MODELISATION D’UNE EPIDEMIE Un outil : VENSIM … = logiciel de construction de modèles à compartiments … utilisé ici pour : « une modélisation de l'infection par le VIH et de l'expression du SIDA dans une population » Intérêts de cette modélisation ? - faire des prédictions sur l'évolution future de l'épidémie de SIDA - sensibiliser à l’impact des conduites et des thérapies sur cette évolution Fiabilité de cette modélisation ?

Etapes : 1 - Construction d’un premier modèle sur papier 2 - Construction du modèle et simulation avec le logiciel Vensim 3 - Analyse de modèles plus ou moins complexes

1. Construction d’un premier modèle sur papier

à l’échelle de l’organisme … 1. Construction d’un premier modèle sur papier à partir de la courbe classique de l’infection à l’échelle de l’organisme … … on peut prévoir le nombre de compartiments qui figureront dans notre modèle à l’échelle d’une population

1. Construction d’un premier modèle sur papier À l’échelle d’une population il y a 4 compartiments : - Individus SAINS ; - Individus EN PHASE DE PRIMO-INFECTION ; Individus EN PHASE SYMPTOMATIQUE ; Individus ATTEINTS DE SIDA

1. Construction d’un premier modèle sur papier La courte durée de la primo-infection par rapport à la phase asymptomatique nous autorise à réunir dans un même compartiments les personnes en phase de primo-infection et celles en phase asymptomatique

Notre modèle comportera donc trois compartiments : 1. Construction d’un premier modèle sur papier Notre modèle comportera donc trois compartiments : U L S U (= uninfected) : nombre d'individus non infectés dans la population. L (= infected) (L pour "latent") : nombre d'individus infectés mais n'exprimant pas encore le SIDA. S (= Symptomatic) : nombre d'individus atteints de SIDA (ce nombre inclut les personnes décédées du SIDA)

1. Construction d’un premier modèle sur papier On doit désormais représenter les communications entre les compartiments : U L S Notre modèle doit calculer les variations d’effectifs au cours du temps dans chaque compartiment. Le pas de temps sera le mois.

1. Construction d’un premier modèle sur papier On doit désormais représenter les communications entre les compartiments : Flux de U vers L = infection Flux de L vers S = expression U L S Notre modèle doit calculer les variations d’effectifs au cours du temps dans chaque compartiment. Le pas de temps sera le mois.

U S L Flux de U vers L Flux de L vers S = infection = expression 1. Construction d’un premier modèle sur papier Flux de U vers L = infection Flux de L vers S = expression U S L Comme la phase asymptomatique dure en moyenne 8 ans, le « taux de passage » de L vers S vaut 1/(8x12) soit 0,010417 « par mois »

U S L 1. Construction d’un premier modèle sur papier Expression= 0,010417 x L Infection U S L Chaque mois l’effectif de ce compartiment diminue de 0,010417 x L … Chaque mois l’effectif de ce compartiment augmente de 0,010417 x L … mais il s’accroît d’un certain nombre d’individus provenant du compartiment U

U L S 1. Construction d’un premier modèle sur papier Expression= 0,010417 x L Infection U L S On a besoin de connaître le taux de passage de U vers L à chaque pas de temps (chaque mois) Chaque mois l’effectif de ce compartiment diminue de 0,010417 x L … … mais il s’accroît d’un certain nombre d’individus provenant du compartiment U Chaque mois l’effectif de ce compartiment augmente de 0,010417 x L On aura également besoin de connaître les effectifs initiaux dans chaque compartiment pour pouvoir initier le calcul, de mois en mois, de l’évolution de effectifs dans chaque compartiment

dU = -K U dt K ≈ mnrP P = L + S ≈ L U + L + S U + L Mise au point mathématique pour la mise en équation du flux du compartiment U vers le compartiment L Le taux de passage de U vers L (= l’infection) correspond à la diminution du nombre de personnes du compartiment U chaque mois : - dU dt dU = -p1 UL dt U + L dU = -K U dt K ≈ mnrP P = L + S ≈ L U + L + S U + L Avec p1 = mnr ( probabilité de transmission de l’infection) K : probabilité qu’une personne saine devienne infectée m : nombre de rapports sexuels par partenaire n : nombre de partenaires par individu par pas de temps (mois) r : probabilité pour qu’un rapport sexuel avec une personne infectée soit contaminant P : prévalence de l’infection par le VIH

dU = -K U dt K ≈ mnrP P = L + S ≈ L U + L + S U + L Mise au point mathématique pour la mise en équation du flux du compartiment U vers le compartiment L Le taux de passage de U vers L (= l’infection) correspond à la diminution du nombre de personnes du compartiment U chaque mois : - dU dt -dU = p1 UL dt U + L dU = -K U dt K ≈ mnrP P = L + S ≈ L U + L + S U + L Le taux de passage de U vers L dépend du nombre de personnes dans les deux compartiments et de la probabilité p1 de transmission de l’infection K : probabilité qu’une personne saine devienne infectée m : nombre de rapports sexuels par partenaire n : nombre de partenaires par individu par pas de temps (mois) r : probabilité pour qu’un rapport sexuel avec une personne infectée soit contaminant P : prévalence de l’infection par le VIH

Cette population sera notre cohorte d’étude Nécessité de se référer à une population précise pour le paramétrage du modèle : Infection = 0,080046 x UL/(U+L) Expression= 0,010417 x L U L S Les valeurs des paramètres utilisés pour le modèle exploitent un jeu de données (effectifs initiaux dans les trois compartiments) ou d’extrapolations (probabilité de transmission de la maladie) dans un groupe à risque : sujets masculins tous homosexuels dans l'état du Massachusetts. Cette population sera notre cohorte d’étude

S U L 1. Construction d’un premier modèle sur papier 0,010417 x S 0,080046 x UL/(U+L) U S L Chaque mois l’effectif de ce compartiment diminue de 0,010417 x L … … et augmente de 0,080046 x UL/(U+L) Chaque mois l’effectif de ce compartiment diminue de 0,080046 x UL/(U+L) Chaque mois l’effectif de ce compartiment augmente de 0,010417 x L

2. Construction du modèle et simulation avec le logiciel Vensim

S U L 2. Construction du modèle et simulation avec le logiciel Vensim « INFECTION » « EXPRESSION » 0,010417 x L 0,080046 x UL/(U+L) U S L Chaque mois l’effectif de ce compartiment diminue de 0,010417 x L … … et augmente de 0,080046 x UL/(U+L) Chaque mois l’effectif de ce compartiment diminue de 0,080046 x UL/(U+L) Chaque mois l’effectif de ce compartiment augmente de 0,010417 x L U, S et L sont des compartiments. « infection » et « expression » sont des flux. U et L sont les variables dont dépend le flux « infection » S est la variable dont dépend le flux « expression »

U, L et S sont des compartiments Notre modèle informatique devrait donc avoir l’aspect suivant : U, L et S sont des compartiments « infection » et « expression » sont des flux. U et L sont les variables dont dépend le flux « infection » S est la variable dont dépend le flux « expression »

2. Construction du modèle et simulation avec le logiciel Vensim Premier temps : un modèle qu’on fait soi -même Ce modèle fonctionne (= il calcule les variations au cours du temps des effectifs dans le compartiment des personnes atteintes de SIDA), mais on ne peut pas encore discuter de sa validité (= on n’a pas confronté le Scalculé au S mesuré)

2. Construction du modèle et simulation avec le logiciel Vensim Deuxième temps : on fait tourner sur un modèle déjà construit (fichier modele1.mdl) Un curseur a été paramétré afin de faire varier le taux p1 représentant la probabilité de passage d'un sujet susceptible du compartiment U vers le compartiment L Un jeu de données à été incorporé pour tester la validité du modèle 

On observe une bonne adéquation entre l'évolution temporelle du nombre de sujets atteints de SIDA, calculée selon le modèle 1, et la réalité

Comment et pourquoi faire varier p1 ? Simulation référente : on avait choisi pour p1 (probabilité de transmission de l’infection) un taux de 0,080046. p1 réglé à 0,080046 : c’était la probabilité «estimée» de transmission de l’infection dans notre cohorte d’étude

Comment et pourquoi faire varier p1 ? Autre(s) simulation(s) : on modifie la probabilité p1 de transmission de l’infection = on simule des modifications comportementales On diminue la valeur de p1 (ici 0,04 au lieu de 0,080046) = on mime une atténuation des comportements à risque = on observe ses effets à l’échelle populationnelle

Une variante : on fait tourner un autre modèle déjà construit (fichier modele1bis.mdl) Un autre curseur a été paramétré afin de faire varier le taux p2 représentant la probabilité de passage d'un sujet du compartiment L vers le compartiment S

Comment et pourquoi faire varier p2 ? Simulation référente : on avait choisi pour p2 un taux correspondant à une durée moyenne de huit ans pour la phase asymptomatique un p2 réglé à 0,010417 correspond à une phase asymptomatique de 8 ans

Comment et pourquoi faire varier p2 ? Autre(s) simulation(s) : on diminue le taux p2 = on simule un allongement de la phase asymptomatique Par exemple, on règle p2 à 0,005 ce qui correspond à une phase asymptomatique de 16 ans = on mime l’un des effets d’une trithérapie à l’échelle de l’individu = on observe son effet à l’échelle populationnelle

3. Analyse de modèles plus ou moins complexes

3. Analyse de modèles plus ou moins complexes Deux modèles déjà confectionnés et basés sur le suivi de la même cohorte d’étude : fichiers modele2SIDA.mdl et modele3SIDA.mdl

S U L Modèle n°2 Un modèle ouvert… qui prend en compte des arrivées et des départs non dus au SIDA dans les compartiments U et L : … car des personnes nées bien avant le commencement de l'épidémie sont devenues depuis de jeunes hommes ayant acquis la maturité sexuelle et susceptibles de rejoindre le compartiment U : « naissances » …car on comptabilise désormais le décès (indépendamment du SIDA) de personnes appartenant aux compartiments U et L : « décès » infection expression U S L décès naissances décès

« Modèle 2 » Détail informatique 1) On crée une entrée "naissances" accompagnée d’une équation matérialisant un nouveau flux entrant dans le compartiment U … deux nouveautés : 2) On crée deux sorties "décès" accompagnées d’équations matérialisant de nouveaux flux sortant depuis les compartiments U et L. Bonne adéquation entre l'évolution temporelle du nombre de sujets atteints de SIDA, calculée selon le modèle 2, et la réalité

U1 L1 S U2 L2 Modèle n°3 Groupe à comportement sexuel risqué décès U1 Un modèle plus compartimenté prenant en compte une hétérogénéité comportementale : Deux sous-groupes ont été créés dans chacun des deux compartiments U et L. Ces sous-groupes correspondent à des niveaux de risque différents qui dépendent de différents facteurs liés au comportement sexuel (nombre de partenaires, nombre d'actes sexuels, degré de transmissibilité selon l'acte, utilisation de préservatifs). Groupe à comportement sexuel risqué décès U1 décès L1 infection de U1 par L1 et par L2 U1 L1 expression L1 S naissances U1 U2 L2 naissances U2 expression L2 infection de U2 par L1 et par L2 Groupe à comportement sexuel moins risqué décès U2 décès L2

« Modèle 3 » Bonne adéquation entre l'évolution temporelle du nombre de sujets atteints de SIDA, calculée selon le modèle 3, et la réalité

Résultat de la modélisation n°3

Conclusion Il n’est pas utile de complexifier le modèle informatique de départ car il donne des résultats équivalents aux autres modèles. Une complexification permet cependant de tenir compte de la diversité des comportements humains et d’envisager des actions pour diminuer le nombre de nouveaux cas de SIDA. Perspectives : utiliser ce modèle avec des données d’autres populations et prédire l’évolution du nombre de cas dans une population.

epidemiologie/donnees-epidemiques-sida Références L’article « fondateur »: « Simplicity vs complexity in deterministic models : an application to AIDS data », Sandberg S., Awerbuch T., Gonin R., World scientific Publishing Company, Déc. 1994 Télécharger Vensim : http://www.vensim.com/download.html Où trouver les documents de la formation : http://acces.inrp.fr/acces/ressources/sante/ epidemiologie/donnees-epidemiques-sida

Le jeu de données utilisé (= notre cohorte d’étude) : - particularité : sujets masculins tous homosexuels dans l'état du Massachusetts. - pour cette cohorte les données proviennent du registre de statistiques de l’état du Massachusets : effectifs des personnes pour lesquelles le SIDA a été diagnostiqué entre novembre 1986 et mars 1992, de mois en mois Juin 1980 : premier cas de SIDA Période pour laquelle on a des données mesurées qui vont permettre de tester le modèle Janvier 1978 = date estimée de l’initiation de l’épidémie dans l’état du Massachusets = mois « zéro » de notre modèle temps Novembre 1986 (= mois « 106 » du modèle) Mars 1992 (= mois « 171 » du modèle) retour