Isabelle Bruneau et Jonathan Pérusse UMF du Marigot 2 juin 2017 Acétaminophène en adjuvant pour les douleurs cancéreuses : pratique à conserver ? Isa Isabelle Bruneau et Jonathan Pérusse UMF du Marigot 2 juin 2017

Aucun conflit d’intérêt Jo

One of the first duties of the physician is to educate the masses not to take medicine. – William Osler Isa You treat a disease, you win, you lose. You treat a person, I guarantee you, you’ll win, no matter what the outcome. – Patch Adams Il sert encore à quelque chose ce médicament? – Jonathan Pérusse (2017)

Introduction Au Québec, environ 44 000 nouveaux cas de cancer par année 1re cause de décès, avant les maladies cardiovasculaires1 La douleur est une des plaintes principales Douleur chronique chez 30 à 50 % des patients en traitement Varie selon le type de cancer Chez 75 à 90 (88) % des patients avec une maladie avancée 2 Isa

Introduction Théorie présentée : échelle de traitement de la douleur de l’OMS3 Étape 1 : Non opioïdes (AINS et acétaminophène) Étape 2 : Opioïdes faibles (codéine) + non opioïdes Étape 3 : Opioïdes forts (morphine et dérivés) + non opioïdes Plusieurs ajoutent… Étape 1 : Aspirine, biphosphonates, anti-épileptiques Étape 2 : Tramadol (dérivé synthétique de la codéine) Isa (année WHO: originale 1986 puis 1997) http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/#

Introduction Acétaminophène4 Analgésique non opioïde et antipyrétique Mécanisme incertain ; inhibition de la synthèse de prostaglandines au SNC ? Bloque l’influx nerveux de la douleur en périphérie ? Pas d’effet hématologiques Peu d’effets secondaires Dose entre 2 et 4 g / jour recommandées Potentiellement hépatotoxique si dose excessive Isa

Objectifs Population : patients avec douleur cancéreuse âgés de > 18 ans Intervention : ajout d’acétaminophène comme coanalgésique Contrôle : placebo et/ou traitement de base Résultat recherché : diminution de la douleur Isa

Méthode Recherche dans les bases de données Medline, Pubmed et Embase Mots clefs : Pain [MESH]+ neoplasm (MESH) + acetaminophen (MESH + keyword) / paracetamol (Embase) Limites pour 2005 à aujourd’hui, adultes Limite à 2005 en raison de la méta-analyse Cochrane (retirée) Seule étude positive, Stocker (2004) Méta-analyses + randomized controlled trials + clinical trials + review + systematics reviews Recherche faite sur Uptodate Revision de la bibliographie des articles : mêmes articles Jonathan

Sélection des études 51 articles au total (Medline + Embase + Pubmed) 20 abstracts ou articles lus pour éligibilité 7 articles retenus 31 exclus après lecture du titre parce que était hors sujet 13 exclus après lecture : Non disponible : 1 Pas de données sur acétaminophène seul : 5 Hors sujet : 4 Avis d’expert: 2 Population pédiatrique : 1 3 essais randomisés clinique randomisés Israël (2010) Cubero (2009) Tasmacioglu (2009) 1 essai clinique Axelsson (2008) 3 revues de la littérature Vardy (2014) Mercadante (2013) Nabal (2012) Isa

Les essais cliniques randomisés Tasmacioglu et coll5 2009 Cubero et coll6 2009 Israël et coll7 2010 Population N = 43 Analgésie auto-contrôlée N = 49 Titrage de morphine vers méthadone Dose stable x 1 sem N = 22 > 200 mg d’équivalent en morphine Intervention Acétaminophène 1 g IV q 6 h vs placebo (NS IV) 750 mg QID vs placebo 4 g die vs placebo en alternance Durée : 24 h Durée : 7 jours Durée : 4 j / 5 analysés nous

Les essais cliniques randomisés Tasmacioglu et coll 2009 Cubero et coll 2009 Israël et coll 2010 Mesures VAS Patient rating index (PRI) Consommation morphine ECOG Satisfaction Laboratoires + SV Échelle visage Qualité de vie Temps titrage méthadone # entredoses Effets secondaires Préférence Résultats Pas de différence entre les 2 groupes ↑Sédation grp exp Pas de différence entre les 2 groupes Pas de différence entre les 2 groupes. Préférence idem nous

Les essais cliniques randomisés: la critique Tasmacioglu et coll 2009 Cubero et coll 2009 Israël et coll 2010 Points + 40/43 analysés (1 sgt, 2 échec PCA) Groupes comparables et « parallèles » Intention de traiter Absence biais Cancers variés Conalgésie et médication stable Douleur bien contrôlée en tout temps (morphine puis méthadone) Qualité de vie évaluée Financement public Seul ayant exclu les patients fiévreux Préférence évaluée Points - Puissance insuffisante (n = 122 requis) Divulgation partielle des résultats Très courte durée (24 h) Validité externe? (forme IV) Pas de données sur morphine initiale (donnée idem à 1h) Petit groupe : différence < 40 % ? Durant chgmt de médication majeur Doses sous-optimales ? (3g/jour) 8/49 pertes au suivi, info ? Petit échantillon (22) Plusieurs perdus de vue, 7/9 dans le groupe placebo (fièvre) Augmentation de la douleur vu changement de médication Nous 4 fièvre + 3 tx mal suivi + 1 décès Israel : Arrêtaient tylénol pour ceux qui en prennaient / arrêtaient tramadol

Et puis, l’essai clinique (Axelsson, 2008)9 Population Intervention Mesures Résultats Axelsson et coll (2008) N = 34 Âge: 48-88 (68) Patient avec néoplasie en soins palliatifs. Dlr bien contrôlée avec opioïde et acétaminophène Cesser acétaminophène et évaluation 4 j plus tard de la douleur. Entre-dose morphine possible. Reprise PRN. Échelle analogue au début Questionnaire: Rx redébuté ? Intensité de la dlr Arrêt / PRN / idem ↑ Douleur: 9 (26%) ↓ Douleur: 2 (6%) = Douleur: 23 (68%) 18 (53%) voulaient cesser 6 (18%) continuer 10 (29%) PRN ^Population: N’était également pas en train de mourir. Douleur bien contrôlée = <3 / 10 et pas de changement de dose opioïdes dans la dernière semaine.

Critique Axelsson et coll (2008) Points positifs Types de cancer variés Hommes et femmes en nombre égal Prend en compte ce que le patient veut Points négatifs Petit N Impossible de faire lien entre répondeurs et non répondeurs Pas de groupe contrôle, ni à l’aveugle Biais sélection (patient très souffrants exclus) Variable importante de la co-analgésie / dose morphine Données incomplètes Grande variabilité co-analgésiques et dose opioïdes (20-880 mg die)

Les revues de la littérature Nabal et coll (2011)10 et Mercadante et coll (2013)11 5 études citées: Cubero (2010), Israël (2010), Tasmacioglu (2009) Aussi Stockler (2004) et Axelsson (2003) Recherche Medline, Pubmed, Cancerlit, Embase, journaux, résumés de conférences européenes et références des articles sélectionnés Des études, seule Stockler (2004) rapporte – 0.4 dlr sur VAS Conclusion: le paracétamol n’a probablement pas sa place en co-analgésie Mercadante ajoute absence de preuve en première étape WHO 3703 résumés d’articles lu au total par Mercadante et coll (!) Également consommation opioïdes, soit pas notée ou pas de différence

Les revues de la littérature Vardy et coll (2014)12 Technique de recherche n’est pas décrite Revue très complète sur les co-analgésiques Cite majoritairement Nabal (donc articles idem) Amène également Sima et coll (2012) Aucune conclusion formelle autre les citations des études

En résumé La littérature ne démontre pas de bénéfices à l’utilisation de l’acétaminophène comme co-analgésique à un traitement opioïde en soins palliatifs Vu l’apparente sécurité du médicament, un essai thérapeutique peut être tenté Chez clientèle plus ciblée Cette décision peut être faite avec le patient Autres études nécessaires, mais méta-analyse à venir

En résumé D’autres études avec devis et méthodes adéquats sont nécessaires pour clarifier le rôle de l’acétaminophène en soins palliatifs Durée plus longue Étude à l’aveugle avec placebo Séparer par forces de traitement initial Nombre plus grand ! Discerner les différentes molécules

Pistes de solution L’échelle visuelle analogue est-elle réellement le meilleur outil pour objectiver les résultats ? Évaluation de l’atteinte fonctionnelle Satisfaction du patient Qualité de vie Une sous-classe de répondeurs au traitement existe-il ? Types de cancers ou doses d’opiacés

. Références (1) Statitisque Canada: http://www5.statcan.gc.ca/cansim/a05?lang=fra&id=1030554 Van den Beuken-van Everdingen MH et coll. Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years. Ann Oncol. 2007 Sep; 18 (9): 1437-49. http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/# Uptodate : Acetaminophen – Parecetamol: Drug Information Tasmacioglu, B., Aydinli, I., Keskinbora, K. et coll. Effect of intravenous administration of paracetamol on morphine consumption in cancer pain control. Support Care Cancer 2009; 17: 1475 Cubero DI et coll. Early switching from morphine to methadone is not improved by acetaminophen in the analgesia of oncologic patients: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Support Care Cancer 2010; 18: 235-242. Israel, Fiona J et coll. Lack of Benefit From Parecetamol (Acetaminophen) for Palliative Cancer Patients Requiring High-Dose Strong Opioids: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Journal of Pain and Symptom Management 2010; 39: pp. 548-554. Sima L et coll. Efficacy of oxycodone/paracetamol for patients with bone cancer pain: a multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2012, 37, 27-31.

. Références (2) Axelsson et coll. Analgesic effect of paracetamol on cancer related pain in concurrent strong opioid therapy. A prospective clinical study. Acta Oncologica 2008, 47:5, 891-895. Nabal et coll. The role of paracetamol and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in addition to WHO Step III opioids in the control of pain in advanced cancer. A systematic review of the literature. Palliative Medecine 2011. 26(4): 305-312. Mercandante et coll. The long and winding road of non steroidal antinflammatory drugs and paracetamol in cancer pain management: A critical review. Critical Review in Oncology/Hematology 2013. 87: 140-145. Vardy et coll. Nonopiod Drugs in the Treatment of Cancer Pain. Journal of Clinical Oncology 2014. 32: 1677-1690.

Remerciements Mme Danielle Rose, bibliothécaire à la Cité-de-la-Santé Dre Isabelle Rodrigues, MD Dr Gilles Plamondon pour ses longues années de dévotion Tous les patrons et résidents du CLSC du Marigot L’équipe de soins palliatifs de Cité-de-la-Santé Vous pour nous avoir écouté Nos parents et conjoint(e)s

Questions ?