Guidelines et Recommandations de p.e.c thérapeutique du Glioblastome A.EL OUAHABI - K.HADADI Journée de neuro-oncologie sur le glioblastome Le samedi 31 octobre 2015

Cancer primitif du système nerveux central de l’adulte Guidelines et Recommandations Glioblastome Cancer primitif du système nerveux central de l’adulte Novembre 2010

Réunion de concertation pluridisciplinaire Neuro-oncologie (RCP) Est multidisciplinaire +++ (neurochirurgiens, radiothérapeutes, oncologues médicaux, radiologues et anatomopathologistes) La décision ou la stratégie thérapeutique doit être discuter dans le cadre d’une RCP avant tout trait . Compte rendu de la décision prise doit être rédiger sur une fiche individuelle ou sur le dossier du patient (date, la proposition thérapeutique et les noms des membres) Une meilleure prise en charge.

Recommandations générales La prise en charge thérapeutique est guidée par la classification de l’OMS des tumeurs du SNC (standard) Le plan thérapeutique doit être défini en réunion de concertation pluri- disciplinaire (standard) (NSG, neuro-oncologie…) La démarche thérapeutique dans la prise en charge du GBM est complexe, et exige la coopération et l’intégration des différents services, pour éviter la perte de temps

Recommandations générales Un plan personnalisé des soins doit être expliqué et remis aux patients ou à ses parents. Le score de Karnovsky, l’état neurologique, l’âge, les risques et bénéfices, doivent être pris en considération dans la décision thérapeutique en neuro-oncologie ( niveau d’épreuve I A) )

Imagerie initiale Imagerie par résonance magnétique est supérieure à la TDM qui n’est qu’un examen de débrouillage (standard). L’IRM doit comporter: séquences T1 avant et après injection du produit de contraste (Gado), séquences T2 (Flair et/ou FST2), les 3 plans de l’espace doivent être explorés avec technique uniforme dans le même plan, et avec les mêmes épaisseurs et hauteurs de coupe.

Imagerie initiale A cette imagerie de base peuvent être associées (options): *une IRM fonctionnelle *une IRM perfusion *une IRM diffusion avec tenseur de diffusion *une spectro IRM Une IRM précoce sans et avec injection de contraste doit être pratiquée dans les 48/72 heures après le geste opératoire (résidu tumoral, exérèse totale vs. Subtotale) - Idéalement, c’est le même radiologue formé à la neuro-oncologie et participant à la RCP qui doit interpréter les IRM initiales et de suivi.

Guidelines et Recommandations Glioblastome Le traitement standard des glioblastomes (GBM) Une exérèse chirurgicale la plus large possible. Radiothérapie sur l’encéphale partiel avec chimiothérapie concomitante et adjuvante par temozolomide (TMZ)

Traitement de première ligne: La Chirurgie La chirurgie est un élément clé dans la prise en charge thérapeutique des GBH L’exérèse tumorale doit être la plus large possible, en fonction des contraintes fonctionnelles (permet une augmentation de la survie): 3 essais. Les critères d’opérabilité dépendent de l’âge, de l’état général, du tableau neurologique, des données anatomiques et fonctionnelles, du type présumé de la tumeur, et du plateau technique disponible Pour des motifs liés au patient (âge, état général) ou à la tumeur (volume), la chirurgie et/ou la radiothérapie peuvent être récusées. Cette décision doit être discutée et validée en RCP.

Traitement de première ligne: La Chirurgie(suite) L’exérèse doit être optimale: aussi large que possible, mais sans entraîner de risque fonctionnel (standard, II, C) Des aides techniques peuvent optimiser l’exérèse chirurgicale (options): IRM fonctionnelle pré-opératoire, bistouri à ultrasons, neuronavigation, échographie per-opératoire, cartographie per-opératoire, chirurgie éveillée, examen extemporané, résection fluoroguidée 5 ALA La chirurgie éveillée avec cartographie de stimulation peut être discutée, car elle réduit de moitié le risque de déficit neurologique, sans compromettre l’extension de la résection (DeWitt 2012) La prévention d’un déficit neurologique nouveau et permanent est plus importante que l’étendue de la résection dans l’approche chirurgicale

Traitement de première ligne: La Chirurgie (suite) L’importance de la résection tumorale par rapport au volume macroscopique de la tumeur est rapporté par le chirurgien dans le CRO. L’utilisation d’un CRO standardisé est souhaitable. Si la chirurgie d’exérèse n’est pas faisable avec sécurité, une biopsie chirurgicale à ciel ouvert ou mieux, par technique stéréotaxique, est indiquée. La biopsie stéréotaxique realisée avec repérage TDM ou mieux IRM est guidée par la zone de la prise de contraste tumorale ou par la Spectro IRM (98% résultats positifs) L’ étude anatomopathologique doit comporter un examen extemporané et un examen définitif. La recherche d’ une co-deletion 1p-19q et d’une mutation IDH ,TP 53 constituent les deux altérations moléculaires qui peuvent etre realisées en pratique courante

Place des implants imprégnés de carmustine (GLIADEL) Le Gliadel peut être placé si l’exérèse est complète ou quasi-complète Complications possibles: œdème cérébral, infection, retard de cicatrisation, détérioration neurologique avec convulsion Une étude randomisée a montré un avantage contre placebo ( résection tumorale,et Radiothérapie (Westphal, 2003, 2006) Une analyse Cochrane (Har 2011), et une méta-analyse (Spiegel 2007), concluent à une augmentation de la survie sans augmentation des effets indésirables en première ligne. L’implantation de Gliadel est un critère d’exclusion pour la plupart des essais thérapeutiques évaluant de nouvelles molécules( perturbe la surveillance IRM).

Particularités des patients âgés La Chirurgie La chirurgie peut être proposée aux patients âgés après discussion en RCP. L’abstention peut être proposée chez les patients ayant des facteurs pronostics défavorables: Karnovsky < 80, BPCO, déficit moteur, trouble phasique, déficit cognitif, ou tumeur de plus de 4 cm (Chaichana, 2011).

Le traitement médical 1-La corticothérapie: *La corticothérapie n’est pas nécessaire chez les patients sans syndrome HIC et sans œdème périlésionnel associé à des troubles neurologiques *La corticothérapie ne doit pas être prolongée après résection tumorale ou comme traitement prophylactique après la radiothérapie chez les patients asymptomatiques *Il est recommandé de faire une réduction rapide de la corticothérapie pour éviter les effets secondaires (Cushing, ostéoporose, infection)

Le traitement médical 2-Les anti-épileptiques: indiqués si la tumeur se manifeste par une crise épileptique -L’utilisation prophylactique en dehors de la période péri-opératoire n’est pas recommandée (III, C) -Après résection tumorale, l’indication pour le traitement anti convulsant doit être repris -Eviter les anti-épileptiques de première génération

Le traitement médical 3-Le traitement anticoagulant : L’anticoagulation prophylactique ne semble pas être recommandée -La présence d’une tumeur cérébrale n’est pas une contre-indication à l’utilisation des anti-coagulants chez les patients avec thrombose prouvée -Si suspicion diagnostique, traitement préventif de la thrombose veine profonde

Guidelines et Recommandations Traitement adjuvant

Guidelines et Recommandations Traitement adjuvant En résumé Chez le sujet âgé ≤ 70 ans : Délai optimal : 4 à 6 semaines BEG (OMS 0-2 ou KPS ≥ 60): Radio-chimiothérapie concomitante selon le schéma de STUPP (TMZ/RT→TMZ) +++ MEG (OMS 3-4 ou KPS ˂ 60 ): Une radiothérapie seule en fractionnement classique ou hypo-fractionnée. Soins palliatifs.

Guidelines et Recommandations Traitement adjuvant En résumé Chez le sujet âgé> 70 ans : En complément de la CHIR ou de la BST on peut indiquer selon leur performance status . Une radiothérapie exclusive : Hypo-fractionnée +++ TMZ/RT→TMZ Témozolomide en monothérapie (methylated MGMT) « Le statut MGMT peut aider à choisir entre la radiothérapie et le Témozolomide »

Guidelines et Recommandations Radiothérapie Volumes cibles ? Technique ? Dose, étalement et fractionnement ? - Normo-fractionnée - Hypo-fractionnée

Recommandations Radiothérapie Volumes cibles Pas de consensus

Recommandations Radiothérapie Désescalade en volume Les rechutes sont principalement dans le volume irradié. Les rechutes sontn au plus proche du volume tumoral Les «règles» sont elles excessives?

Recommandations Radiothérapie Technique La RTE conformationnelle 3D est la technique standard: multiples faisceaux (non coplanaires) Mieux une IMRT-IB (VMAT) : meilleure homogeneité et conformité Protevtion optimal des OAR (VMAT : With this method, a more homogeneous distribution can be achieved, not only in the low-dose field but also in the PTV, while maintaining a decreased dose to the OARs)

Recommandations Radiothérapie

Recommandations Radiothérapie Dose, étalement et fractionnement: - Dose standard : 60 Gy / 30 Fr - Hypo-fractionnée : 34 Gy / 10 Fr 40 Gy / 15 Fr 50 Gy / 20 Fr

Recommandations Chimiothérapie TEMOZOLOMIDE (TEMODAL) : Schéma Stupp Il est pris à jeun (ou 2H au moins après le repas précédent et 2H avant le repas suivant), une heure avant la radiothérapie à la dose de : 75mg/m2/jour, week-end compris pendant toute la durée de la radiothérapie. Suivi de 6 cycles de 150 – 200 mg/m2 J1 à J5 (J1 = J28)).

Recommandations Chimiothérapie The addition of bevacizumab Gilbert MR, Dignam JJ, Armstrong TS et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med 2014; 370: 699–708. Chinot OL, Wick W, Mason W et al. Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med 2014; 370: 709–722. N’est pas recommandée

Guidelines et Recommandations le suivi

Recommandations le suivi Rythme : Tous les 3 mois pendant les deux premières années, puis moins fréquement. Moyens : Examen clinique : Neurologique ( troubles fonctionnelles) IRM cérébrale : 3 – 4 mois, sauf si une surveillance plus rapprochée est indiquée. En cas de C.I ou de non disponibilité de l’IRM: TDM avec injection du P.C NB : Pour le suivi évolutif, l’IRM est préférée à la TDM. Pseudo progression +++ Pré RTE 1 mois après RTE 3 mois après RTE

Recommandations Traitement de la récidive Il n’y a pas d’attitude standard, la décision thérapeutique doit être discutée en RCP . La récidive doit être différenciée d’une pseudo progression qui survient 1-12 semaines après Radiothérapie- chimiothérapie (Taal 2008, Sanghera 2010) Plusieurs options sont possibles en fonction des traitements antérieurs , âge, état général du patient et le délai de la récidive.

Recommandations Traitement de la récidive Thérapies locales : Une reprise chirurgicale( NCH) Patients bien sélectionnés (20%-30%) Intervalle entre les deux chirurgies > 6 mois, ou plus court si l’évolution est rapide après une chirurgie initiale jugée non optimale. Discutée chaque fois qu’une résection large peut être proposée et que l’état clinique le permet Il n’existe pas d’étude prospective sur l’impact de la reprise chirurgicale sur la survie globale par rapport à une prise en charge médicale exclusive. Le bénéfice de GLIADEL en récidive n’est pas retenu par la méta-analyse Cochrane (Hart, 2011). une ré-irradiation : Discuter au cas par cas Malades bien sélectionnées (BEG; récidives de petits volumes) RTE stéréotaxique fractionnée ( GTV T1 Gado) Dose = 6 X 5 Gy

Recommandations Traitement de la récidive Thérapies systémiques de 2 ème ligne: pas de consensus Globalement 3 types de traitement peuvent être proposées (recommandations EANO) : Reprise du témozolomide soit à dose standard, soit sous forme intensifiée : Cette option paraît intéressante lorsque la récidive survient après un délai conséquent après l'arrêt du témozolomide adjuvant. Le Bévacizumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (irinotécan, lomustine ou autre) : Taux de réponse de 30 à 50% prolongation de la survie sans progression à 6 mois par rapport aux contrôles historiques sans bévacizumab . Il semble que l’association ne fait pas mieux que le bévacizumab (une étude de phase II du groupe Italien de Neuro-Oncologie (AINO) et des études rétrospectives) Le bévacizumab est également reconnu pour le contrôle des symptômes neurologiques et son effet d'épargne de la corticothérapie significatif. une chimiothérapie contenant un nitrosourée : fotémustine IV, carmustine IV, bélustine per os Le taux de réponse est entre 10 et 25% la toxicité hématologique et pulmonaire est importante de 20% à 40%

Recommandations Traitement de la récidive Le traitement symptomatique (Les soins palliatifs): La corticothérapie (Le choix des glucocorticoïdes, la dose, le mode d'administration et la durée du traitement sont encore empiriques et laissés à l'appréciation du clinicien) . les antiepileptiques ne sont recommandés qu’ en cas de crise épileptique En conclusion  la récidive ou vraie progression tumorale relève d’une prise en charge pluridisciplinaire. Le TTT doit tenir compte du performance status et l’état fonctionnel ; la qualité de vie ; le traitement antérieur et des objectifs globaux des soins. La participation a un essai clinique reste la meilleure option thérapeutique ; en cas d’impossibilité sur le choix thérapeutique.

NB Atelier de RTH a partir de 15h même salle Toutes les présentations seront disponibles à partir de la semaine prochaine sur le site de la société: www.smc.ma