Mucoviscidose, Drépanocytose et cancers Maladies génétiques, mutations et environnement

Généralités La plus fréquente des maladies génétiques Incidence : importante en Europe (en %, nouveaux cas dans une population par temps) Prévalence : 1/8000 à 1/10000 (en %, nbre total de cas dans une population par temps) Chronique et progressive Altération de la protéine CFTR protéine membranaire contrôlant les flux ioniques influence la qualité des sécrétions exocrines (dont mucus et sueur) importance au niveau pulmonaire et intestinal Si CFTR non présente / modifiée : Sueur très salée (risque de déshydratation) Mucus très visqueux (digestion difficile, obstruction des voies pulmonaires)

Symptômes Appareil respiratoire : bronchites chroniques essentiel de la mortalité et morbidité morbidité : nbre de personnes souffrant de la maladie dans une population en un temps donné mortalité : nbre de personnes décédant de la maladie dans une population en un temps donné Pancréas : insuffisance exocrine, pancréatite, diabète adolescent Intestin : risque d’obstruction important Foie : cirrhose Difficultés de croissance, stérilité

Génétiquement parlant Monogénique, autosomique (chromosome 7), récessive Mutations ponctuelles du gène CFTR Plus de 1250 mutations recensées Delta F 580 (70% des allèles mutés)

Diagnostic et Dépistage Pré Natal Test sudoral (concentration en Cl- > 60 mmol/L) Recherche des mutations alléliques par séquençage DPN : généralisé depuis 2002 fiabilité : 95% Si parents porteurs sains (analyse d’arbre généalogique) Dès la 8ème semaine de gestation

Traitement Traitements symptomatiques Drainage bronchique et antibiotiques (voies respiratoires) Extraits pancréatiques et vitamines (pancréas) Suppléments caloriques (intestin) Traitement par génie génétique / pharmacologique de l’origine (traitements étiologiques) Modification génique temporaire / durable (stade de développement et de dépistage embryonnaire / adulte) Greffes Modification de l’environnement direct (enfants-bulle)

Cancers Définitions : Amas de cellules issues d’une prolifération cellulaire anarchique , à croissance rapide, à dissémination potentielle - tumeurs cancéreuses ou malignes Modification de la fonction des organes touchés par la tumeur Accumulation calcique caractéristique Maladie génétique mais non héréditaire (ne touche que des cellules somatiques et non germinales), mais dont la prédisposition peut être héréditaire Origine multifactorielle des cancers (internes / externes) Mélanomes, lymphome, gliome, sarcome (os)… (diff. de kyste / hématome / angiome) Cavité remplie d’une substance plus ou moins soluble Malformation due à une dilatation anormale des vaisseaux sanguins

Caractéristiques de cellules cancéreuses Structure : Modification du noyau (polynucléisation, macronucléisation) Aberrations chromosomiques (aneuploïdie : tri/mono), translocations, délétions, additions, ponctuelles ou étendues Anomalies de synthèses protéiques (concentration, types) Arrondissement caractéristique (désorganisation du cytosquelette) Protéines antigéniques de surface (marqueurs cellulaires) Aucun besoin de facteur de croissance, aucune inhibition de contact, aucune nécessité d’ancrage cellulaire, immortalité : prolifération exponentielle et anarchique, conservation télomérique

Henriette Lacks Henrietta Lacks est une afro-américaine  née en 1920 dans l’Etat de Virginie qui vivait dans une banlieue pauvre de Baltimore.  Elle vient consulter à l’hôpital Hopkins de la ville qui accueille les gens de couleur et les plus démunis en se plaignant de douleur dans l’abdomen et de pertes de sang non justifiées. Le gynécologue lui diagnostique un cancer du col de  l’utérus étonnamment développé déjà pour être passé inaperçu au moment de l’accouchement. Il était de pratique courante dans cet hôpital de prélever des tissus sur les malades pour alimenter le laboratoire de recherches biologiques de l’hôpital, sans en avertir les malades.. Pauvres et peu instruits, à quoi bon ? Des cellules saines et malades lui sont donc prélevées sans son consentement. A la grande surprise du médecin biologiste, Georges Otto Grey, les cellules saines d’Henrietta  meurent, mais les malignes  se multiplient  in vitro à une vitesse foudroyante  et à l’infini… Cette découverte est d’un grand intérêt pour George Otto Gey car enfin il pouvait cultiver in vitro des cellules humaines, ce qui à l’époque, n’avait jamais été réalisé, celles ci étant difficiles à maintenir en culture de part leur faible nombre de divisions. Ces cellules se divisant à l’infini il était donc facile de les cultiver et de les distribuer dans d’autres laboratoires de recherche.  Cette lignée cellulaire fut appellée lignée HeLa  (He pour Henriette et La pour Lacks) et, est, à l’heure actuelle, la lignée standard pour toutes les études de cancérologie et biologie cellulaire effectuées sur des cellules humaines. Tous ces scientifiques travaillent donc avec ces cellules, issues du corps d’Henrietta Lacks. Elles auront même effectué un séjour dans l’espace afin de savoir si des cellules humaines pouvaient survivre en l’absence de gravité. On estime aussi que le nombre actuel de cellules HeLa disponibles à travers le monde dépasse le nombre de cellules qu’Henrietta Lacks ait jamais eu dans son corps. « Alignées bout à bout, les cellules HeLa, produites depuis le début de leur mise en culture, feraient au moins trois fois le tour de la Terre, s’étirant sur plus de cent mille kilomètres et pesant 5 tonnes…  Impressionnant, pour ce petit bout de femme d’un mètre cinquante », écrit la journaliste Rebecca Skloot dans La Vie immortelle d’Henrietta Lacks (Calmann- Lévy, 2011). Les cellules d’Henrietta traversent non seulement les Etats-Unis, mais partent en Amérique du Sud, en Europe et en Asie, par bateau, par avion ou même à dos de mulet. C’est sur HeLa que les chercheurs testent les techniques de congélation de cellules. C’est avec elle qu’ils normalisent les protocoles de culture de cellules. C’est aussi grâce à elle que la communauté scientifique avancera rapidement dans le domaine de la génétique, la lutte contre le VIH ou la compréhension des cancers.

Etapes de la cancérisation Modification du contrôle de la division cellulaire Proto-oncogènes : stimulateurs Si mutation et fonctionnement constant : oncogène Anti-oncogènes : inhibiteurs (par induction génique) Si mutation et arrêt de fonctionnement Combinaisons des deux types de mutations : cancérisation En temps normal : REPARATION de l’ADN muté : endonucléases SUICIDE CELLULAIRE : apoptose (mort programmée) REACTION IMMUNITAIRE : détection des épitopes cancéreux, destruction des cellules mutées Si les systèmes de « sauvegarde » sont mutés, cancérisation évidente

Dissémination du cancer Cancer localisé / in situ : néoangiogénèse (nouveaux vaisseaux sanguins dans la zone cancéreuse) Cancer avec extension régionale Cancer métastasique ou invasif : formation de tumeurs secondaires par migration de cellules cancéreuses par drainage lymphatique - prolifération dans les ganglions lymphatiques avoisinant puis voie sanguine par pénétration directe - au travers des vaisseaux sanguins Cancer généralisé

Facteurs cancérigènes, cancérogènes, carcinogènes Facteurs internes ou endogènes Génétique : cancer de l’enfant, familial. Touche toutes les cellules de l’organisme Hormonaux : cancer du sein, de l’utérus Immunitaires : leucémies, sarcome de Karposi (SIDA) Facteurs externes ou exogènes Chimiques : tabac, alcool, amiante, benzène, bisphénols, … Physiques : rayons ionisants (UV, X, gamma)… dénaturation de l’ADN, formation de dimères de thymine par ex. Infectieux : virus transformants (papillomavirus, hépatites, herpès, VIH)

Diagnostic Recherche de tumeurs, hémorragies, difficultés à parler / uriner, altération générale de l’état du patient Palper (diag. macroscopique) : forte sensibilité / faible fiabilité Examens par imagerie (IRM, radio, scanner, CTscan) Examens biologiques (dosages de marqueurs cellulaires) Examens histologiques (frottis / biopsies)

Traitements Chirurgie : tumorectomie, ablation tumorale Radiothérapie : rayons X et radioactivité (cancers de la thyroïde) Chimiothérapie : cytotoxicité à faible spécificité (létale pour de nombreuses cellules saines, perte de cheveux, …)

Drépanocytose Anémie falciforme Maladie héréditaire autosomique récessive touchant l'hémoglobine des globules rouges Si l’oxygène se raréfie (hypoxie) : déformation (faucille au lieu de disque biconcave) et polymérisation Prévalence : 1/1900 mutation d’un gène localisé sur le chromosome 11, codant pour un des deux types de protéines qui forment l’hémoglobine : la bêta-globine HbA (saine), HbS (malade : Sickle en anglais faucille)

Symptômes et diagnostic Anémie et anoxie, crises articulaires douloureuses, risques accrus d’infection pâleur et fatigue chronique, retard de croissance, puberté tardive… Hématomes et hémorragies au niveau des capillaires sanguins (notamment oculaires) CVO : crises vaso-occlusives pouvant mener à des AVC, paralysie, maux de tête, aphasie, trouble de l'équilibre… Hémolyse des globules rouges précoce (120j à 20j) Rate très sollicitée par le recyclage des hématies falciformes : efficacité moindre contre les pneumonies et méningites Diagnostic : Frottis sanguin : observation des hématies au microscope Electrophorèse des protéines de l’hémoglobine

DPN et DPI Diagnostic prénatal ou préimplantatoire possible par recherche génétique des allèles concernés Analyse des arbres généalogiques (risque familial) 12ème semaine de grossesse : prélèvement de cellules du placenta 16ème semaine de grossesse : amniocentèse

Facteurs de risques Déshydratation : accélère la polymérisation des hématies par réduction du débit sanguin circulatoire Hyperthermie : conduisant à une déshydratation suite à la sudation Ecarts de températures : conduit à une forte vasoconstriction / vasodilatation et donc augmente le risque de vaso-occlusion Vêtements trop serrés Séjours à altitude >1500 m ou pratique de sports extrêmes ou d’endurance

Prévention et traitements Antibiotiques et programme vaccinal renforcé Supplémentation en acide folique (B12) et en fer Bonne hygiène de vie et alimentation équilibrée Contrôles réguliers médicaux, notamment au niveau des fonctions rénales et respiratoires, oculaires et cérébrales Traitements : Transfusions sanguines Antalgiques et oxygénothérapie pour la douleur Hydroxycarbamide : diminution des vaso-occlusions Greffe de moelle osseuse (cellules pluripotentes immunitaires et sanguines) thérapie génique : "greffer" un gène sain de la bêta-globine dans les cellules souches hématopoïétiques des drépanocytaires. http://www.inserm.fr/thematiques/genetique-genomique-et-bioinformatique/dossiers-d-information/drepanocytose