Organisation et déploiement régional de la recherche Incidence pour la Franche Comté et les patients Pr Christophe Borg (christophe.borg@efs.sante.fr) Equipe régionale d’oncologie digestive UMR 1098 INSERM/EFS/UFC

Un pôle universitaire intégré et multi-institutionnel Activité clinique site CHU Activité d’enseignement site Faculté IRFC Activité de recherche site INSERM/EFS

Les systèmes d’information au service de la recherche l’Institut Régional Fédératif de Cancérologie pour la Franche Comté (IRFC) Organisation régionale des soins: territoire de santé de 1 300 000 habitants Les atouts: Organisation d’une plateforme régionale de recherche clinique Systèmes d’information pour les dossiers médicaux régionaux: DCC, BPC, Registre des cancers du Doubs. Organisation du Laboratoire Fédératif Régional de Biologie du Cancer (MSI-Kras-Braf-plateforme de biomonitoring) Tumorothèque régionale. Développement Universitaire de l’Oncologie : Innovation-Promotion de stratégies thérapeutiques Janvier 2008 Janvier 2011

La recherche au service de la formation et de l’attractivité Une équipe de recherche fondamentale INSERM: UMR 1098 INSERM-EFS-UFC Une équipe de recherche clinique (biothérapies et cancers) CIC-BT506 INSERM Une plateforme de thérapie cellulaire et génique intégrée dans le réseau national des EFS Coordination d’un axe de recherche (immunité et cancer) au sein du cancéropôle Grand-Est Une labellisation qui témoigne de la compétitivité acquise et soutient l’attractivité du pôle universitaire en cancérologie Recrutement de trois chercheurs pour le développement de l’immunothérapie (1 UFC/chaire d’excellence INSERM, 1UFC/CHU, 1 EFS) Recrutement de 5 ARC, 1 ingénieur CIC, 2 ingénieurs EFS, 2 techniciens (autofinancement) Formation des jeunes oncologues à la biologie des cancers et attractivité pour les jeunes oncologues.

La recherche : structuration de l’environnement Recherche fondamentale Activité de biotechnologie Modèles précliniques Phase I/II Phase II/III Développement des stratégies cliniques IRFC SOINS (Phase IV) Preuve du concept Innovation Pharmaco-vigilance Pharmaco-économie Pharmacogenomique Pharmaco-immunologie Observations Cliniques Plateforme de biomonitoring Plateforme ITAC Plateforme de thérapie cellulaire Unité de recherche clinique en biothérapie Diaclone-geneprobe Firalis biotech EFS (1 phase I, 1 phase II). TxCell (1 phase I). (patent 08/04725) (patent 08.06444) Transgene A2/DR1 Tg mice Basic research Biotechnological development Preclinical studies Clinical trial design and promotion Innovation Proof of concept Industrial partnership ISI

La recherche : Un état de fait dans la pratique quotidienne 2. Stamos et al.; J. Biol. Chem 3.Wissner et al.; J. Med. Chem 4. Hou et al.; J; Chem. Inf. Comput. Sci 5. Blencke S et al.;J. Biol. Chem CD117 (c-Kit)–positive staining GIST GastroIntestinal Stromal Tumors

GastroIntestinal Stromal Tumors Gleevec® in GIST Demetri JM NEJM 2002 Oncotrans 2009

La recherche : Une garantie pour la réactivité des équipes et l’individualisation des traitements. B. Sunitinib treatment of imatinib resistant GIST - Second line therapy and kinase genotype (4)

Immunité et Cancers Mieux comprendre le rôle du système immunitaire sur le pronostic des cancers et l’efficacité des traitements. Développer des stratégies thérapeutiques innovantes basées sur l’immunothérapie Dr François Ghiringhelli: CRI 866 INSERM Dijon. Immunologie fondamentale Dr Eric Robinet: UMR 748 INSERM Strasbourg: Immunité, virus et cancers hépatiques Dr Yann Godet, Dr Olivier Adotevi, Pr Christophe BORG: UMR 1098/CICBT506/Besançon. Immunothérapie anti-tumorale 201é-2015 Cancéropôle Grand Est

Thérapeutiques Immuno-Moléculaires et Cellulaires des cancers NK Treg Effect p53 Rb Ras TGFb STAT3 MICA TAA, Danger Chemokines PDC DC Immune subversion Cx3CL1 CD8 CD4 Thérapeutiques Immuno-Moléculaires et Cellulaires des cancers Carcinogenesis Radiations Inflammation chronic Ras oncogenic Stress biotechnologie Influence de la TEM dans la régulation de l’apoptose Immunosurveillance et homéostasie lymphocytaire JR Pallandre E Curtit A Asvagora R Loyon B Royer D Guenat/PS Rohrlich C Borg Développement d’outils thérapeutiques Identification de voies de signalisation et ciblage immunologique de impliquées dans la résistance aux traitements conventionnels Influence de ces voies de signalisation sur l’immunosurveillance J Galaine C Vauchy P Letondal M Dosset O Adotevi Y Godet TCR-Tg/Identification antigène Delta-CD20, telomerase, OXAR-Ag Biologie moléculaire C Ferrand/M Deschamps A Dupperier/J Balland Biochimie/Signalisation JP Rémy-Martin JR Pallandre C Borg Pharmacologie et modèles murins B Royer Immunologie O Adotevi Y Godet P Letondal V Mougey T-body PSMA, EGFRvIII, PLAC C Gamonet JM Certoux I Idirene M Deschamps C Ferrand iCaspase9 HSC Allograft Suicide gene therapy (CD20 and TK)

Intérêt de l’étude des épissages alternatifs pour le développement de thérapeutiques immuno-moléculaires et cellulaires en onco-hématologie Brevet 0806444 Identification de la protéine et intérêt en hématologie Développement d’une stratégie d’immunothérapie Ramos R au rituximab 37 kD 25 kD actine wtCD20 CD20 Blood 2010

Immune Targeting of Cancer Intérêt de l’étude du ciblage thérapeutique de la neuropiline 2 dans les cancers digestifs Immune Targeting of Cancer Vaccination, small molecule, peptide and monoclonal antibody development HT29ctrl D. HT29NRP2 A. F. B. Non malignant human colonic mucosa Colon adenocarcinoma X1000 C. Colo320siRNA-ctrl Colo320siRNA-NRP2 Plos One 2011 Brevet 080304

Développement d’une nouvelle stratégie de vaccination anti-tumorale Murin B16F10-A2 melanoma model A. B. IFA vaccin boost Tumor injection Days 50 100 150 200 250 300 J0 J3 J6 J9 J13 J16 J20 J25 30 tumor size (mm²) pY988 p5+pY988 p10+pY988 p5 + pY988 p10 + pY988 Adotevi O et al Blood 2010: Identification of hTERT derived T CD4 peptides J0 J10 -> spleen : pentamer assay / CD8 IFN-g ELISPOT ex vivo vaccin pY988 + p5 or p10 /IFA pY988 + IFA TERT CD4 peptides enhance anti-TERTp988 CD8 T cell response C. D. 50 100 150 200 250 300 350 IFNg spots / 105 cells NSCLC patients n=84 Healthy donors n=22 PBMC + pool DR peptide Blood J1 J2 J10 : ELISPOT IFN-γ J0 J6 hIL-2 hIL-7 Patients Brevet UFC/Pasteur Invectys/Oseo Blood and Clinical Cancer Research: in revision

Immunité et Cancers 2011-2014 CANCEROPOLE INITIATIVE (PROCAN II) – AERES Audit 9 Feb 2011

La recherche: promotion de l’innovation au service du patient. Mieux structurer les soins et développer des stratégies thérapeutiques innovantes Recherche (plan cancer): Essais thérapeutiques : inclusion dans des essais thérapeutiques et développement de protocoles « régionaux » Création de cohortes : une organisation régionale de la prise en charge des pathologies cancéreuses amènera à la constitution de cohortes de malades pour un suivi longitudinal et transversal pour: - mieux comprendre les maladies - dépister précocement les complications des biothérapies - progresser dans l’individualisation des traitements.

La recherche: promotion de l’innovation au service du patient.

La recherche: promotion de l’innovation au service du patient. Adénocarcinome du rectum: Problématique des récidives locales Espace prévésical Vessie Apon. ombilico-prévésicale Apon. sacro-recto-génito-pubienne Espace pelvi-rect. sup. Apon. prostato-périt. Mésorectum Fascia recti Fascia rétro-rectal Espace rétro-rectal Représentation schématique sur coupe transverse du contenu pelvien chez l’homme.

Optimisation de la chirurgie La recherche: promotion de l’innovation au service du patient. Adénocarcinome du rectum: Problématique des récidives locales Optimisation de la chirurgie

Adénocarcinome du rectum: Problématique des récidives locales Optimisation de la chirurgie

Adénocarcinome du rectum: Promotion du protocole INOVA Evaluation du rôle d’un médicament anti-angiogénique pour le traitement des cancers du rectum. 92 patients dans 12 centres en France dont 31 inclus par l’IRFC. Évolution de la perfusion sanguine PET Scan : fixation tumorale du FDG chez le patient n°1 Willett CG et al.Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nature fev 2004. Vol 10, n°2 : 145-47

Adénocarcinome du rectum: radio-anatomie (IRM) MERCURY Study. Radiology, 2007.

Adénocarcinome du rectum: Diagnostic, intérêt de l’IRM

Adénocarcinome du rectum: Diagnostic, intérêt de l’IRM

Adénocarcinome du rectum: Définition de la résécabilité