2) L’étude comporte deux bras supplémentaires dans lesquels les patients ont été randomisés recevant une dose initiale de cetuximab de 400 mg/m2 le jour 1 suivi de doses hebdo de 250 mg/m2 Bradley et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7501) 39

Principaux résultats d’efficacité : SG Résultats principaux 464 patients inclus avant l’arrêt du bras DE, 419 patients ont pu être inclus dans l’analyse (suivi médian de 17,2 mois). EI liés au traitement de grade 5: 2 et 10 dans les groupes DS et DE respectivement. Les EI de grade 3 et + étaient comparables entre les groupes : 74,2 % et 78,2 % pour DS et DE respectivement (p = 0,34). Conclusions Les patients recevant la dose élevée (74 Gy) présentaient un risque de décès 56 % supérieur aux patients recevant la dose standard (60 Gy), et un risque de développer une progression locale 37 % plus élevé, ce résultat n’expliquant pas à lui seul la différence de SG. Un taux plus élevé d’oesophagite a été observé dans le groupe DE (21 % vs 7 %). La raison d’une faible survie dans le groupe DE n’est pas claire ; il se peut que certaines toxicités n’aient pas été signalées, que l’irradiation cardiaque ou que la durée du traitement aient été augmentées, que des événements de grade 5 soient survenus ou une combinaison de ces facteurs. Dose standard Dose elevée HR (IC 95 %) Valeur de p SG, mois 28,7 19,5 1,56 (1,19-2,08) 0,0007 SSP, échec/total Local Distant 143/213 65/213 97/213 158/205 81/206 104/206 1,3 (1,04-1,63) 1,37 (0,99-1,89) 1,15 (0,87-1,51) 0,0116 0,0319 0,1576 Bradley et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7501) 40

Radiothérapie (44 Gy/22 fractions en 3-4 semaines) CO_7503 : chimiothérapie néo-adjuvante avec ou sans radiothérapie dans les CBNPC de stade IIIA/N2 : une étude de phase III randomisée, menée par le Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK trial 16/00) – Pless M et al NCT (cisplatine 100 mg/m2 + docetaxel 85 mg/m2 jour 1, toutes les 3 sem., 3 cycles) Radiothérapie (44 Gy/22 fractions en 3-4 semaines) 3 s 3-4 s Chirurgie PD Critères d’inclusion principaux CBNPC de stade IIIA/N2 (prouvé histo) PS 0/1 Tumeur résécable Patients opérables (n = 219) R NCT (cisplatine 100 mg/m2 + docetaxel 85 mg/m2 jour 1, toutes les 3 sem., 3 cycles) Chirurgie PD 3-4 s Étude de phase III randomisée. Objectif : évaluer l’effet sur la survie d’une radiothérapie néo-adjuvante chez des patients présentant un CBNPC de stade IIIA/N2 traités par chimiothérapie néo-adjuvante suivie d’une chirurgie Résultats d’une analyse intermédiaire sur les 219 premiers patients. Essai fermé aux inclusions pour futilité après inclusion de 232 sur 240 pt. Critère de jugement principal SSE Critères de jugement secondaires SG, mortalité 30 jours après la chirurgie, RO, mode de rechute, taux de résection complète, opérabilité SSE, survie sans événements NCT, chimiothérapie néo-adjuvante Pless et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7503) 41 41 41

CT-RT-Chir CT-Chir 3 cycles de CT reçus 93% 89% RT terminée 85% n.a. CO_7503 : chimiothérapie néo-adjuvante avec ou sans radiothérapie dans les CBNPC de stade IIIA/N2 : une étude de phase III randomisée, menée par le Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK trial 16/00) – Pless M et al CT-RT-Chir CT-Chir 3 cycles de CT reçus 93% 89% RT terminée 85% n.a. Chirurgie 82% 81% Résection complète 90% 80% Récidive locale 22% 24% SSE, médiane 12.8 mois (8,1-22,6) 11.8 mois (7,1-16,1) SG, médiane 27,1 mois (18,8-42,8) 26,2 mois (21,0-52,1) Pless et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7503)

Principaux résultats d’efficacité : SG Chimiothérapie + radiothérapie + chirurgie Chimiothérapie + chirurgie HR (IC 95 %) SSE, mois SG, mois 12,8 27,1 11,8 26,2 0,91 (0,65-1,28) 1,15 (0,79-1,67) Conclusions Première étude de phase III réalisée afin d’évaluer l’intérêt d’une radiothérapie néo-adjuvante associée à la chimiothérapie et la chirurgie. La radiothérapie n’a pas amélioré la SSE ou la survie, et n’a pas non plus diminué le taux de rechute locale. Cependant, les taux de survie globale sont encourageants avec une SG médiane de 27 mois. Pless et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7503) 43

CO_7504 : chirurgie pour les CBNPC de stade T1-3N2M0 avec envahissement N2 vérifié histologiquement en pré-opératoire : une étude de phase III prospective randomisée multinationale menée par le Nordic Thoracic Oncology Group – Sørensen JB et al Paclitaxel 225 mg/m2 + carboplatine AUC6 toutes les 3 sem. pendant 3 cycles (n = 170) Chirurgie RT Critères d’inclusion principaux CBNPC non préalablement traité Stade IIIA/N2 prouvé (T1-3N2M0) (n = 341) R 1:1 Stratification Stade T ; histologie ; centre Paclitaxel 225 mg/m2 + carboplatine AUC6 toutes les 3 sem. pendant 3 cycles (n = 171) RT Critère de jugement principal SG Étude de phase III prospective, randomisée. De 1998-2009. Objectif : étudier le rôle de la chirurgie dans les CBNPC avec envahissement N2 après chimiothérapie d’induction La RT a été administrée 4 semaines après la chirurgie ou immédiatement après la chimiothérapie et comprenait soit 2 Gy x 30 fractions, 5F/s total 60 Gy ou 1,7 Gy deux fois par j. pendant 18 jours, 10 F/s, total 61.2 Gy Sorensen et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7504) 44

Principaux résultats d’efficacité : Résultats principaux La chirurgie était possible chez 132/170 patients (78 %): 121/170 (71,2 %) ont subi une résection complète ; 11/170 (6,4 %) ont subi une résection incomplète. Chirurgie CT-RT HR (IC 95 %) Valeur de p SG médiane, mois Pop Globale (n = 341) ADK (n = 169) Non-ADK (n = 172) T1N2 (n = 61) 17, 3 20,3 14,9 31,7 12,7 17,7 18,4 0,866 0,606 1,154 0,472 0,218 0,002 0,394 0,009 Conclusions Un bénéfice significatif de la chirurgie a été observé pour les T1N2 et pour les ADK mais pas pour les autres sous groupes. Cette étude ne montre pas d’intérêt de la chirurgie pour les stades T2N2 et T3N2 non-ADK. Le standard reste la radio-chimiothérapie concomitante. 170 patients ont été randomisés dans le groupe chirurgie et 171 dans le groupe sans chirurgie (âge médian 61 ans, extrêmes 33-76 ; hommes 59 % ; 43 % avaient un PS 0 ; 19 %, 60 %, et 22 % présentaient un stade T1N2M0, T2N2M0 et T3N2M0 respectivement ; 50 % ADK ; 29 % Epi) Sorensen et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7504) 45

puis géfitinib 250 mg/j pendant 6 mois PD_7519 : Chimiothérapie adjuvante par carboplatine-pemetrexed avec ou sans géfitinib dans les CBNPC EGFR-mutés IIIA-N2 opérés Contexte et méthodes Aucune étude n’a démontré l’intérêt d’un traitement par TKI EGFR dans les CBNPC EGFR- mutés opérés. Il s’agit d’une étude de phase II randomisée menée chez des patients atteints de CBNPC EGFR-mutés de stade IIIA N2 opérés. Carboplatine AUC5 Pemetrexed 500 mg/m² /3 sem, 4 cycles (n = 30) Critères d’inclusion principaux CBNPC opéré Mutation EGFR (del19 ou L858R) Stade IIIAN2 (sur données anatomo-pathologiques) R Carboplatine AUC5 Pemetrexed 500 mg/m² /3 sem, 4 cycles puis géfitinib 250 mg/j pendant 6 mois (n = 30) Critère de jugement principal : SSP Wang et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7519)

Mois depuis la chirurgie Mois depuis la chirurgie PD_7519 : Chimiothérapie adjuvante par carboplatine-pemetrexed avec ou sans géfitinib dans les CBNPC EGFR-mutés IIIA-N2 opérés Résultats Bénéfices en terme de SSP et SG (non significatif). SSP PC-gefitinib PC SSP (%) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 10 20 30 40 Mois depuis la chirurgie HR: 0.37 (95% CI: 0.16-0.85) Médiane 39,8 vs 27,0 mois Log-rank p=0,014 SG PC-gefitinib PC SG (%) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 10 20 30 40 Mois depuis la chirurgie HR: 0,37 (95% CI: 0,12-1,11) Médiane 41,6 vs 32,6 mois Log-rank p=0,066 50 60 Conclusion Ces résultats suggèrent l’intérêt d’un traitement adjuvant par géfitinib après chimiothérapie dans les CBNPC EGFR-mutés de stade IIIAN2 opérés. Le faible effectif et l’absence de bénéfice en SG ne permettent toutefois pas de recommander cette attitude en dehors d’un essai clinique. Wang et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7519)

CBNPC: métastatiques Première ligne

P_8043 - NAVoTRIAL01: cisplatine-vinorelbine vs cisplatine-pemetrexed en 1ère ligne des CBNPC non-épidermoïdes : résultats d’une étude de phase II randomisée Essai de phase II ouvert, randomisé, multicentrique et prospectif. C1: Vinorelbine orale 60 mg/m2 J1J8, C2-C4: Vinorelbine orale 80 mg/m2 J1J8 + Cisplatine 80 mg/m² J1 (n=102) Maintenance vinorelbine 80 mg/m2 PD Critères d’inclusion CBNPC avancés, non-épi, pas de TRT locorégional envisageable (n= 153) Stratification Stade (III – IV – rechute) Non-épi R 2:1 Pemetrexed 500 mg/m2 J1 + cisplatine 75 mg/m2 J1 (n=51) Maintenance pemetrexed PD Étude de phase II randomisée (2/1) dont le but est de comparer l’efficacité du doublet CDDP-VINO vs CDDP-PEM. Deux phases de traitement: induction puis maintenance par vino orale (80 mg/m²) ou pem (500 mg/m²). L’objectif principal était le taux de contôle de la maladie avec chaque doublet. Critère de jugement principal Taux de contrôle de la maladie avec chaque doublet Critères de jugement secondaires Taux de réponse dans les deux bras Durée de contrôle de la maladie, temps jusqu’à échec du traitement SSP et SG dans les deux bras Tolérance Bennouna et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8043)

P_8043- NAVoTRIAL01: survie (SSP et SG) Survie Sans Progression – Population ITT Survie Globale – Population ITT Médiane (95%CI) Médiane (95%CI) Nb d’évènements Nb d’évènements Number Censored Number Censored Probabilité de survie Probabilité de survie Mois Temps NVBo + CDDP Pem + CDDP 6 mois 33,0% (95% CI= 24,0-42,2) 29,4% (95% CI, 17,7-42,1) 12 mois 11,0 % (95% CI = 5,8 ; 18,0) 7,8 % (95% CI, 2,5-17,2) 18 mois 5,0 % (95% CI = 1,9-10,5) 3,9 % (95% CI 0,7-11,9) Temps NVBo + CDDP Pem + CDDP 6 mois 69,0% (95% CI = 58,9- 77,1) 72,5% (95% CI = 58,1-82,7) 12 mois 40,0 % (95% CI = 30,4-49,4) 45,1 % (95% CI = 31,2 -58,0) 18 mois 30,0 % (95% CI = 21,4-39,1) 31,4 % (95% CI = 19,3-44,2) Bennouna et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8043)

Induction + maintenance P_8043 - NAVoTRIAL01: cisplatine-vinorelbine vs cisplatine-pemetrexed en 1ère ligne des CBNPC : résultats d’une étude de phase II randomisée Toxicités /pt Induction Induction + maintenance NVBo + CDDP Pem + CDDP NVBo Pem Hémato. % (G≥3) N= 100 N= 49 N= 53 N= 33 Anémie Leucopénie Neutropénie Thrombopénie NP fébrile 9 26 44 2 8,2 10,2 18,3 6,1 9,4 3,8 20,8 15,2 30,3 Non hémato. % N= 51 Fatigue Troubles digestifs Manifestations respiratoires TVP Insuffisance rénale 7 11 3,9 4 1,9 - 3 En terme de toxicité, le taux de neutropénie de grade 3-4 était de 44% dans le bras CIS-NAVo, versus 18 % dans le bras CIS-PEM. Mais, les taux de neutropénie fébrile étaient similaires (2%). Les thrombopénies de G>3 étaient + fréquentes dans le bras CIS-PEM. Conclusion Essai de phase II: données de DCR et S (SG et SSP) similaires entre les deux bras de traitement. Le choix d’un doublet de type cisplatine-vinorelbine orale en première ligne des CBNPC avancés non-épidermoïdes peut être une alternative valable. Données à valider dans un essai de phase III de non-infériorité couplé à une analyse médico-économique. Bennouna et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8043)

P_8059 : résultats définitifs sur la survie globale (SG) d’une étude non comparative de phase II du bevacizumab (B) plus chimiothérapie de 1ère ligne ou erlotinib (E) en 2ème ligne chez des patients atteints de CBNPC non épidermoïde présentant des métastases cérébrales (MC) asymptomatiques non traitées (étude BRAIN) – Besse B et al Étude de phase II en ouvert. Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance acceptable du bevacizumab chez des patients atteints de CBNPC non épidermoïde de stade IV et de PS 0/1, présentant des métastases cérébrales non traitées et ne pouvant bénéficier d’une chirurgie ou d’une radio chirurgie. Critères d’inclusion principaux CBNPC non épidermoïde avec métastases cérébrales asymptomatiques non traitées Chimio-naïf (n = 67) B+CP Bevacizumab 15 mg/kg + carboplatine AUC6 + paciltaxel 200 mg/m2 (jusqu’à 6 cycles) PD Critères d’inclusion principaux CBNPC non épidermoïde avec métastases cérébrales asymptomatiques non traitées Chimiothérapie antérieure (n = 24) B+E Bevacizumab 15 mg/kg + erlonitib 150 mg/day PD Critère de jugement principal SSP Critères de jugement secondaires TRG, SG Métastases cérébrales évaluées par IRM Besse et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8059) 52 52 52

Principaux résultats d’efficacité : SG B+CP (n = 67) B+E (n = 24) Caractéristiques initiales Homme, n (%) Age médian, années (extrêmes) PS ECOG 0, n (%) Histologie OMS, adénocarcinome, n (%) Non fumeurs, n (%) 46 (68,7) 61,0 (40–79) 37 (55.2) 59 (88,1) 14 (20,9) 11 (45,8) 54,0 (34–70) 13 (54,2) 23 (95,8) 3 (12,5) Résultats cliniques (IC 95 %) SSP à 6 mois,a % SSP médiane, mois SG médiane, mois TRG,b % TR,b % MC intracrâniennes Lésions extracrâniennes 56,5 (43,8–67,4) 6,7 (5,7–7,1) 16,0 (12,0–21,0) 62,7 (50,0–74,2) 61,2 (48,5–72,9) 64,2 (51,5–75,5) 57,2 (37,0–76,3) 6,3 (3,0–8,4) 12,0 (8,9–20,2) 12,5 (2,7–32,4) 20,8 (7,1–42,2) 12,5 (2,7–32,4) a critère prédéfini atteint (IC 95 % inférieur B+CP > 30 %, B+E > 15 % ; estimation ponctuelle B+CP > 50 %, B+E > 35 %). B réponse non confirmée. Résultats principaux Le critère de jugement principal du taux de SSP à 6 mois a été atteint pour les bras de traitement de 1ère et de 2ème ligne. Les TR étaient comparables pour les tumeurs primitives, les métastases cérébrales et autres sites métastatiques. Les EI étaient comparables aux études préalables du bevacizumab et seulement une hémorragie cérébrale de grade I est survenue. Les raisons les plus fréquentes de l’arrêt du bevacizumab étaient la progression : intracrânienne seulement chez 20,9 % (B+CP) et 16 % (B+E) ; extracrânienne seulement chez 50,7 % (B+CP) et 54,2 % (B+E). Conclusion générale Le bevacizumab montre une efficacité prometteuse et une tolérance acceptable lors d’un traitement de 1ère ou 2ème ligne chez des patients atteints de CBNPC non épidermoïde et présentant des métastases cérébrales asymptomatiques non traitées. Besse et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8059)

Cisplatine + Docetaxel CO_LBA8002 : BREC: BRCA1-RAP80 Expression Customization. Etude randomisée de phase III du Spanish Lung Cancer Group (SLCG) sur le traitement personnalisé de patients atteints de CBNPC avancé - Analyse intermédiaire – Moran T et al Étude phase III randomisée Objectif : évaluer un traitement personnalisé en fonction de l’expression de RAP80 et de BRCA1 versus par cisplatine/docetaxel (bras non personnalisé) chez des patients atteints de CBNPC avancé. Cisplatine + Docetaxel Bras non personnalisé (n=190) Critères d’inclusion principaux CBNPC avancé EGFR wt (n = 382) Stratification PS 0/1 ; épidermoïde vs non épidermoïde ; tertiles RAP80 ; tertiles BRCA1 R 1:1 Gem/Cis pour T1 RAP80 / T1-T3 BRCA1 (n = 81) Doc/Cis pour T2-T3 RAP80 /T1-T2 BRCA1 (n = 62) Doc pour T2-T3 RAP80 /T3 BRCA1 (n = 49) Bras personnalisé Critère de jugement principal SSP Critères de jugement secondaires SG RO Moran et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8002)

BREC: SSP Probabilité de survie Mois 6 12 18 24 30 Contrôle Bras contrôle (5,49 mois) Bras Expérimental (4,38 mois)   Mois 6 12 18 24 30 Contrôle Nombre de patients 142 50 4 2 Taux sans événement 0,42 0,15 0,09 Expérimental 137 33 7 3 1 0,32 0,08 0,04 Moran et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8002)

Principaux résultats d’efficacité : SSP et SG Résultats principaux Lors de l’analyse intermédiaire, la SSP était de 4,38 mois dans le bras personnalisé contre 5,49 mois dans le bras non personnalisé (p = 0,07). La SG était de 8,52 mois contre 12,66 mois (p = 0,006). Le taux de réponse était de 27 % contre 37,3%. En analyse multivariée comprenant le PS, bras de traitement, BRCA1, RAP80, histologie, statut tabagique et sites métastatiques, seules les métastases extra thoraciques étaient associées à une augmentation du risque de progression (HR = 1,78 ; p = 0,02) Conclusions L’étude a été arrêtée prématurément en raison des résultats négatifs obtenus pour la SSP au moment de l’analyse intermédiaire. Les résultats négatifs peuvent être dus au faible potentiel prédictif du RAP80 pour la personnalisation du traitement et le docetaxel+cisplatin n’est peut-être pas le traitement de contrôle optimal pour la personnalisation en fonction de BRCA1. Moran et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8002)

Gemciitabine + carboplatine CO_8001 : étude de phase III internationale guidée par l’analyse moléculaire ERCC1/RRM1 chez des patients présentant un CBNPC avancé – Bepler G et al Étude randomisée en ouvert Objectif : évaluer la possibilité d’utiliser ERCC1 et RRM1 en tant que marqueurs prédictifs de la réponse aux sels de platine et à la gemcitabine chez des patients présentant un CBNPC avancé. Critères d’inclusion principaux CBNPC de stade IV ou wet IIIB PS 0-1 (n = 275) Stratification PS, sexe, thérapie (néo)adjuvante R 2:1 Détermination de RRM1 et ERCC1 par AQUA RRM1 faible ≤40,5 RRM1 élevé ERCC1 faible ≤ 66,0 Gemcitabine + carboplatine Docetaxel + carboplatine ERCC1 élevé Gemcitabine + docetaxel Docetaxel + vinorelbine RRM1 faible ≤ 40,5 RRM1 élevé ERCC1 faible ≤ 66,0 Gemciitabine + carboplatine ERCC1 élevé Critère de jugement principal SSP NB: 6 cycles, pas de maintenance, pas de bevacizumab Bepler et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8001)

Données d’efficacité principales : SSP par sous-groupes Gemcitabine + carboplatine Sous groupes des ERCC1/RRM1 faibles (contrôle) Autres bras de traitement 1.0 1.0 Bras de contrôle GCb Bras de contrôle (GCb) Bras expérimental GCb Bras expérimental (DCb, GD, ou DV) 0.8 0.8 SSP médiane : (E) 5,0 m (C) 8,1 m 0.6 0.6 Survie sans progression (probabilité) Survie sans progression (probabilité) 0.4 p log rank = 0,018 0.4 p log rank = 0,883 0.2 0.2 0.0 0.0 6 12 18 24 6 12 18 24 30 36 42 Temps (mois) Times (mois) Nombre à risque Nombre à risque 33 22 8 6 2 59 30 13 10 3 2 56 25 7 2 1 127 69 26 17 8 4 2 2 NB: La plupart des patients ont accepté une nouvelle biopsie tumorale pour les analyses moléculaires (47/53, 89 %) (taux de réussite global 98 %). Bepler et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8001)

P_1579 : Impact de l’IMC sur la survie des patients atteints de cancers bronchiques de stade III et IV Contexte et méthode L’obésité est un facteur de risque et un facteur de mauvais pronostic dans certains cancers (sein, colon, ovaire, endomètre, pancréas, prostate). Son impact dans le cancer bronchique est peu étudié. Etude rétrospective mono centrique (Université de Toronto) portant sur les patients atteints d’un cancer bronchique de stade III ou IV. Analyse de l’IMC et de son impact sur la survie globale. Résultats 1121 patients inclus. Patients en déficit pondéral (IMC<18,5 kg/m²) : 7% Patients avec IMC normal (entre 18,5 et 24,9) : 49% Patients en surcharge pondérale (IMC entre 25 et 29.9) :30% Patients obèses (IMC>30%) : 14% La présence d’un déficit pondéral était associée au jeune âge (p=0,002), au statut de fumeur actif vs sevré ou non-fumeur (p<0,001) et au stade IIIB et IV vs IIIA (p=0,001) Wong et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 1579)

P_1579 : Impact de l’IMC sur la survie des patients atteints de cancers bronchiques de stade III et IV Résultats En analyse multivariée, la présence d’un déficit pondéral était associée à une moins bonne survie globale. Conclusion Le déficit pondéral est associé à une moins bonne survie dans les cancers bronchiques de stade III ou IV. Cet effet pourrait être dû à la dénutrition ou à une perturbation de la biodistribution de la chimiothérapie. Survie Globale SG médiane (mois) Normal 22,7 Obèse 26,3 Surcharge pondérale 24,4 Déficit pondéral 14 IMC (kg/m²) HR p Déficit pondéral 1,33 (1,01-1,77) 0,045 Autre catégorie 1 (référence) SG (%) L’impact du déficit pondéral sur la survie était plus marqué chez les sujets jeunes (HR 1,57) Temps (mois) Wong et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 1579)

CBNPC: métastatiques Maintenance

PD_8014 : Résultats de survie globale de l’étude randomisée de phase III AVAPERL (MO22089) évaluant un traitement par bevacizumab-pemetrexed en maintenance après une 1ère ligne cisplatine-pemetrexed-bevacizumab dans les CBNPC non épidermoïdes avancés– Rittmeyer A et al Étude randomisée de phase III en ouvert Objectif : évaluer l’efficacité du pemetrexed (P) + bevacizumab (B) versus P + B + cisplatine (C) chez des patients présentant un CBNPC non épidermoïde avancé. Traitement de 1ère ligne toutes les 3 sem., 4 cycles Phase de maintenance toutes les 3 sem. jusqu’à PD Bevacizumab (n = 125) PD Critères d’inclusion principaux CBNPC non épidermoïde avancé Non préalablement traité PS 0-2 (n = 374) R 1:1 Cisplatine 75 mg/m2 + Pemetrexed 500 mg/m2 + Bevacizumab 7,5 mg/kg (n = 269) Pemetrexed + Bevacizumab (n = 128) PD Critère de jugement principal SSP Critère de jugement secondaire SG Rittmeyer et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8014)

Principaux résultats d’efficacité : SSP et SG Résultats principaux Les caractéristiques initiales des patients étaient bien équilibrées entre les deux groupes (suivi médian de 14,8 mois). ~ 70 % de patients âgés < 65 ans, plus de 85 % de patients avec un ADK, ~ 25 % de fumeurs actifs. Bev Bev+Pem HR (IC 95 %) Valeur de p SSP (mois) Depuis la randomisation Depuis le début de l’induction par PBC 3,7 6,6 7,4 10,2 0,57 (0,44-0,75) 0,58 (0,45-0,76) < 0,0001 SG (mois) Depuis le début de l’induction par PBC 13,2 15,9 17,1 19,8 0,87 (0,63-1,21) 0,88 (0,64-1,22) 0,29 0,32 Les résultats de tolérance ont déjà été présentés; aucune nouvelle toxicité notable n’a été observée dans cette analyse actualisée. L’amélioration de la SSP dans le bras Bev+Pem vs Bev seul se retrouve dans tous les sous-groupes de stratification : âge, PS, statut tabagique et réponse au traitement d’induction (SD vs RP/RC). Il n’y a pas de bénéfice de SG dans le bras Bev+Pem vs Bev (tendance non statistiquement significative). Conclusion La maintenance par Bev+Pem a prolongé significativement la SSP mais pas la SG par rapport au Bev seul. Rittmeyer et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8014)

CO_LBA8003 : Etude de phase III randomisée, en ouvert évaluant Pemetrexed-carboplatine suivi d’une maintenance avec Pemetrexed (Bras A) versus Paclitaxel-carboplatine-bevacizumab suivi d’une maintenance avec bevacizumab (Bras B) chez des patients présentant un CBNPC non épidermoïde avancé – Zinner R et al Étude de supériorité de phase III, randomisée, en ouvert (PRONOUNCE) Critères d’inclusion principaux Pas de traitement systémique antérieur PS 0/1 CBNPC non épidermoïde stade IIIB-IV Métastases cérébrales stables traitées (n=361) Phase d’induction 4 cycles, tous les 21 j Traitement de maintenance tous les 21 j Pem 500 mg/m2 +Cb AUC6 (n = 182) Pem 500 mg/m2 (n = 98) PD Stratification PS (0 vs 1); sexe (H vs F); stade de la maladie (M1a vs M1b) R Pac 200 mg/m2 +Cb AUC6 +Bev 15 mg/kg (n = 179*) Bev 15 mg/kg (n = 95) PD Critère de jugement principal Survie sans progression et sans EI de grade 4 (G4SSP) Critères de jugement secondaires SSP, SG, RO, TCM Toxicité *1 patient randomisé dans le groupe Pac+Cb+Bev mais ayant reçu Pem+Cb, analysé selon la population ITT Zinner et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8003) 64 64 64

Critère de jugement principal : G4SSP (ITT) Pem+Cb : G4SSP médiane = 3,9 (mo) Pac+Cb+Bev : G4SSP médiane = 2,9 (mo) Valeur de p log-rank = 0,176 HR (IC 90 %) = 0,85 (0,70; 1,04) 100 80 Nombre d’évenements G4SSP Pem+Cb n = 152 % Pac+Cb+Bev n = 144 % EI de G4 24,3 44,4 PD 62,5 47,2 Décès 13,2 8,3 60 Proportion 40 20 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Patients at Risk Pem+Cb 182 87 44 26 14 7 5 3 1 Pac+Cb+Bev 179 75 33 17 9 Zinner et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8003)

Conclusions L’objectif principal n’a pas été atteint, Pem+Cb n’était pas supérieur à Pac+Cb+Bev en termes de G4SSP. Aucune différence n’a été observée concernant les objectifs secondaires (SSP, SG, RO, TCM) entre les deux schémas thérapeutiques doublet vs triplet. Aucune toxicité non attendue n’a été observée Les neutropénies de grade 3/4 étaient plus fréquentes avec Pac+Cb+Bev (p < 0,001). Les anémies ou thrompocytopénies de grade 3/4 étaient plus fréquentes avec Pem+Cb (p < 0,001). Les deux schémas ont été bien tolérés. Zinner et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8003) 66

CO_8004 : une étude de phase III évaluant pemetrexed (Pem)-carboplatine (Cb)-bevacizumab (Bev) suivi d’une maintenance par Pem-Bev versus Paclitaxel (Pac)-Cb-Bev suivi d’une maintenance par Bev dans les CBNPC non épidermoïdes de stade IIIB ou IV – Socinski MA et al Étude de phase III randomisée en ouvert (PointBreak) Analyse du sous-groupe des patients âgés (> 70 ans et > 75 ans) Phase d’induction 4 cycles, tous les 21 j Traitement de maintenance tous les 21 j Critères d’inclusion principaux Pas de traitement systémique antérieur PS 0/1 CBNPC non épidermoïde de stade IIIB-IV Métastases cérébrales stables traitées (n = 1259) Pem 500 mg/m2 +Cb AUC6 +Bev 15 mg/kg (n = 472) Pem 500 mg/m2 +Bev 15 mg/kg (n = 292) PD R Stratification PS (0 vs 1) ; sexe (H vs F) ; stade de la maladie (IIIB vs IV) ; maladie mesurable vs non mesurable Pac 200 mg/m2 +Cb AUC6 +Bev 15 mg/kg (n = 467) Bev 15 mg/kg (n = 298) PD Critères de jugement secondaires SSP Toxicité Critère de jugement principal SG Socinski et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8004) 67 67 67

PointBreak : SG pour la population ITT Population et les sous-groupes d’age SSP HR = 1,00 IC 95 % : 0,86–1,16 HR = 1,04 IC 95 % : 0,88–1,24 HR = 0,90 IC 95 % : 0,67–1,21 HR = 1,00 IC 95 % : 0,85–1,18 HR = 0,98 IC 95 % : 0,63–1,51 P = 0,949 P = 0,638 P = 0,484 P = 0,974 P = 0,923 n = 939 n = 692 n = 247 n = 832 n = 107 HR = 0,83 IC 95 % : 0,71–0,96 HR = 0,77 IC 95 % : 0,65–0,92 HR = 0,98 IC 95 % : 0,73–1,31 HR = 0,83 IC 95 % : 0,71–0,97 HR = 0,82 IC 95 % : 0,52–1,3 P = 0,012 P = 0,003 P = 0,872 P = 0,019 P = 0,393 n = 939 n = 692 n = 247 n = 832 n = 107 Socinski et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8004)

Conclusions L’objectif principal (SG) n’a pas été atteint pour la population totale mais une amélioration significative de la SSP a été observée. L’analyse en sous groupe des patients âgés a montré que : La SG n’était pas significativement différente entre les sous-groupes d'âge. La SSP était significativement plus longue dans le bras pemetrexed pour les sous-groupes de patients plus jeunes (≤ 70 ans ou ≤ 75 ans), mais comparable pour les patients > 70 ans et > 75 ans. Les patients âgés, définis comme étant âgés de >70 ans ou >75 ans, ne semblaient pas présenter une incidence plus importante d’évènements indésirables que la population générale de l‘étude. Socinski et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8004) 69

PD_8013 : 65plus : Etude randomisée de phase III évaluant le pemetrexed en association au bevacizumab vs pemetrexed, bevacizumab et carboplatine en traitement de 1ère ligne de CBNPC non épidermoïdes avancés chez des patients âgés – Schuette W et al Une étude randomisée de phase III multicentrique en ouvert Objectif : évaluer l’efficacité du pemetrexed (P) + bevacizumab (B) versus P + B + carboplatine (C) chez des patients âgés (≥ 65 ans) présentant un CBNPC non épidermoïde avancé Traitement de 1ère ligne toutes les 3 sem, 4-6 cycles Phase de maintenance toutes les 3 sem jusqu’à PD Critères d’inclusion principaux CBNPC non épidermoïde de stade IIIB/IV Non préalablement traité PS 0-2 Âge ≥ 65 ans (n = 271) Pem 500 mg/m2 + Bev 7,5 mg/kg (n = 133) Bevacizumab* R 1:1 Pem 500 mg/m2 + Bev 7,5 mg/kg + Carboplatine AUC5 (n = 134) Bevacizumab* Critère de jugement principal SSP Critères de jugement secondaires RO, SG, qualité de vie, scores ADL Tolérance *Plus Pem à la discrétion de l’investigateur Schuette et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8013) 70

HR (IC 95 %) Valeurs de p chi² Principaux résultats d’efficacité : SSP et SG Résultats principaux 271 patients ont été inclus dans l’étude (population ITT, n = 251; PB, n = 118 ; PBC, n = 133). âge médian 71 ans dans PB, 72 ans dans PBC. 5 % des patients avaient un PS 2 dans les 2 groupes. Les profils de toxicité étaient comparables entre les bras de traitement. Conclusions principales L’association PBC a démontré une bonne efficacité (SG médiane de 15,8 mois pour les patients présentant un PS 0-1) et un profil de tolérance acceptable chez des patients âgés atteints de CBNPC. L’ajout du carboplatine au PB est recommandé pour les patients âgés en bon état général, la tolérance chez les patients ayant un PS 2 n’est pas évaluable du fait du faible nombre de patients. PB (n = 118) PBC (n = 133) HR (IC 95 %) Valeurs de p chi² Valeurs de p Peto-Peto SSP (mois) 4,8 6,8 1,24 (0,95-1,63) ; 0,1136 0,0783 SG (mois) 11,6 15,2 1,16 (0,83-1,62) ; 0,3879 0,3257 Taux de survie à 1 an (%) PS 0-1 48,2 58,8 – RO (%) 31,4 44,4 p = 0,0343 Schuette et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8013) 71

Phase d’induction /3s, 4 cycles Phase de maintenance /3s jusqu’à la PD P_8086 : Résultats de l’analyse transrationnelle d’un essai randomisé de phase III, en ouvert évaluant pemetrexed plus carboplatine et bévacizumab suivi de pemetexed et bévacizumab en maintenance comparé à paclitaxel plus carboplatine et bévacizumab suivi de bévacizumab en maintenance chez des patients atteints de CBNPC non-épidermoïde de stade IIIB ou IV – Garon EB et al Étude de phase III en ouvert (PointBreak) Objectif : étudier la corrélation entre les biomarqueurs et la SG, la SSP et le taux de réponse. Phase d’induction /3s, 4 cycles Phase de maintenance /3s jusqu’à la PD Critères d’inclusion principaux CBNPC non épidermoïde de stade IIIB/IV Chimio-naïf PS 0/1 Possibilité de MC stables traitées (n = 939) Pemetrexed 500 mg/m2 (acide folique & vitamine B12) + carboplatine AUC 6 + bevacizumab 15 mg/kg /3s (n = 472) Pemetrexed (acide folique & vitamine B12) + bevacizumab /3s R 1:1 450 patients dans chaque bras Paclitaxel 200 mg/m2 + carboplatine AUC 6 + bevacizumab 15 mg/kg /3s (n = 467) Bevacizumab /3s Analyse en immunohistochimie (Thymidylate Synthase, TTF-1, et Recepteur-α du folate ) et statut mutationnel EGFR évalués sur prélèvements tumoraux. Données évaluables pour au moins un des biomarqueurs, disponibles chez 211 patients TTF-1, thyroid transcription factor-1; TS, thymidylate synthase Garon et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8086)

En fonction du bras de traitement Résultats principaux : SG en fonction de l’expression IHC de TTF1 (H scores positifs vs négatifs) Résultat Global En fonction du bras de traitement TTF-1+ Bras pem (n = 73), 17,6 mo TTF-1+ Bras pac (n = 66), 12,8 mo TTF-1- Bras pem (n = 36), 7,6 mo TTF-1- Bras pac (n = 30), 9,1 mo Comparé aux patients TTF-1-, les patients TTF-1+ avaient une SG plus longue (une SSP également plus longue et un taux de réponse supérieur, données non représentées). La SG était plus longue parmi les patients TTF-1+ traités dans le bras pemetrexed (17,6 mois) que pour ceux traités dans le bras paclitaxel (12,8 mois) bien que la différence ne fût pas statistiquement significative (p = 0,08). Garon et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8086)

Conclusions Les mutations EGFR ont été observées à une fréquence attendue (8,3 %) pour cette population. Aucun des marqueurs protéiques (mesurés par IHC et classés positif vs négatif) n’a démontré d’interaction significative sur la SG en fonction du traitement. Expression protéique de TTF-1 : Les patients TTF-1+, indépendamment du traitement, avaient une SG et une SSP significativement plus longues et une RO supérieure comparé aux patients TTF-1-. Ces résultats suggèrent que l’expression de TTF-1 a une valeur pronostique, et que les tumeurs présentant une expression protéique de TTF-1 pourraient être plus chimiosensibles. Bien que ce résultat ne fût pas statistiquement significatif, les patients TTF-1+ dans le bras pemetrexed avaient une SG et une SSP plus longues Garon et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8086)

CBNPC: métastatiques Deuxième Ligne

deux fois par jour j 2-21 + Pem 500 mg/m2 PD_8034 : Lume-Lung 2 : étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle évaluant l’association nintedanib / pemetrexed versus placebo / pemetrexed chez des patients présentant un CBNPC non épidermoïde avancé après échec d’une chimiothérapie de 1ère ligne – Hanna NH et al Étude de phase III randomisée, en double aveugle, contre placebo Objectif : évaluer la tolérance et l’efficacité de l’inhibiteur du VEGFR, FGFR et PDGFR nintedanib chez des patients ayant un CBNPC non epi de stade IIIB/IV en rechute ou en progression après une chimiothérapie de 1ère ligne. Nintedanib 200 mg deux fois par jour j 2-21 + Pem 500 mg/m2 toutes les 3 sem. (n = 353) Critères d’inclusion principaux CBNPC non épidermoïde avancé Stade IIIB/IV ou en rechute Rechute ou échec après une chimiothérapie antérieure PS 0/1 (n = 713) PD Placebo + Pem 500 mg/m2 toutes les 3 sem. (n = 360) PD Critères de jugement secondaires SG, SSP (évaluée par l’investigateur), RO toxicité Critère de jugement principal SSP (RECIST) Hanna et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8034) 76 76 76

Principaux résultats d’efficacité : SSP et SG SSP (relecture centralisée) SG SSP mediane = 4,4 (Nin+Pem) vs 3,6 (Pbo+Pem) mois HR = 0,83 ; p = 0,044 SG médiane = 12,2 (Nin+Pem) vs 12,7 (Pbo+Pem) mois HR = 1,03 ; p = 0,79 100 100 80 Placebo + pemetrexed 80 Placebo + pemetrexed Nintedanib + pemetrexed Nintedanib + pemetrexed Estimation des patients en vie et absence de progression (%) 60 60 40 40 20 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Temps depuis la randomisation (mois) Temps depuis la randomisation (mois) Résultats principaux 353 patients ont été randomisés dans le groupe nintenanib + pemetrexed, 360 dans le groupe placebo + pemetrexed (les groupes étaient comparables quant au sexe, âge, PS, incidence d’ADK et traitement préalable par bevacizumab). La SSP était plus longue avec nintenanib + pemetrexed qu’avec placebo + pemetrexed mais aucune différence de SG n’a été observée (voir figure). Conclusion principale La SSP et le Taux de Contrôle de la Maladie ont été améliorés chez les patients traités par nintedanib + pemetrexed avec un profil de tolérance acceptable. Hanna et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8034) 77

Étude de phase III randomisée, en double aveugle, contre placebo CO_LBA8011 : nintedanib (BIBF 1120) plus docetaxel chez des patients présentant un CBNPC en progression après une chimiothérapie de 1ère ligne : LUME Lung 1, étude de phase III randomisée, en double aveugle – Reck M et al Étude de phase III randomisée, en double aveugle, contre placebo Objectif : évaluer le nintedanib plus docetaxel chez des patients présentant un CBNPC de stade IIIB/IV en rechute ou en progression après une chimiothérapie de 1ère ligne Nintedanib 200 mg 2xj PO jours 2-21 + docetaxel 75 mg/m2 IV jour 1 toutes les 3 sem. (n = 655) PD Critères d’inclusion principaux CBNPC de stade IIIB/IV Echec après une chimiothérapie de 1ère ligne PS 0/1 (n = 1314) R 1:1 Stratification PS ; bevacizumab antérieur ; histologie ; metastases cérébrales Placebo 2xj PO jours 2-21 + docetaxel 75 mg/m2 IV jour 1 toutes les 3 sem. (n = 659) PD Critère de jugement principal SSP Critères de jugement secondaires SG (en ITT) SG pour les ADK Reck et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8011) 78

Principaux résultats d’efficacité : SG Résultats principaux Les caractéristiques des patients étaient comparables entre les deux groupes. Nintedanib+ docetaxel Placebo+ docetaxel HR (IC 95 %) p SSP, mois Tous patients ADK Epi 3,4 4,0 2,2 2,7 2,8 2,6 0,79 (0,68-0,92) 0,77 (0,62-0,96) 0,0019 0,0153 0,0200 SG, mois 10,1 12,6 8,6 9,1 10,3 8,7 0,94 (0,83-1,05) 0,83 (0,70-0,99) 1,01 (0,85-1,21) 0,2720 0,0359 0,8907 L’incidence d’EI de grade ≥ 3 pour Nintedanib+docetaxel vs placebo+docetaxel était de 71,3 % vs 64,3 %. Conclusions principales Nintedanib+docetaxel a prolongé de manière significative la SSP chez tous les patients indépendamment de l’histologie. Une amélioration significative de la SG a été démontrée chez les patients atteints d’ADK. Nintedanib+docetaxel a montré un profil de tolérance acceptable sans nouvelles toxicités non attendues. Des études supplémentaires sont justifiées pour identifier des facteurs moléculaires et cliniques déterminant les bénéfices du Nintedanib dans les CBNPC. Reck et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8011) 79

Critères d’inclusion principaux CO_LBA8005 : étude de phase III randomisée de stratification protéomique comparant erlotinib en 2ème ligne à une chimiothérapie chez des patients présentant un CBNPC inopérable (PROSE) – Lazzari C et al Étude de phase III randomisée de validation des biomarqueurs Objectif : évaluer de manière prospective la valeur prédictive de la classification VeriStrat sur survie de patients atteints de CBNPC traités en 2ème ligne par l’erlotinib ou chimiothérapie Critères d’inclusion principaux Diagnostic cytologique ou histologique de CBNPC Stade avancé IIIB/IV Une ligne de traitement antérieure à base de platine, naïf de TKI de l’EGFR PS 0-2 (n = 285) Erlotinib 150 mg/j (n = 134) PD R 1:1 Stratification PS, statut tabagique Classification VeriStrat Pemetrexed 500 mg/m2 or Docetaxel 75 mg/m2 (n = 129) PD Crossover autorisé lors de la progression Critère de jugement principal SG Critères de jugement secondaires SSP, RO VeriStrat est un test basé sur les protéines sériques - Les résultats déterminent 2 populations (VSG, good et VSP, poor) Lazzari et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8005) 80 80

Principaux résultats d’efficacité : SG Résultats principaux 285 patients ont été randomisés et 263 (129 CT, 134 E) inclus dans l’analyse principale per protocole. 68 % des patients dans le bras CT et 72 % dans le bras E étaient classés comme VSG. Chimiothérapie Erlotinib HR (IC 95 %) Valeur de p SG, mois VeriStrat VSG VeriStrat VSP Interaction 9,0 10,92 6,38 7,7 10,95 2,98 1,14 (0,88-1,49) 1,06 (0,77-1,46) 1,72 (1,08-2,74) 1,85 (1,06-3,24) 0,313 0,714 0,022 0,031 EGFR wild type/inconnu 10,5 6,4 10,4 3,0 1,09 (0,78-1,52) 1,81 (1,12-2,92) 1,94 (1,09-3,43) 0,616 0,015 0,024 Résultats: Les patients classés VeriStrat VSP (30–35 %) ont une meilleure survie avec la chimiothérapie qu’avec l’erlotinib. Les patients classés VeriStrat VSG (65–70 %) ont une survie comparable avec l’erlotinib ou la chimiothérapie. Conclusions PROSE est la première étude prospective validant une stratification sur des biomarqueurs pour évaluer l’interaction traitement/biomarqueur . La classification protéomique VeriStrat pourrait être utile pour guider les décisions de traitement chez les patients présentant un CBNPC avec statut EGFR inconnu ou wild type dans le cadre d’un traitement de 2ème ligne. Lazzari et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8005)

CO_CRA8007 : une étude randomisée comparant le ganetespib, un inhibiteur de HSP90, associé au docetaxel vs docetaxel seul en traitement de 2ème ligne des ADK bronchiques (GALAXY-1) – Ramalingam SS et al Étude randomisée en ouvert Objectif : évaluer la tolérance et l’efficacité de l’inhibiteur de Hsp90 de 2ème génération, ganetespib, chez des patients présentant un ADK bronchique avancé Docetaxel 75 mg/m2 jour 1 toutes les 3 sem. + ganetespib 150 mg/m2 jours 1 et 15 toutes les 3 sem. (n = 125) PD Critères d’inclusion principaux ADK bronchique avancé 1 traitement systémique antérieur PS 0/1 (n = 252) Stratification PS 0/1, temps depuis le diagnostic, taux de LDH initial, statut tabagique Docetaxel 75 mg/m2 jour 1 toutes les 3 sem. (n = 127) PD Critère de jugement principal SSP chez les patients avec un taux de LDH élevé ou une tumeur KRAS+ Critères de jugement secondaires SG et SSP chez tous les patients ADK RO, TCM, qualité de vie Ramalingam et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr CRA8007) 82 82

Principaux résultats d’efficacité : SSP et SG Résultats principaux 255 patients ont été inclus dans l’étude (G+D, n = 125 ; G, n = 127; âge médian 60 ans ; ~ 60 % d’hommes ; ~ 40 % PS 0). Les patients avaient été diagnostiqués plus de 6 mois auparavant dans 87 et 89 des cas pour les groupes G+D et D respectivement. G + D D HR (IC 95 %) Valeur de p Population totale SSP (mois) SG (mois) 4,5 9,8 3,2 7,4 0,84 (0,65-1,07) 0,82 (0,62-1,09) 0038 0,082 Maladie > 6 mois 5,4 10,7 3,4 6,4 0,61 (0,45-0,83) 0,61 (0,43-0,87) 0,0041 0,0093 Un bénéfice en SSP a été observé chez les patients traités avec l’association G+D par rapport au D. Le bénéfice de survie étaient plus important chez les patients inclus plus de 6 mois après le diagnostic de CBNPC avancé. Conclusions Le ganetespib associé au docetaxel a amélioré la SSP et la SG (non statistiquement significatif) par rapport au docetaxel seul. L’association était bien tolérée avec un profil de toxicité acceptable. Une étude de phase 3 chez des patients présentant une maladie évoluant depuis > 6 mois est en cours (GALAXY-2). Ramalingam et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr CRA8007)

CBNPC: métastatiques Thérapie Ciblées

Critères d’inclusion principaux CBNPC ALK positif PS 0/1 PD_8033 : étude de phase I/II évaluant l’inhibiteur d’ALK hautement sélectif CH5424802 chez des patients présentant un CBNPC ALK-positif : résultats de l’étude AF-001JP actualisés en termes d’efficacité et de tolérance – Nakagawa K et al Étude de phase I/II en ouvert Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’inhibiteur d’ALK de 2ème génération CH5424802 chez des patients présentant un CBNPC ALK+ jamais traités par un inhibiteur d’ALK Critères d’inclusion principaux CBNPC ALK positif PS 0/1 Pas de traitement antérieur par un inhibiteur d’ALK (n = 58) CH5424802 300 mg deux fois par jour PD Tous les patients inclus dans l’analyse ont reçu une dose de 300 mg du CH5424802 deux fois par jour mais pouvaient avoir participé à la phase I (détermination de la dose) ou à la phase II de l’étude Nakagawa et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8033) 85 85 85

Pourcentage de changement par rapport à la mesure initiale (en %) Principaux résultats d’efficacité : waterfall plot de la régression tumorale au cours de la phase II -30 * Pourcentage de changement par rapport à la mesure initiale (en %) * -60 RC RP N = 46, évaluation par un IRC SD ** * Réponse indéterminée en raison d’un arrêt prématuré lié à la tolérance ** Selon RECIST 1.1 le pourcentage de changement par rapport aux valeurs initiales pour les sujets présentant une RC peut être inférieur à 100 % lorsque les ganglions lymphatiques sont identifiés comme des lésions cibles NE -100 Résultats principaux 58 patients ont été inclus à ce jour (âge médian 49,5 ans ; 25 hommes ; 26 et 32 patients avec un PS de 0 ou 1 respectivement ; non fumeurs 60,3 % ; 62 % avaient reçu ≤ 2 chimiothérapies antérieures). RO : 93,5 % (IC 95 % 82,1-98,6 %), avec 2 RC, 41 RP et pas de maladie progressive. Durée du traitement médiane de 10,3 mois à ce jour ; 47/58 patients continuent de recevoir le traitement à l’étude. Conclusion principale Le CH5424802 est un inhibiteur d’ALK prometteur pour les CBNPC. IRC, comité de revue indépendant ; NE, non évaluable Nakagawa et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8033) 86

Autres voies de signalisation CO_8010: LDK378 un nouvel inhibiteur d’ALK: activité chez les patients ALK+ ayant progressés sous Crizotinib Étude de phase I Les tumeurs réarrangées ALK développent souvent une résistance au Crizotinib (1-2 ans), les récidives cérébrales sont fréquentes. Les Mécanismes de résistance sont de 2 types ALK-dépendants (mutations 2ndaires) Autres voies de signalisation Amplification Non Identifiés L1196M Ampl ALK G1269A Mutations ALK ALK+ S1206Y G1202R Pas d’Amplification Pas de Mutation d’ALK 1151Tins L1152R C1156Y Autres voies de signalisation Shaw et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8010) 87

CO_8010: LDK378 un nouvel inhibiteur d’ALK: activité chez les patients ALK+ ayant progressés sous Crizotinib CBNPC avancé ALK+ en progression (escalade de dose à partir de 50 mg/j) Escalade vers la DMT (750 mg/j) N=59 Traitement oral continu Cycles de 21 jours ALK+ traité antérieurement par inh ALK ALK+ inh ALK naifs Tumeurs non ALK+ Population supplémentaire (n = 71) < 2 mois après TKI ALK > 2 mois après TKI ALK Critère de jugement principal: Détermination de la DMT Critères de jugement secondaires: Toxicité, Pharmacocinétique, activité anti tumorale 130 patients (dont 8 avec une anomalies ALK autres qu’un réarrangement ALK) Shaw et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8010) 88

CO_8010: LDK378 un nouvel inhibiteur d’ALK: activité chez les patients ALK+ ayant progressés sous Crizotinib Activité marquée du LDK378 chez les patients avec CBNPC avancé ALK+ Traitement antérieur par crizotinib Naïfs de crizotinib Meilleure variation depuis l’inclusion (%) Événements SSP Shaw et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8010) 89

CBNPC prétraités par CRZ (n = 79) CO_8010: LDK378 un nouvel inhibiteur d’ALK: activité chez les patients ALK+ ayant progressés sous Crizotinib Résultats Réponse CBNPC (Tous) (n = 114) CBNPC prétraités par CRZ (n = 79) CBNPC naïfs de CRZ (n = 35) RC, n (%) 1 (1) RP, n (%) 65 (57) 44 (56) 21 (60) MS, n (%) 37 (32) 27 (34) 10 (29) Progression, n (%) 6 (5) 6 (8) RC + RP + uRP, n (%) 86 (75) 62 (78) 24 (69) Taux de réponse globale (RC + RP), n (%) 66 (58) 45 (57) Shaw et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8010) 90

CO_8010: LDK378 un nouvel inhibiteur d’ALK: activité chez les patients ALK+ ayant progressés sous Crizotinib Allongement de la SSP et de la durée de réponse chez les patients CBNPC ALK+ Estimation IC 95% SSP SSP médiane (>400mg/j; n=114) 8,6 mois 5,7-9,9 Taux de SSP à 6 mois (750mg/j; n=78) 60,7% 46,1-72,4 Durée de la réponse Médiane( >400mg/j; n=66 répondeurs) 8,2 mois 6,9-NE Taux de durée de la réponse à 6 mois (750mg/j; n=47 répondeurs) 60,6% 34,9-78,8 Shaw et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8010) 91

Dabrafenib 150 mg deux fois par jour (n = 20 + 20) CO_8009 : Résultats intermédiaires de l’étude de phase II BRF113928 évaluant le dabrafenib chez des patients présentant un CBNPC avec mutation BRAF V600E – Planchard D et al Étude de phase II à bras unique et 2 étapes Objectif : évaluer le dabrafenib chez des patients présentant un CBNPC de stade IV avec mutation BRAF V600E après échec d’au moins une 1 ligne de chimiothérapie. Critères d’inclusion principaux CBNPC Mutation BRAF V600E ≥ 1 ligne de traitement antérieure (n = 53) Dabrafenib 150 mg deux fois par jour (n = 20 + 20) Critère de jugement principal RO (évaluée par l’investigateur) Critères de jugement secondaires SSP, durée de la réponse, SG toxicité Pharmacocinétique Planchard et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8009) 92 92 92

Principaux résultats d’efficacité : meilleure réponse confirmée parmi les 20 premiers patients Résultats principaux 25 patients ont été traités (âge médian 66 ans [extrêmes 28–77] ; 16 hommes ; ADK uniquement ; 16 étaient anciens fumeurs ; tous les patients ont été inclus après échec d’au moins une ligne de chimiothérapie ; et 8 après 2 chimiothérapies ou plus). Reponse N = 20 RC RP 8 (40 %) SD 4 (20 %) PD 6 (30 %) Non évaluable 2 (10 %) Taux de réponse (RC/RP confirmée) 40 % (IC 95 % : 19,1–63,9 %) Taux de contrôle de la maladie (RC + RP + SD) 60 % (IC 95 % 36,1–80,9 %) Parmi les 20 premiers patients évalués pour l’efficacité (voir tableau), la RO était de 40 % (8/20 RP) et le TCM de 60 %. Des EI de grade 3 sont survenus chez 44 % des patients ; les EI fréquents comprenaient : arthralgie, douleurs dorsales, céphalées, fatigue, syndrome mains-pieds et fièvre. Conclusions principales Première mise en évidence d’une activité clinique pour un inhibiteur de BRAF chez des patients présentant un CBNPC avec mutation BRAF V600E. Le dabrafenib montre une efficacité clinique prometteuse dans cette cohorte. Le profil de tolérance du darafenib était comparable aux données des études précédentes. Planchard et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8009) 93

PD_8027 : l’inhibiteur de MEK1/MEK2 oral trametinib (GSK1120212) associé au pemetrexed pour les CBNPC avancés KRAS-mutants et wild-type (WT) : une étude de phase I/IB – Kelly K et al Étude de phase I/IB en deux parties et en ouvert Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’inhibiteur de MEK1/MEK2 trametinib + pemetrexed chez des patients présentant un CBNPC avancé avec ou sans mutation KRAS Trametinib + Pemetrexed 500 mg/m2 toutes les 3 sem. Partie 1 : escalade de dose jusqu’à la DMT dans les tumeurs solides Critères d’inclusion principaux CBNPC métastatique PS 0/1 ≤ 2 chimiothérapies antérieures (n = 134) Si RP2D définie Partie 2 : expansion à la RP2D (définie à 1,5 mg/jour) Stratification Mutation KRAS Si ≥ 1 réponse Stade 1 (n = 10) Stade 2 (n = 10) KRAS wt KRAS wt KRASm+ KRASm+ RP2D, dose recommandé pour la phase II DMT : dose maximale tolérée Kelly et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8027)

Principaux résultats d’efficacité : régression tumorale maximale pour KRASm+ et KRAS wt Progression de la maladie Stabilisation de la maladie Réponse partielle Taux de réponse = 17 % Pourcentage de changement par rapport à la mesure initiale G120 G130 G12C G12V G12R G12S Progression de la maladie Stabilisation de la maladie Réponse partielle Taux de reponse = 16 % Pourcentage de changement par rapport à la mesure initiale 100 80 60 40 20 -20 -40 -60 -80 100 80 60 40 20 -20 -40 -60 -80 -100 -100 Résultats principaux 42 patients ont reçu le traitement à ce jour (KRAS wt, n = 19 ; KRAS mt, n = 23). Les RO pour KRAS+ et KRAS wt étaient de 17 % (4 RP) et 16 % (3 RP) respectivement. Le trametinib associé au pemetrexed a mené à un TCM de 65 % et 74 % pour les CBNPC métastatiques KRAS+ et KRAS wt respectivement. La SSP médiane était de 4,1 mois (IC 95 % : 1,4-8,4) pour les CBNPC KRAS+ et de 5,8 mois (IC 95 % : 2,8-7,1) pour les CBNPC KRAS wt. Kelly et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8027)

Conclusions Le trametinib 1,5 mg/jour peut être associé avec une bonne tolérance au pemetrexed 500 mg/m2. L’inhibition de MEK par le trametinib + pemetrexed démontre une bonne tolérance et une activité clinique pour les CBNPC KRAS mt et KRAS wt, supérieure aux attentes pour chacun des agents seuls. L’étude plus approfondie de cette association est justifiée. Kelly et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8027)

PD_8028: l’inhibiteur de MEK1/MEK2 oral trametinib (GSK1120212) associé au docetaxel pour les CBNPC avancés KRASm+ et wild-type (WT) : une étude de phase I/IB – Gandara DR et al Étude de phase I/IB en deux parties et en ouvert Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’inhibiteur de MEK1/MEK2 trametinib + docetaxel chez des patients présentant un CBNPC avancé avec ou sans mutation KRAS. Partie 1 : escalade de dose jusqu’à la DMT dans les tumeurs solides Trametinib + Docetaxel 500 mg/m2 toutes les 3 sem. Critères d’inclusion principaux CBNPC métastatique PS 0/1 ≤ 2 chimiothérapies antérieures (n = 134) Si RP2D définie Partie 2 : expansion à la RP2D (définie à 1,5 mg/jour) Stratification MutationKRAS Si ≥ 1 réponse Stade 1 (n = 10) Stade 2 (n = 10) KRAS wt KRAS wt KRASm+ KRASm+ RP2D, dose recommandé pour la phase II DMT : dose maximale tolérée Gandara et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8028)

Contrôle de la maladie (RC + RP + SD), Principaux résultats d’efficacité : meilleure réponse évaluée par l’investigateura,b N (évaluables) Réponse objective RC + RP, n (%) RP, n (%) Réponse mineurec, n (%) SDd, Contrôle de la maladie (RC + RP + SD), KRAS+ (tous les sous-types) KRAS+ (G12C) KRAS+ (non-G12C) 25 (21) 10 (8) 15 (13) 7 (28) 4 (40) 3 (20) 5 (20) 1 (7) 8 (32) 4 (27) 15 (60) 8 (80) 7 (47) KRAS WT 22 (19) 7 (32) 4 (18) 8 (36) 15 (68) Tous les patients/CBNPC 47 (40) 14 (30) 9 (19) 16 (34) 30 (64) a Inclus confirmés et non confirmés b Taux de réponse basés sur la population ITT c Régression tumorale > 20 % mais < 30 % d Inclus les réponses mineures Résultats principaux 46 patients ont reçu le traitement à ce jour (KRAS wt, n = 24 ; KRAS mt, n = 22). Les taux de réponse globaux pour KRASm+ et KRAS wt étaient de 28 % (7 RP) et 32 % (7 RP) respectivement. Les réponses semblaient supérieures parmi les KRASm+ avec mutation G12C par rapport aux sous-types non-G12C. Conclusions principales Le trametinib 2,0 mg/jour peut être associé de manière sure au docetaxel 75 mg/m2. L’activité clinique est supérieure aux attentes pour chacun des agents seuls chez les patients KRAS wt et KRAS+. L’étude plus approfondie de ce traitement d’association est justifiée. Gandara et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8028)

Gemcitabine 1,000 mg/m2 jours 1/8 + cisplatine 75 mg/m2 PD_8016 : LUX-Lung 6 : étude randomisée de phase III en ouvert évaluant afatinib versus gemcitabine/cisplatine en traitement de 1ère ligne de patients asiatiques présentant un ADK bronchique avancé avec mutation de l’EGFR – Wu YL et al Étude randomisée de phase III en ouvert Objectif : comparer l’efficacité et la tolérance d’un traitement de 1ère ligne par afatinib versus gemcitabine+cisplatine chez des patients asiatiques présentant un ADK bronchique de stade IIIB/IV avec mutation de l’EGFR (EGFR M+). Critères d’inclusion principaux Pas de traitement antérieur ADK bronchique de stade IIIB/IV Mutation EGFR positive Asiatique PS 0-1 (n = 364) Afatinib 40 mg/jour (n = 242) PD R 2:1 Jusqu’à 6 cycles Gemcitabine 1,000 mg/m2 jours 1/8 + cisplatine 75 mg/m2 jour 1 toutes les 3 sem. (n = 122) PD Critères de jugement secondaires RO, TCM, SG, QoL Tolérance Critère de jugement principal SSP Wu et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8016) 99 99 99

Principaux résultats d’efficacité : SSP Résultats principaux 242 patients ont été randomisés dans le groupe afatinib, 122 dans le groupe GC (les groupes étaient comparables quant au sexe, statut tabagique, délétion sur l’exon 19 et L858R). La SSP a été prolongée de manière significative avec afatinib par rapport au GC (voir figure). La RO et le TCM étaient également supérieurs avec afatinib par rapport au GC (66,9 % vs 23,0 % respectivement, p < 0,0001 pour le RO ; 92,6 % vs 76,2 %, p < 0,0001 pour le TCM). Afatinib N = 242 Gemcitabine/cisplatine N = 122 SSP (probabilité) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 SSP médiane (mois) 11,0 5,6 0,28 (0,20-0,39) P < 0,0001 HR (IC 95 %) 47 % 2 % Nombre de patients à risque Afanitib 242 208 166 126 89 60 35 12 4 Gemcitabine/cisplatine 122 70 25 8 1 Wu et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8016) 100

Conclusions Chez les patients asiatiques EGFR-positifs, afatinib a prolongé significativement la SSP et était associé à des améliorations significatives du RO, du TCM, et à un contrôle des symptômes et une qualité de vie supérieurs par rapport à la gemcitabine+cisplatine. Les EI survenus dans chacun des bras de traitement étaient attendus, avec un profil de tolérance plus favorable pour l’afatinib. LUX-Lung 6 est l’essai clinique prospectif de 1ère ligne le plus important dans le cancer bronchique EGFR-positif, apportant de preuves supplémentaires de la supériorité de l’afatinib par rapport à une chimiothérapie standard chez des patients présentant un CBNPC avec mutation de l’EGFR non préalablement traités. Wu et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8016) 101

PD_8036 : étude de phase II évaluant l’association de l’inhibiteur de HSP90 AUY922 à l’erlotinib (E) pour des patients présentant un cancer bronchique EGFR-muté et une résistance acquise (RA) aux TKIs de l’EGFR– Johnson ML et al Étude de phase II Objectif : évaluer l’efficacité de l’association du AUY922 et de l’erlotinib en tant que traitement de 1ère ligne chez des patients présentant un cancer bronchique EGFR-muté et ayant développé une résistance aux EGFR TKI. Critères d’inclusion principaux ADK de stade IV Mutation EGFR Résistance acquise PS 0-1 (n = 16) AUY922 70 mg/m2 par semaine + Erlotinib 150 mg/jour Critère de jugement principal RC + RP à 8 semaines Critères de jugement secondaires SSP, SG Toxicité Johnson et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8036) 102 102

Principaux résultats d’efficacité : meilleure réponse à l’AUY922 associé à l’erlotinib Résultats principaux 25 patients ont été traités (18 femmes ; âge médian 59 ans ; extrêmes 42-76 ; durée médiane du traitement par EGFR-TKI avant l’apparition de la résistance acquise était de 11 mois, extrêmes 3-26 mois). 10 patients avaient une EGFR T790M confirmée par biopsie tumorale. 22 patients étaient évaluables pour la réponse (figure). SSP médiane et SG : 1,15 et 5,38 mois, respectivement. T790M Toujours dans l’étude % de changement des lésions cibles RP : 5/22 (23 %) TCM : 11/22 (50 %) 96-506 96-18 96-02 96-07 96-09 01-505 96-04 96-504 96-08 96-03 96-501 96-16 96-502 96-10 96-17 96-05 96-06 96-12 96-13 96-503 96-14 96-11 50% 40% 30% 20% 10% 0% -10% -20% -30% -40% -50% Conclusion principale L’AUY922 et l’erlotinib sont efficaces en association pour des patients présentant des mutations de l’EGFR et une résistance acquise ; l’activité n’était pas limitée aux patients avec mutation EGFR T790M. L’AUY922 associé à l’erlotinib est bien toléré avec des effets secondaires acceptables. Cette association pourrait être étudiée en tant que 1ère ligne pour la prévention d’une résistance acquise dans le cancer bronchique EGFR mutant. Johnson et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8036)

PD_2524 : Résultats de l’essai de phase I évaluant le CO-1686, un inhibiteur irréversible d’EGFR actif contre la forme mutante T790M Contexte et méthodes La mutation T790M est le mécanisme de résistance au géfitinib et à l’erlotinib le plus fréquent (50 à 60% des cas). CO-1686 est un inhibiteur d’EGFR qui a montré in vitro une activité importante contre la forme mutante T790M d’EGFR, tout en épargnant la forme WT. Essai de phase I d’escalade de dose évaluant CO-1686 chez des patients atteints d’un CBNPC EGFR-muté ayant déjà reçu un TKI EGFR. Prélèvement tumoral obligatoire <28j avant début du traitement. Présence d’une T790M non requise. Résultats 42 patients inclus Type de mutation : dél19/L858R/autre : 57%/38%/5% Mutation T790M positive/négative/inconnue : 74%/17%/9% Très peu de rash cutané (n=1) et de diarrhées (n=6). 4 patients ont eu au moins un EI grade ≥3 (hypoglycémie, hyperglycémie, élévation des ASAT, anorexie, thrombopénie) Sequist et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 2524)

PD_2524 : Résultats de l’essai de phase I évaluant le CO-1686, un inhibiteur irréversible d’EGFR actif contre la forme mutante T790M Résultats CO-1686 était bien toléré jusqu’à la dose de 1800 mgx2/j, ce qui est probablement dû à l’absence d’inhibition de la forme WT. 4 RP ont été observées chez des patients porteurs de la mutation T790M. La dose recommandée pour la phase II n’a pas encore été établie. Patient avec ADK del19/T790M ayant progressé sous erlotinib puis traité par CO-1686 300 mgx2/j Sequist et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 2524)

Autres cancers

PD_7507 : résultats d’un essai de phase III comparant les doublets amrubicine/cisplatine et étoposide/cisplatine en tant que traitement de 1ère ligne du CBPC diffus – Sun Y et al Étude de phase III Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’association amrubicine/cisplatine versus étoposide/cisplatine chez des patients présentant un CBPC diffus Amrubicine 40 mg/m2 J1-3 + cisplatine 60 mg/m2 J1 (n = 149) PD Critères d’inclusion principaux CBPC diffus Pas de traitement antérieur PS 0/1 (n = 300) R Étoposide 100 mg/m2 J1-3 + cisplatine 60 mg/m2 J1 (n = 150) PD Critère de jugement principal SG Critères de jugement secondaires SSP, RO Toxicité Sun et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7507) 107 107

Principaux résultats d’efficacité : SG et SSP 1,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 40 10 20 30 Mois AP 149 150 EP 138 137 96 77 47 38 28 12 9 7 5 3 1 Hazard Ratio : 0,806 (IC 95 % : 0,633, 1,025) P = 0,0787 Médiane (AP) : 11,79 mois (IC 95 % : 11,01, 12,62) Médiane (EP) : 10,28 mois (IC 95 % : 9,23, 11,96) +Censuré GROUPE AP EP Survie globale Probabilité de survie 1,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 40 10 20 30 Mois AP 134 140 EP 174 72 16 8 11 7 6 5 3 2 1 Hazard Ratio : 0,877 (IC 95 % : 0,664, 1,158) P = 0,3548 Médiane (AP) : 6,83 mois (IC 95 % : 6,11, 7,39) Médiane (EP) : 5,72 mois (IC 95 % : 5,06, 6,93) +Censuré GROUPE AP EP Survie sans progression Probabilité de survie HR estimé à l’aide de 3 covariables : traitement (AP vs EP), PS initial et sexe (homme vs femme) Résultats principaux La SG (critère de jugement principal) était de 11,79 et 10,28 mois pour le s bras AP et EP respectivement (p = 0,0787). La SSP était de 6,83 et 5,72 mois pour les bras AP et EP respectivement (p = 0,355). Le taux de RO était de 69.8% pour le bras AP et 53.3% pour le bras EP. Toxicités principales: pancytopénie 23,5% vs 21,3%, neutropénie 54,4% vs 44%. Sun et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7507)

Conclusion L’amrubicine+cisplatine n’est pas inferieur a la combinaison etoposide+cisplatine dans le CBPC diffu. L’amrubicine+cisplatine représente une nouvelle option thérapeutique en tant que traitement de 1ère ligne chez les patients présentant un CBPC diffus. Sun et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7507) 109

CO_7506: Chimiothérapie avec ou sans maintenance par le sunitinib dans les CBPC diffus: Phase II randomisée contrôlée vs placebo, CALGB 30504 (ALLIANCE) – Ready N et al Objectif Evaluer le bénéfice en survie obtenu par un traitement de maintenance par sunitinib après chimiothérapie chez des patients atteints de CBPC non préalablement traités et qui n’ont pas progressé après 4-6 cycles de chimiothérapie. Schéma Phase II, Patients atteints de CBPC qui ne progressent pas après 4-6 cycles de CT (cisplatine 80 mg/m2 ou carboplatine AUC5 J1 plus etoposide 100 mg/m2 J1-3 3qw). Randomisation pour le traitement de maintenance par le sunitinib 150 mg/j puis 37,5 mg/j ou placebo jusqu’a progression. Critère de jugement principal: SSP. Principaux résulats 144 patients ont été inclus; 138 patients ont reçu une chimiothérapie; 95 patients ont été randomisés en maintenance; 85 ont effectivement reçu un traitement de maintenance (44 sunitinib, 41 placebo). SSP en maintenance: 2,3 mois pour le bras placebo vs 3,8 mois pour le sunitinib (HR=1,53; 90% CI: 1,03-2,27; p=0,037). SG: 6,9 mois avec le placebo vs 9,0 mois pour le sunitinib (HR=1,17; 90% CI: 0,77-1,78; p=0,27). Les toxicités de grade 3/4 observées (≥5%) avec le sunitinib incluent: fatigue, neutropénie, leucopénie, thrombopénie et hyponatrémie. Conclusions principales Le critère de jugement principal à été atteint avec une SSP augmentée dans le bras chimiothérapie suivi de sunitinib vs placebo. La maintenance par le sunitinib en traitement du CBPC étendu est faisable et bien tolérée. Malgré un crossover de 40%, la SG tend à s’améliorer avec une maintenance par sunitinib. Une autre étude avec le sunitinib suivant une chimiothérapie en traitement du CBPC étendu se justifie. Ready et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7506)

Résumé des analyses poolées PD_7510 : Intérêt de la SSP pour la prédiction de la SG dans les CBPC diffus : résultats d’une analyse multi-essais Contexte et méthode Analyse poolée des données individualisées obtenues à partir de 12 essais randomisés (phase II ou III) menés chez des patients atteints de CBPC diffus traités en 1ère ligne. 3178 patients inclus dans 9 études de phase III et 3 études de phase II. Résultats Résumé des analyses poolées SG (N=3178, evts=3072, Médiane (95% CI); 9,7 mois (9,5-9,9) SSP (N=3178, evts=3120, Médiane (95% CI); 5,7 mois (5,5-5,8) Suvi médian de 41,8 mois chez les 106 patients encore en vie Sur les 3120 événements de SSP enregistrés, il y avait 2564 progressions (82%) et 556 décès sans progression Le temps médian entre progression et décès était de 4,1 mois (IC95%: 3,9-4,3) Survie (%) Temps de suivi (mois) Foster et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7510)

Extrapolation SSP vs. SG (tous essais) PD_7510 : Intérêt de la SSP pour la prédiction de la SG dans les CBPC diffus : résultats d’une analyse multi-essais Résultats Conclusion La SSP est un mauvais reflet de la SG dans les CBPC diffus traités en 1ère ligne. La SG reste le critère de jugement principal de choix dans les essais menés dans cette indication. Extrapolation SSP vs. SG (tous essais) Extrapolation à l’échelle du patient Tau=0,56 Extrapolation à l’échelle de l’essai R² WLS=0,58 R² Copula= 0,55 SG (HR) SSP (HR) Foster et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7510)

Etude multicentrique de phase III en ouvert. P_8037 : Chimiothérapie associant irinotécan et cisplatine (IP) pour les tumeurs bronchiques neuroendocrines à grandes cellules (large-cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC) de stade avancé: une étude multicentrique de phase III – Niho S et al Etude multicentrique de phase III en ouvert. Objectif : évaluer le taux de réponse chez des patients présentant une tumeur bronchique neuroendocrine à grandes cellules (LCNEC) traitée par l’association irinotécan + cisplatine. Critères d’inclusion principaux Chimio-naïf LCNEC stade IIIB/IV Age : de 20 à 75 ans PS 0 -1 (n = 44) Jusqu’à 4 cycles Irinotécan 60 mg/m2 (jours 1, 8, 15) + cisplatine 60 mg/m2 (toutes les 4 sem.) PD Critère de jugement principal Taux de réponse Critères de jugement secondaires Toxicité SG, SSP Niho et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8037) 113 113

Relecture histologique centralisée (n = 40) Résultats principaux et conclusions Population globale (n = 44) Relecture histologique centralisée (n = 40) LCNEC (n = 30) CBPC (n = 10) Types de réponse No. % RC RP 24 55 14 47 8 80 RC + RP IC 95 % 38,8 – 69,6 28,3 – 65,7 44,4 – 97,5 SSP médiane (mois) (IC 95 %) 5,9 (5,5 – 6,3) 5,8 (3,8 – 7,8) 6,2 (5,2 – 7,2) SG médiane (mois) 15,1 (11,2 – 19,0) 12,6 (9,3 – 16,0) 17,3 (11,2 – 23,3) Résultats principaux 44 patients ont été inclus (âge médian 62,5 ans ; 48 % avec un PS à 0 ; 52 % avec un PS à 1 ; 80 % d’hommes ; 11 % de stade IIIB ; 64 % de stade IV). Critère de jugement principal : RO de 55 % (IC 95 % 38,8-69,6) pour l’ensemble de la population et 47% pour le sous-groupe LCNEC. Critères de jugement secondaires: SSP médiane de 5,9 mois et SG médiane de 15,1 mois pour l’ensemble de la population et de 5.8 et 12.6 mois pour le sous-groupe LCNEC. Conclusion générale La chimiothérapie associant irinotécan et cisplatine était efficace et bien tolérée chez les patients présentant un LCNEC avancé selon le critère de jugement principal. Le taux de réponse et la survie chez les patients présentant un LCNEC étaient inferieurs à ceux des patients atteints d’un CBPC. Niho et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8037)

PD_7527 : Essai de phase I évaluant le cediranib en association avec cisplatine-pemetrexed en traitement de 1ère ligne du mésothéliome pleural malin (MPM) – Tsao et al. Contexte et méthode Le MPM est une tumeur présentant une angiogenèse tumorale importante. Le cediranib est un inhibiteur de VEGFR2/3 et PDGFR. Essai de phase I évaluant 2 doses de cediranib (20 et 30 mg) en association avec cisplatine- pemetrexed dans des MPM chimio-naïfs. Résultats Toxicité : 1 décès dans la cohorte 30 mg (troubles neurologiques). Principaux EI grade 3-4 : fatigue, diarrhées Efficacité : Cohorte RO TCM SSP SG Tous (n=20) 53% 79% 10 mois 16 mois 30 mg cediranib (n=7) 71% 86% 20 mg cediranib (n=13) 42% 75% 13 mois 14 mois Conclusion Dose recommandée pour phase II : 20 mg. Données d’efficacité encourageantes, à confirmer dans la phase II Tsao et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7527) 115 115

ASCO 2013 31 mai – 4 juin 2013 | Chicago, USA En partenariat avec l’European Thoracic Oncology Platform (ETOP) 31 mai – 4 juin 2013 | Chicago, USA ASCO 2013 Avec le support institutionnel de Lilly. Lilly n’a pas influencé le contenu de cette publication