REPONSE INFLAMMATOIRE C ENTRE H OSPITALIER R EGIONAL U NIVERSITAIRE DE L ILLE REPONSE INFLAMMATOIRE LES MECANISMES Professeur Lionel Prin – Immunologie – Lille 2 Université de Lille – Nord de France

REPONSE INFLAMMATOIRE Définition et Objectifs ENC DEFINITION : SIGNAL D’ALERTE (protection ou aggression) PREVALENCE +++ (25 à 30%) SIGNE D’APPEL +++ URGENCE / GRAVITE OBJECTIFS ECN 1 - EXPLIQUER LES PRINCIPAUX MECANISMES DE LA REACTION INFLAMMATOIRE ET LES POINTS D’IMPACT DES THERAPEUTIQUES ANTI-INFLAMMATOIRES 2 – EXPLIQUER LES MANIFESTATIONS BIOLOGIQUES ET CLINIQUES D’UN SYNDROME INFLAMMATOIRE AIGU OU CHRONIQUE 3 – ARGUMENTER LES PROCEDURES DIAGNOSTIQUES DEVANT UN SYNDROME INFLAMMATOIRE BIOLOGIQUE OU UNE VS ELEVEE INEXPLIQUEE

REACTION INFLAMMATOIRE Plan MECANISMES REACTION LOCALE REACTION GENERALE SEMEIOLOGIE SIGNES CLINIQUES CONTEXTE EVIDENT EG INFECTION CANCER BRULURES… ENQUETE INFECTION CANCER MALADIE DE SYSTEME THROMBOSE SIGNES BIOLOGIQUES HEMOGRAMME VS ELECTROPHORESE « PROFIL PROTEIQUE »

DEFINITION DE LA REACTION INFLAMMATOIRE ORIGINE EXOGENE ENDOGENE (Infection) (Ischémie, cristaux d’urate…) SIGNAL DE DANGER ADAPTEE Défense / Réparation INADAPTEE Maladies inflammatoires Spécifiques d’organe ou systémiques LOCALE Aigue ou chronique (exemple : une plaie infectée) GENERALE Suraiguë (exemple : le choc septique) REPONSE 3 Séquences d’événements 1) Une phase d’initiation (effecteurs primaires) 2) Une phase d’amplification (effecteurs secondaires) 3) Une phase de résolution efficace ou inefficace SIGNES LOCAUX SIGNES GENERAUX Douleur, Rougeur, Chaleur, Oedème Fièvre, Amaigrissement, Asthénie Insuffisance circulatoire

REACTION LOCALE AIGUE OU CHRONIQUE LES MECANISMES INITIATION DE LA REPONSE Libération de médiateurs nociceptifs (bradykinine) : DOULEUR Libération de médiateurs vasoactifs : LA PHASE VASCULAIRE Etape brève de vasoconstriction artériolaire Puis vasodilatation et augmentation de la perméabilité vasculaire : DOULEUR – OEDEME – CHALEUR - ROUGEUR BRADYKININE (système contact) Vasoperméabilité – douleurs SEROTONINE (Plaquettes) vasoconstriction C2-KININE (Système complément) MEDIATEURS VASOACTIFS NO (Cellules inflammatoires) HISTAMINE (Mastocyte) CYTOKINES (Plaquettes, cellules endothéliales)

Exemple de la plaie cutanée Sérotonine (Plaquettes) Brèche vasculaire Cytokines (Cellules endothéliales ) Bradykinine (activation du système complément) Arrêter l’hémorragie Passage de facteurs plasmatiques Histamine (mastocytes) Caillot de fibrine (Colmatage) Événement précoce Plasmine (Fibrinolyse) Activation du complément Événement + tardif Libération de facteurs vaso-actifs et chimiotactiques Expression des molécules d'adhérence 3) Recrutement et activation des cellules inflammatoires (mobilisées ou résidentes) Polynucléaires neutrophiles (sang), monocytes (sang)/ macrophages (tissus), mastocytes

Phase cellulaire de la réponse inflammatoire amplification Recrutement et pré-activation des cellules inflammatoires Sucres Sélectines Roulement ("Rolling") Facteurs chimiotactiques Ils recrutent et pré-activent Action  ciblée Leucotriènes Prostaglandines Anaphylatoxines (C3a, C5a) Cytokines Action + ciblée IL-8  neutrophiles MCP-1  monocytes éotaxine  éosinophiles Etalement ("Flattening") Intégrine Super famille des Ig "Migration transendothéliale" Matrice

Ligands (site d'expression) Molécules d'adhérence (site d'expression) Sélectine L-Sélectines (cellule circulante) E-Sélectines (cellule endothéliale, plaquettes) P-Sélectines (Cellule endothéliale, plaquettes) GLyCAM – 1, CD34, MAdCAm - 1 (cellule endothéliale) ESL-1 (cellule circulante) PSGL-1 Intégrines (cellule circulante) b2 Intégrines LFA-1 Mac – 1 (CR-3) CR-4 (p150-95) b1 Intégrines VLA-4 (a4b1) VLA-6 (a6b1) b7 Intégrine a4b7 Cellule endothéliale Matrice ICAM – 1 Fibrinogène ICAM – 1 ICAM – 2 ICAM - 1 VCAM – 1 Fibronectine Laminine MAdCAm – 1, CD62-L Fibronectine CD31 LFA-1 Acide hyaluronique Superfamille des immunoglobulines PECAM (CD31) ICAM-1 Autre CD44

Phase cellulaire de la réponse inflammatoire - Amplification Activation des cellules inflammatoires Cytokines Action auto- ou paracrine Chimiokines Médiateurs lipidiques Amines chimiotactiques Protéines cationiques Neuropeptides Immunoglobulines Fractions du complément Cellule inflammatoire Cellule inflammatoire Médiateurs lipidiques PG LT PAF Amines vasoactives Histamine Sérotonine - Protéines cationiques - Protéases - Radicaux libres Peptides vasoactifs Cytokines Chimiokines Survie Apoptose Nécrose (formation du pus) Conséquences Inflammation Défense

Réponse inflammatoire : les médiateurs Amines vasoactives : histamine, sérotonine Peptides vasoactifs Déjà actifs et stockés (dégranulation mastocytaire) Ou activés : exemple des kinines Système du Complément Recrutement et activation cellulaire (inflammation) Opsonisation (défense) Lyse (défense) Médiateurs lipidiques Actifs sur les vaisseaux, les fibres musculaires lisses… (inflammation) Recrutement et activation cellulaire (inflammation) Cytokines Chimiokines Recrutement et activation cellulaire (inflammation) Protéases Facilite la migration des cellules dans la matrice(inflammation) Rôle dans le remodelage tissulaire (réparation) Rôle dans la défense de l’hôte

MEDIATEURS DÉFENSE INFLAMMATION Dégâts collatéraux PROTEASES SERINE-PROTEASES METALLO-PROTEASES SERPINS TIMPs CASCADES PROTEOLYTIQUES / PROTEOLYSE MATRICIELLE DESEQUILIBRES : OANH – EMPHYSEME… PROTEASES PROTEINES CATIONIQUES – GRANULAIRES PRODUCTION DE RADICAUX LIBRES OXYGENES ET NITRES DESEQUILIBRES : « STRESS » OXYDANT « STRESS » VASOMOTEUR (NO) O2 No ANTIOXYDANTS INFLAMMATION MEDIATEURS LIPIDIQUES PAF/ACETHER LT PG CYTOKINES ET CHEMOKINES Dégâts collatéraux

MEDIATEURS O2° NAPDH oxydase H2O2 O2°= oxygène singulet 1OH° - NAPDH oxydase H2O2 O2°= oxygène singulet 1OH° Toxicité +++ Myéloxydase H2O2 + Cl HOCl (acide hypochloreux = eau de Javel) 1OH° NO° (nitrosonium) Ions nitroxyles (NO-) Monoxyde d'azote (NO) Peroxynitrite (ONOO-) NO Synthase (inductible) Dioxyde d'azote (NO2)

MEDIATEURS Phospholipides de membrane Phospholipase A2 Phospholipases A2 Lyso-paf Acide arachidonique Acetyl Transférase Voie Cyclo-oxygénase PAF-acether Lipo-oxygénase LTA4 5-HETE LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 PGD2 PGE2 PGF2 PGI2 TXA2 PG = Prostaglandines LT = Leucotriènes Tx = Thromboxane

Points d’impact des thérapeutiques Anti-inflammatoires (1) 2 3 4 5

Points d’impact des thérapeutiques anti-inflammatoires (2)

Cytokines et chimiokines Médiateurs Cytokines et chimiokines Récepteur / Émetteur de signaux Régulation Amplification de la réponse inflammatoire Cytokine Récepteur Activation Autocrine Cellule inflammatoire Compétiteur (IL-1Ra) Paracrine Récepteur soluble Ac anti- cytokine Ac anti- récepteur

Cytokines et chimiokines Médiateurs Cytokines et chimiokines Anti-inflammatoires IL-10 TGF-b IL-1RA Pro-inflammatoires TNF IL-1 IL-6 IL-12 IL-18 IFN-g

UNE CYTOKINE PRO INFLAMMATOIRE : IL17 (survie expansion) TGF IL6 CD4+ TH17 IL 17 (inflammation) INF 

Cytokines et réponse inflammatoire Relation VS, EP, profil protéique Fièvre (somnolence) (anorexie) SNC Amaigrissement Foie Protéines de l’inflammation CRP Haptoglobine Collectines... Cytokines pro-inflammatoires Hyperleucocytose Moelle osseuse Vaisseaux Cellules - Chimiotactisme - Libération de : chimiokines, cytokines protéases protéines cationiques médiateurs lipidiques radicaux libres Migration, diadépèse, activation cellulaire, afflux cellulaire

Effets du TNFa dans le choc septique Troubles de la coagulation Nécrose ischémique Augmentation des lactates Acidose métabolique Fièvre Métabolisme du NO Hypotension, Cytotoxicité TNFa = Cytokine expérimentale du choc Hypotension Hyper- puis hypoglycémie Augmentation des catécholamines Perturbations métaboliques Hypocalcémie Souffrance viscérale SNC Rein Poumon Insuffisance rénale Coeur Somnolence confusion coma Syndrome de détresse respiratoire Défaillance myocardique

Points d’impact des thérapeutiques anti-inflammatoires (3) Action sur les cytokines pro-inflammatoires ANTI-TNF Récepteurs solubles du TNF IL-1RA ANTI-IL-6

SIGNES CLINIQUES Douleur Rougeur Chaleur Oedème SIGNES LOCAUX SIGNES GENERAUX Fièvre Amaigrissement Asthénie Insuffisance circulatoire

SYNDROME INFLAMMATOIRE : EXAMENS COMPLEMENTAIRES Guide : Clinique - Terrain Examens de première intention NFS - VS EP (Electrophorèse des protéines sériques), Profil protéique BH (Bilan hépatique) Hémocultures ECBU Radiographie de thorax Examens de seconde intention  DEPENDENT DE L’ORIENTATION DIAGNOSTIQUE

SIGNES BIOLOGIQUES 1. HEMOGRAMME ANEMIE INFLAMMATOIRE (SITUATION CHRONIQUE) RAREMENT < 8 g/dl AREGENERATIVE : NUMERATION DES RETICULOCYTES (< 80 000/mm3) NORMO ou MICROCYTAIRE (volume globulaire moyen) NORMO ou HYPOCHROME (concentration corpusculaire moyenne en Hb) HYPOSIDEREMIE FERRITINEMIE  ( CARENCE MARTIALE) + TRANSFERRINEMIE BASSE HYPERLEUCOCYTOSE IL8 ET NEUTROPHILES (THROMBOCYTOSE)

2. VITESSE DE SEDIMENTATION SIGNES BIOLOGIQUES 2. VITESSE DE SEDIMENTATION VS HOMME FEMME AVANT 50 ANS  15 mm/h  20 mm/h APRES 50 ANS  25 mm/h VS ELEVEE GROSSESSE 3ème TRIMESTRE (40-50 mm/h) PRISE D’OESTROPROGESTATIFS ANEMIE HYPERGAMMAGLOBULINEMIE SYNDROME NEPHROTIQUE – INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE HYPERLIPEMIE VS FAUSSEMENT NORMALE CRYOGLOBULINEMIE VS CRP FIBRINOGENE  SD INFLAMMATOIRE  ABSENCE DE SD INFL  GROSSESSE

3. ELECTROPHORESE DES PROTEINES SERIQUES SIGNES BIOLOGIQUES 3. ELECTROPHORESE DES PROTEINES SERIQUES SD INFLAMMATOIRE : a1 et a2 GLOBULINES  HYPERGAMMAGLOBULINEMIE MONOCLONALE POLYCLONALE - MAI (LED. GS. PR…) - HEPATOPATHIES CHRONIQUES - INFECTIONS CHRONIQUES - LYMPHOMES - SARCOIDOSE

SIGNES BIOLOGIQUES 4. « PROFIL PROTEIQUE » PRI ET AMPLITUDE DE VARIATION (AV) TAUX : ELEVE : BAS REPONSE : RAPIDE – LENTE DEMI-VIE : COURTE - LONGUE AV ++++ ++ + PRI  CRP FIBRINOGENE C ALBUMINE  TRANSFERRINE  CRP  : LED EN POUSSEE HAPTO  : HEMOLYSE FIBRINOGENE  : CIVD C  : CIC

SYNDROME INFLAMMATOIRE : PRINCIPALES CAUSES INFECTIEUSES NEOPLASIQUES Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens Cancers solides VASCULARITES MAI NECROSES Escarres, nécroses tumorales MALADIES THROMBO-EMBOLIQUES AUTRES MALADIES INFLAMMATOIRES Foie : Cirrhoses et hépatites chroniques (IgG : HCA ; IgA : alcool : bloc - ; IgM : CBP) Intestins : Crohn – RCH …