Vie et mort d’une cellule - Les signaux cellulaires Le cycle cellulaire Le cancer et l’apoptose La différenciation « On y voit la vie et la mort la synthèse du monde – qui dans l’espace profond se regardent et s’enlacent… » Federico Garcia LORCA

Références bibliographiques et sites Aberts, Bray & al. Essential cell biology Garland Science, 2004 Becker, Kleinsmith & Hardin The world of the cell Pearson, Benjamin Cummings,2006 Reszohazy & Moens Les processus de base du développement embryonnaire Cours BIO1332 pour le BAC3 en biologie 2007 http://www.baclesse.fr/cours/fondamentale/ http://www.humans.be/bio%20cell.html http://schwann.free.fr/transduction_du_signal.htm

Les temps du vivant

Les systèmes d’informations communiquent entre eux

Les modes de communication

Les signaux cellulaires

Le cycle cellulaire et sa régulation Phase G1, post-mitotique (2n ADN) transcription et traduction intenses, différenciation action des facteurs de croissance (qq dizaines à centaines d’heures; dizaines d’années pour cellules post-mitotiques G0) Phase S, réplication de l’ADN (4n ADN) (six à vingt heures) Phase G2, repos métabolique (4n ADN) vérification de l’intégrité de l’ADN fin de duplication des constituants cellulaires (une à quatre heures) Phase M, mitose (2 x 2n ADN) (environ 1 heure)

Régulation du cycle: le principe Des protéines kinases « de contrôle du cycle » ou cdc synthétisées par la cellule … forment des complexes avec des cyclines synthétisées par la cellule en réponse à des signaux extracellulaires … pour contrôler le cycle: les protéines kinases cycline-dépendantes ou Cdk 3 niveaux: G1/S – G2/M - M

Actions des complexes Cdk-cycline au cours du cycle cellulaire

Régulation des Cdk par dégradation des cyclines

Panorama des signaux Courage !

Contrôle de la transition G1/S: Activation des gènes codant pour les cyclines par des facteurs extracellulaires > cyclines  Cycline G1 (C et D) + Cdk4 > facteur activation phase S (SAF) > signal start > entrée en phase S et poursuite du cycle Cycline G1 (E) + Cdk2 > initiation réplication ADN Cycline M (A) + Cdk2 > progression réplication ADN Cycline M (A) + Cdk1 > protéine cytoplasmique (phosphatase p54cdc25) > contrôle du cycle (phase S)

p53 peut bloquer le cycle en G1

Contrôle de la transition G1/S (suite): Actions de Cdk1: condensation chromosomes, rupture membrane nucléaire, cytosquelette, arrêt de transcription Les complexes Cdk-cycline phosphorylent un facteur régulateur, la protéine Rb, inhibitrice du cycle cellulaire sous sa forme déphosphorylée Contrôle de la transition G2/M: Phosphorylations des Cdk1 encore disponibles par les kinases wee1 > Cdk1 phosphorylées + cycline M (B) > pré-MPF (Mitosis Promoting Factor) inactif, qui s’accumule dans la cellule

Contrôle de la phase M: Déphosphorylation du complexe Cdk1-cycline M (B), pré –MPF, formé en phase G2, par phosphatase (p54cdc25) > MPF (Mitosis Promoting Factor) actif déclenchement de la mitose par phosphorylation de protéines cibles > entrée en mitose En fin de mitose le MPF dégrade les cyclines cellulaires, y compris la cycline M (B) > inactivation du MPF et fin de mitose > retour à l’interphase des cellules filles post-mitotiques > cellule souche / différenciation

En résumé …

cellule maligne cellule post-mitotique croissance et différenciation apoptose

Les facteurs de croissance cellulaire Polypeptides de faible poids moléculaire (6-30 kDa) > fixation sur des récepteurs spécifiques > activation de signaux transmembranaires > transcription de gènes spécifiques PDGF (Platelet derived growth factor) VEGF (Facteur de croissance vasculaire) EGF (Epidermal growth factor) TGF (Transforming growth factor) FGF (Fibroblast growth factor) IGF (famille de l’insuline) NGF (Nerve growth factor) TGF- (Facteur transformant, inhibiteur) TNF (Tumor necrosis factor)

Récepteurs des facteurs de croissance

Récepteurs: glycoprotéines transmembranaires liaison extra-cellulaire avec le facteur de croissance > dimères ou oligomères - domaine intra-cellulaire avec une tyrosine kinase - cascade jusqu’au noyau pour induire les transcriptions

Début de la transmission: Activation voie protéines G: Grb2, Sos Activation voie phospholipases: PLC

Activation de la voie des protéines G:

Activation de la voie des phospholipases:

De la cellule saine… … à la cellule maligne 1. Initiation : mutation ADN proto-oncogènes > oncogènes (src, RAS, myc, …) inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs (Rb, p53, APC,…) 2. Promotion: prolifération cellulaire 3. Progression: modifications des caractéristiques cellulaires > invasion … à la cellule maligne

De la cellule saine à la cellule maligne: 1. Activation des signaux de croissance et des oncogènes indépendance vis-à-vis des signaux extérieurs production endogène des signaux et stimulation autocrine surexpression de récepteurs (intégrines) activation voie des protéines G > prolifération 2. Inhibition des signaux anti-prolifératifs inactivation des facteurs suppresseurs de tumeurs TGF, protéine Rb, protéine p53 blocage de la différenciation cellulaire complexe Myc/Max > croissance complexe Mad/Max > différenciation

De la cellule saine à la cellule maligne: 3. Inhibition de l’apoptose inactivation des facteurs pré-apoptotiques (Bax, Bak,…) inactivation des caspases inactivation de p53 4. Immortalisation cellulaire télomérase > maintien des télomères 5. Activation de l’angiogenèse  VEGF, FGF 6. Invasion par les métastases molécules d’adhésion, cadhérines ou intégrines activation protéases extra-cellulaires

L’apoptose = fragmentation ADN, bourgeonnement membranes >< nécrose = gonflement cellule, rupture membranes >< autophagie = autophagosomes

Plusieurs facteurs > une seule voie

Relations entre Bcl-2 et les caspases Inhibiteurs d’apoptose: Bcl-2 – Bcl-2, Bcl-2 – Bax, Bcl-xl Promoteurs d’apoptose: Bax – Bax, Bad, Bak

Rôles de l’apoptose: sculpture des organes au cours du développement maintien de l’équilibre au sein des tissus défaut d’apoptose au cours de la cancérisation

Différenciation cellulaire mémoire cellulaire > développement embryonnaire communications cellulaires > signaux de l’environnement adhésions cellulaires > attachements sélectifs

Différenciations et spécialisations cellulaires: germen et soma

Les gènes architectes

Les gènes sont régulés ENVIRONNEMENT Amplicateurs / Atténuateurs Activateurs et co-activateurs PHENOTYPE START GENE STOP ADN 3 MPB 30 – 50.000 PROTEINES

« L’organisation des systèmes vivants n’est pas une organisation statique…mais un processus de désorganisation permanente suivie de réorganisation. La mort du système fait partie de la vie, non pas seulement sous la forme d’une potentialité dialectique, mais comme une partie intrinsèque de son fonctionnement et de son évolution; sans perturbation, sans désorganisation, pas de réorganisation adaptatrice au nouveau: sans processus de mort contrôlée, pas de processus de vie » Henri ATLAN