La République Algérienne Démocratique et Populaire Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique Université de Ghardaïa Travail de faire :  Houari Nadia  Sebrou Imane Année scolaire: Groupe: 02 Dirigé par : Mr. BELHACHEMI Les antiviraux

Plan de travail : I.Introduction II.Rappel sur les virus III.Définitions IV.Cibles des antiviraux V.Obstacles VI.Plantes antivirales VII.Conclusion 2

3 HIV Rétrovirus (Human immunodeficiency virus) HZV Herpes zoster virus VHB, C virus hépatite B, C HSV Herpes simplex virus CMV cytomégalovirus ORL Oto-Rhino-Laryngologie IR Insuffisance Rénale MP monophosphate -DP Diphos. -TP Triphos. VO Voie Orale RT RétroTranscriptase (transcriptase inverse) SNC Système Nerveux Central ATB AnTiBiotique GR Globule Rouge LCR Liquide Céphale Rachidien Tableau d’abbréviation :

1. Introduction : Les infections virales sont le plus souvent bénignes. D’autres peuvent être évités grâce à des vaccins. D’autres encore sont graves (herpès, zona..), et certaines mortelles du fait qu’elles ne provoquent pas de réaction inflammatoire ou de réaction immunitaire. 4

Des éléments réplicatifs (parasitisme intracellulaire obligatoire) spécifique d’un ou quelques types de cellules, de nombreux hôtes Des éléments réplicatifs (parasitisme intracellulaire obligatoire) spécifique d’un ou quelques types de cellules, de nombreux hôtes variabilité Recombinaisons mutation Réassortiments 5

3. Définitions : Antiviraux : substances synthétisées chimiquement introduites à l'intérieur de l'organisme, capable d’interférer avec le métabolisme de virus pour inhiber son cycle de multiplication > Ils sont : virostatiques et pas virucide. ne sont pleinement actifs que lorsqu’il reste une activité immunitaire suffisante de la part de l’hôte infecté. Virucide : détruire les particules virales. Ceci n'existe pas pour des traitement in-vivo car les particules virales sont synthétisées par la cellule infectée elle-même. Il existe néanmoins des virucides pour usage externe : les désinfections des muqueuses génitales. 6

4. Cibles des antiviraux : 7

1.INHIBITEURS DE FIXATION : a.Polyanions : Inhibiteurs non spécifiques > Virus enveloppés b. Analogues de récepteurs et de corécepteurs (Antagonistes): -Anti-CD4 : CD4 soluble ; PRO-542 >in vitro -Anti-CCR4 : bicyclames -Anti-CCR5 : PRO 140 ; maraviroc Dextran sulfate 8

 Indication : HIV-1 ayant un tropisme pour CCR5.  Pharmacocinétique : résorbé rapidement par voie orale.  Effets indésirables : augmenter le risque de lésion hépatique chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique + peut augmenter les risques d’ostéonécrose.  Posologie : 300 mg 2./jour, en absence d'interférence médicamenteuses. Maraviroc : Fuzeon® 9

Nom commercialFuzeon® Nom généralEnfuvirtide (ENF) Code expérimentalT-20T1249 CibleGp41 des souches résistantes souches résistantes au T20 structurepeptide de 36 AA, dérivé de la GP41 peptide de 39 AA VoieIV ou SC biquotidienne quotidienne unique Effet 2aire nodules au point d’injection 2. INHIBITEURS DE FUSION : 10

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3.INHIBITEURS DE DECAPSIDATION : Directs : Arildone Inhibition par fixation sur les protéines de capside > Entérovirus et Rhinovirus Indirects : Amantadine  Indication : virus de grippe A (H5N1..)  Mode d'action : Les inhibiteurs se fixent sur la région du pore empêchant le transfert d'ions.  Pharmacocinétique : La résorption digestive est rapide. Il se concentre partiellement dans les poumons et diffuse dans les ORL + salive. pas de métabolisme. Elimination sous forme inchangée par le rein. ½ vie de 20 h (doublée en cas d’IR sévère). 12

NB : l'amantadine exerce aussi un effet stimulateur sur la synthèse et la libération de dopamine dans le système nerveux central >Parkinson.  Effets indésirables : sont dose-dépendants : - troubles neuro psychiques, insomnie - troubles digestifs : nausées, douleurs abdominales, vomissement - œdèmes des membres, dyspnées, toux, hypotension orthostatique  Contre-indications : chez les patients atteints d'épilepsie, de décompensation cardiaque, d’IR, de leucémie et grossesse.  Interactions médicamenteuses : association déconseillée La coadministration d'antihistaminiques ou d'anticholinergiques accroît les effets secondaires neurologiques de l'amantadine.  Posologie : de 100 mg/jour comme antiparkinsonien et de 200 mg/jour comme antivirus. 13

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4. INHIBITEURS D’INTEGRASE : Raltegravir :  Mode d’action : les souches HIV-1  Pharmacocinétique : absorbé rapidement par voie orale.  En association avec d'autres agents antirétroviraux.  Effets indésirables : réaction inflammatoire à des infections opportunistes.  Contre médicamenteuse : La co-administration d'inhibiteurs de la pompe à H+ ou d'autres médicaments antiulcéreux peut augmenter les concentrations plasmatiques > leur usage est donc déconseillé.  Posologie : 400 mg 2/jrs. 15

5.INHIBITEURS DE L’EXPRESSION ET DE LA REPLICATION : A. les inhibiteurs des ADN polymérases virales : 16

1.analogues nucléosidiques :  L’activation : Promédicament inactifs Actifs Triphosphorylation Kinases Aciclovir (ACV) : Zovirax® ACV-MP ACV TKV ACV-DPACV-TPInhibition d ’ADN polymérase TKC  Indications : HSV, HZV  Pharmacocinétique : Biodisponibilité orale ou IV diffusion rapide dans les tissus (foie, cerveau, reins, poumons, muscles, LCR) ½ vie d’élimination plasmatique : 2,5 h ½ vie d’élimination intracellulaire : 1 h Tmax : 2 h Métabolisme : 15 % Elimination rénale sous forme inchangée : % analogue de guanosine 17

 Effets indésirables : troubles gastro-intestinaux par VO (nausées, vomissements, diarrhée, anorexie) Phlébite et inflammation au site d’inject. (VI) IR réversible, céphalé, cristalurie, fièvre..  Intéractions : Avec les méd. néphrotoxiques + les médicaments éliminés par sécrétion tubulaires : paracétamol… 18

2.analogues nucléotidiques :  L’activation : Promédicament inactifs Actifs Diphosphorylation Kinase cellulaire Cidofovir : Vistide®  Indications : tous les virus ADN doubles brins (VHB, HSV..) + rétinite à CMV chez les patients immunodéprimés sans IR  Pharmacocinétique : IV uniquement, élimination rénale 100 %, ½ vie d’élimination 2.2h  Effets indésirables : IR, protéinurie, neutropénie, fièvre, éruption cutanée Pseudocytosine 19

3.analogues de pyrophosphates: Foscarnet : FOSCAVIR®  Indications : rétinite à CMV du sidéen, des atteintes digestives (colites, oesophagites) + d’attaque des infections muco-cutanées  Mode d’action : inhibe l’ADN polymérase et la RT des ACV résistants  Pharmacocinétique : IV uniquement, élimination rénale > 80%, ½ vie = 2 à 4h  Contre-indication : grossesse – allaitement  Effets indésirables : Toxicité rénale réversible, toxicité de SNC (céphalée..), anémie, Nausées, vomissements, Perturbations électrolytiques : hypocalcémie, hypomagnésémie..  Intéractions médicamenteuses :  Médicaments néphrotoxiques (ATB..)  Médicaments hypoCa++ (Pentamidine IV) 20

B. inhibiteurs non nucléosidiques de RT (INNTI) : Névirapine (NVP) : Viramune®  Mode d’action : VIH-1 se fixent du site catalytique > une perte de flexibilité altérant son activité  Pharmacocénitique : résorption >90 et rapide, ½ vie h, métabolisme hépatique intense, élimination urinaire  Effets indésirables : éruptions cutanées (>l’arrêt du traitement), hépatite 21

C. inhibiteurs des ARN polymérases : Ribavirine : Rebetol®  Indications :non spécifique > Virus à ADN et à ARN : VHC, Arénavirus, influenzae..  pharmacocénitique : VO: l’Hépatite C Chronique (+ Interféron α) IV : fièvre hémorragique Aérosol :infections graves à virus respiratoires ½ vie d’élimination : 79 h se concentre principalement dans les GR. métabolisation hépatique et excrétion rénale.  Contre-indications : embryotoxique.  Effets indésirables : anorexie, diminution du poids, dyspepsie, insomnie, anémie, prurit, rash, peau sèche analogue de la guanosine 22

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D. inhibiteurs de la traduction des ARNm viraux : Interféron alpha (IFN-α) :  Indications : VHC, VHB  Mode d’action : il reconnait un récepteur membranaire spécifique aboutit à la production par la cellule de la 2-5 synthétase qui active une ARNase cellulaire dégradant l’ARNm viral et cellulaire + l'inactivation du (eIF)-2>SC ou IM * Interféron standard : (1 injection/jour) Interféron alpha2 a, Interféron alpha2 b * Interféron pégulé (1 injection/semaine) Interféron alpha2 a ; Interféron alpha2 b  Effets indésirables : Asthenie, Leucopénie  Contre-indication : gressesse  Interaction : administré seul ou avec Lamivudine pour VHB et avec Ribavirine pour VHC. 24

6.INHIBITEURS DE MATURATION ET D’ASSEMBLAGE : 1.MATURATION : Indinavir : Crisivan ®  Mode d’action : les antiprotéases se fixent au niveau du site catalytique >VIH + VHC (+IFN-α et la Ribavirine) >VHC 1  Pharmacocinétique : Résorption 65% fortement diminuée par un repas riche en lipides. ½ vie 1.8 h > élimination fécale.  Effets indésirables: nausées, augmentation des transaminases, lipodystrophie, hyperglycémie, lithiase urinaire, diarrhée  Contre-indications : Insuffisance hépatique. Allaitement. 2. ASSEMBLAGE : IFN-α 25

7. INHIBITEURS DE LIBERATION : Zanamivir :  Mode d’action : Les inhibiteurs de la neuraminidase, interagissent avec le site actif > inhibent l’activité sialidase : les récepteurs restent intacts pour les virus restent « collés » et que le cycle d’infection est stoppé. Diminution de la propagation de virus. Ils ont utilisés à titre préventif et curatif. > v.grippe A et B *Administré dans la 1er 48h du début des symptômes chez l’adulte et l’enfant>12ans  Pharmacocénitique : La résorption digestive est très faible (2 %), par inhalation 10-20%. Pas de métabolisme, élimination urinaire. ½ vie : 2,6-5 h (triplée ou quadruplée en cas d’IR sévère). Contre-indications : les patients souffrant d'affections pulmonaires  Posologie : 2 inhalations/jrs (2 x 5 mg) pendant 5 jours 26

5. Les obstacles à l'utilisation d'antiviraux : 1.La cytotoxycité : >propre des médicaments Ou liée à leur association avec autres médicaments. 2. Les mutations virales :  Plus un antivirus est spécifique, plus il est possible de sélectionner des mutants résistants.  D'autant que les virus (surtout ceux à ARN qui non pas de mécanisme de réparation) mute facilement.  En monothérapie sélectionne très rapidement des mutants (d'où l'idée de tri- thérapie). >Par l’utilisation des doses suboptimales + traitement prolongés (répétés) 3. Pas de thérapie à large spectre. 4. Impossibilité à éradiquer l’infection latente : La seule façon de lutter contre ces virus en latence serait l'utilisation de sondes d'oligonucléotides antisens ou une nucléase spécifique. Ces traitements sont pour l'instant à l'étude 27

6. Les plantes antivirales : L’ail: L’ail frais est un antimicrobien, efficace contre le virus de la grippe, ainsi que streptococcus et staphylococcus. La réglisse : Antimicrobien (levures, les champ., les bactéries et les virus), il stimule la production d’interféron. Les hypertendus l’évitent, car il peut augmenter la pression artérielle. Le gingembre : antivirales et antibactériennes, pour prévenir et réduire la durée du rhume. 28

7. CONCLUSION : Malgré les insuffisances de cette chimiothérapie antivirale dont une activité non virucide et une émergence rapide de mutants résistants, ils permettent pour certaines infections la guérison et pour d’autres au moins une amélioration du pronostic de la maladie et de la qualité de vie des patients. 29

Antiviraux. Antiviraux.pdf. [Consulté le ]. PDFwww.pharmaetudes.com/ressources/cours%20internat/section5/22- Antiviraux.pdf 2. Les antiviraux. [Consulté le ]. PDFwww.microbiology.free.fr/Presentations/antiviraux 3. Chapitre 18 - Pharmacologie des anti-viraux le ]. PDF 4. Les Antiviraux. [Consulté le ] 5. Chapitre 17: LES ANTIVIRAUX. 2005/ strasbg.fr/.../DCEM3-Pharmaco_Chap17-Anti. [Consulté le ]. PDFwww.udsmed.u- strasbg.fr/.../DCEM3-Pharmaco_Chap17-Anti 6. Pharmacologie et Pharmacothérapie Anti-infectieuse: 2ème partie: Antiviraux Sc. Pharmet Paul Tulkens al. [Consulté le ]. PDF Références :

31 7. Les traitements antiviraux et les vaccins. Chantal Loevenbruck 26/05/ [Consulté le ] 8. pharmacologie des principaux anti-herpétiques et pharmacothérapie des infections à virus herpes.Van Bambeke. Antihepétiques –année [Consulté le ]. PDF 9. LES TRAITEMENTS ANTIVIRAUX. Prof. Ag. Lamia Fki-Berrajah, année 13/03/09 Sousse. [Consulté le ]. PDFwww.cismed-inov.org/IMG/pdf/antivirauxcsb 10. Antiviraux ciblant les polymérases virales. Barbara Selisko.année. 23/09/09. [Consulté le ]. PDF pharmacologie : les antiviraux (complet).06 April [Consulté le ]

ANTIVIRAUX, MÉCANISMES D’ACTION, MÉCANISMES DE RÉSISTANCE. SEBBAG Clara et MAAREK Laura. Lundi 25 février weebly.com/uploads/9/6/0/7/ /ue9_agents_infectieux. [Consulté le ]. PDFwww.coursl3bichat weebly.com/uploads/9/6/0/7/ /ue9_agents_infectieux 13. Les antiviraux. [ Consulté le ]. PDF 14. Les antiviraux. traitement et vaccins antiviraux- Drs C. Bressollette, A. Biron [Consulté le ]. PDF 15. LES ANTIVIRAUX. Herbein. [Consulté le05/02/2016].docwww.chubesancon.fr/.../herbein_Antiviraux_ L'utilisation d'antiviraux herbes pour stimuler le système immunitaire et lutter contre l'infection. 19 août [Consulté le05/02/2016].pdf

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