"L'artère dans tous ses états : intérêt d'un blocage efficace du SRA" Collège National des Cardiologues Français Paris – Octobre 2009 Choisir un IEC : 50 000 patients témoignent "L'artère dans tous ses états : intérêt d'un blocage efficace du SRA" Luc ROCHETTE DIJON

PHYSIOPATHOLOGIE - Athérosclérose Diabète Hypertension PREVENTION L’ARTERE DANS TOUS SES ETATS PHYSIOPATHOLOGIE - Athérosclérose Diabète Hypertension PREVENTION - Nutrition - Pharmacologie

Histomorphométrie Jeunes Adultes Vieux HE X20 HE X200 2 mois Adultes 6 mois Vieux 21 mois HE X20 HE X200 Oudot et al. FRBM 2006

Vaisseaux Récepteurs AT1 Stress oxydatif expression Young Adult Old 0,5 1 1,5 2 2,5 *** Semi-quantitative score 1 of AT expression Young Adult Old 10 20 30 40 CP l (UA/mg vessel) *** ** Oudot et al. FRBM 2006 Sicard et al. Free Rad Res 2008

Stress oxydatif : NADPH oxidases Oudot A et al. NADPH oxidases are in part responsible for increased cardiovascular superoxide production during aging. Free Radical Biology & Medicine 2006 ; 40 : 2214-2222

Paroi artérielle et vieillissement Normal  Pathologique  Activité NADPH Oxydases Stress oxydatif radicalaire Angiotensine II  HTA Défenses antioxydantes

IEC PERINDOPRIL

LES SYSTEMES RENINE ANGIOTENSINE - Système "circulant" - Systèmes tissulaires SPECIFICITES - Polymorphismes - Des enzymes - Des récepteurs INTERACTIONS entre les différents systèmes - SRA-bradykinines - SRA-NO synthases

Interaction entre le SRA et le système BRADYKININES IEC KININES (BK, Lys-BK) Kininase I desArg9-BK desArg10-Lys-BK Ang I Kininase II (EC) Ang II Vasoconstriction Prolifération Apoptose Trophicité Peptides inactifs (BK1-7, BK1-5) RB2 RB1 Production NO : vasodilatation

Pharmacologie : "Science à tiroirs" ?

Effet classe des IEC ? Affinité différente pour l’enzyme de conversion tissulaire Localisation des effets au niveau des structures vasculaires Spécificités d'actions

Affinité différente pour l’enzyme de conversion tissulaire 2 4 6 8 Tissue potency DD50x10 -11 Perindoprilat Quinaprilat Ramiprilat Enaprilat Fosinoprilat Captopril Ferrari R. Dialogues Cardiovasc Med 2004;9:71-92.

Localisation des effets au niveau des structures vasculaires - Endothelial ACE binding - Adventitial ACE binding "Perindopril alters vascular ACE, AT1 receptor and NO synthase expression in patients with CHD" J.L. Zhuo et al. Hypertension 2002;39:634-8

Rôle majeur des endothéliums dans l'action des IEC EQUILIBRE R PGI 2 EDRF NO AUTRES EDRF EDHF ENDOTHELINE ANGIOTENSINE II TXA O - . K Ca ++ GMPc AMPc INHIBITION STIMULATION RELAXATION CONTRACTION CROISSANCE CELLULAIRE NO synthases

Inhibiteurs endogènes des NO-Synthases ADMA Asymetric DiMethylArginine Böger H. Cardiovasc. Res. 2003 ; 59 : 824-33

Zeller M et al. ATVB 2008

Akira Ito et al. Jpn Circ J 2001;65:775-8 P : Périndopril L : Losartan B : Bisoprolol Patients with essential hypertension – 4 weeks Akira Ito et al. Jpn Circ J 2001;65:775-8

Le stress oxydatif radicalaire : l'équilibre Redox PATHOLOGIES OX Signalisation Redox Nutrition Thérapeutique RED Quiescence Adaptation Prolifération APOPTOSE MITOSE

Balance inflammatoire TNFa IL-1 IL-8 IL-12 IL-15 IFNg M-CSF MCP-1 IL-18 IL-4 IL-13 IL-6 IL-10 TGFb IL-18BP

Hospice de Beaune (Bourgogne) : Jugement Dernier

Effet de différents IEC sur le taux d'apoptose endothéliale 12 P<0.001 10 10.7 P<0.001 10.0 9.5 8 8.8 7.5 6 * 4 4.3 2 0.8 contrôle Apoptose provoquée ramipril perindopril quinapril enalapril trandolapril * P<0.001 vs apoptose provoquée Ceconi C et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2007;21:423-429.

Cellules souches – Cellules progénitrices neuronales Cellules Progénitrices Cellules Exercice sanguines Moelle Cellules Périndopril osseuse progénitrices Cartilage os Mésenchymateuses Myocytes (muscles) Cellules (cœur) Souches Transdifférenciation ? (C.S.) Cellules Progénitrices (C.S.) • M A P C Multipotent Cellules Adult Endothéliales Progenitor (vaisseaux) Cells • Hematopoeitiques

vs. % of cells double positive for Circulating EPCs vs. % of cells double positive for C-Kit/CD34 in WKY Ctr Isch 200 *** 150 Ctr † 100 † *** 50 *** *** WKY SHR SHR Per SHR Los WKY SHR SHR Per SHR Los * P <0.05 versus WKY; *** P <0.001 versus WKY; † P <0.05 versus SHR; *** P <0.001 versus WKY-Isch; † P <0.05 versus SHR-Isch. Limb Ischemia increased the number of circulating EPCs Perindopril increased the number of circulating EPCs in the SHR Losartan had no effect on the number of circulating EPCs Sylvestre and Lévy. European Heart Journal Supp. (2009) ; 11 (supplement E) : E17-E21.

L’ARTERE DANS TOUS SES ETATS PROTECTION PHARMACOLOGIQUE PERINDOPRIL

Sous PERINDOPRIL: Inhibition adaptée du SRA Mise en jeu des processus de protection vasculaire A court terme A long terme Protection sur les endothéliums Action sur les NO synthases Action sur les potentiels Redox Mobilisation des cellules progénitrices endothéliales