Biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde : Innovation ou progrès ? » La nette supériorité de la triple association conventionnelle MTX+SSZ+HCQ sur le méthotrexate en monothérapie, établie aux USA dès 1996, Une nette supériorité de la triple association conventionnelle confirmée en 1999 en Finlande, et aussi en Turquie, La nette supériorité de la triple association conventionnelle sur les doubles associations MTX+SSZ et MTX+HCQ, établie en 2002, L’efficacité comparable de la triple association à celles des anti-TNF-alpha, perceptible dès 2004, Un total désintérêt des rhumatologues en France, alors qu’ailleurs ses excellents résultats sont confirmés : Essais TICORA (Ecosse), BeSt et tReach (Pays-Bas), suivi à 11 ans dans FIN-RACo (Finlande), Des études frontales confirment à partir de 2009 la non-infériorité de la triple association sur les biothérapies : SWEFOT (Suède), NEO-RACo (Finlande), TEAR et RACAT (USA et Canada), Une méta-analyse canadienne en réseau et revue Cochrane abrégée met un terme à toute controverse en 2016 : Pas moins efficace que l’association MTX+anti-TNF-alpha (étanercept, infliximab), probablement moins d’EIG, la triple association est beaucoup moins onéreuse, Les différentes posologies utilisées dans les essais thérapeutiques pour la trithérapie conventionnelle, La trithérapie conventionnelle coûte 19 à 82 fois moins chère que les biothérapies, soient 3.000 à 25.000 € de moins par année-patient, Les biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde parmi les plus souvent responsables d’EIG et de décès déclarés en pharmacovigilance : Zoom sur les déclarations à la FDA (rapport ISMP 2015) et à l’EMA (EUDRAVIGILANCE), étude observationnelle brésilienne, Biothérapies et complications infectieuses sévères, cardiaques, cancers : méta-analyse, revue générale, cohorte, comparaison anti-TNF-α et autres biothérapies… Liens vers les articles 2013 et 2016 sur le site puppem.com « Pour Une Prescription Plus Efficiente du Médicament » François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Liens d’intérêts (déclaration) « Aucun depuis plus de 15 ans avec les entreprises fabricant ou commercialisant des produits de santé » Membre du groupe Princeps, Membre du Formindep Docteur en Pharmacie, ancien Interne des Hôpitaux de Paris, diplômé de l’Institut Supérieur de Gestion, consultant, Expert-Conseil indépendant « Campagnes pilotes de visites médicalisées des Délégués de l’Assurance Maladie sur le médicament » ; « Efficience et pertinence de la prescription médicamenteuse en ville et à l’hôpital » ; « Sécurité du circuit du médicament à l’hôpital et lors des transitions de soins entre la ville et l’hôpital » ; « Optimisation des approvisionnements et de la gestion des stocks pharmaceutiques à l’hôpital » pour une formation et une information médicales indépendantes de tout autre intérêt que celui de la santé des personnes. François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

La nette supériorité de la triple association conventionnelle sur le méthotrexate seul, établie dès 1996 Dans une étude multicentrique pivot dont les résultats furent publiés dans le NEJM en mai 1996 1, James O’DELL et al., rhumatologues du Veterans Affairs aux USA, démontraient la très nette supériorité d’efficacité clinique par rapport au méthotrexate en monothérapie de l’association de trois médicaments conventionnels* : Cette meilleure efficacité clinique n’allait pas tarder à être confirmée par de nombreux travaux Méthotrexate + sulfasalazine (SALAZOPYRINE®) + hydroxychloroquine (PLAQUENIL®) [1] Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. O’DELL et al. N Engl J Med 1996;334:1287-91 (Accès libre : ici) (*) Nota : Ces médicaments sont appelés « DMARDs » pour «disease-modifying antirheumatic drugs », car ils sont capables de réduire l’activité de la maladie (nombre d’articulations enflées ou douloureuses…) . On parle alors de basse activité, voire de rémission François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Et également en Turquie, toujours en 1999 Une nette supériorité de la triple association conventionnelle confirmée en Finlande en 1999 En effet, les suédois ne tardaient pas à publier en 1999 dans le Lancet les résultats de leur essai FIN-RACo 2. Cette étude multicentrique randomisée chez 199 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde à un stade précoce, a comparé la triple association à une monothérapie débutée par la sulfasalazine, substituée par la suite par du méthotrexate chez 51 des 98 patients. L’obtention d’une rémission clinique à deux ans (critère principal de jugement), est 2 fois plus fréquente avec l’association triple (odds ratio 2,7 ; p = 0,003). La proportion de patients atteignant un ACR 50% après un et deux ans de traitement est respectivement de 75% et 71% pour l’association des trois molécules, contre 60% et 58% avec les monothérapies (p = 0,028 et 0,058). [2] Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. Timo Möttönen et al. Lancet 1999;353:1568–73 (Accès libre : ici) Et également en Turquie, toujours en 1999 Un essai 3 mené chez 180 patients avec un suivi de 2 ans, confirme la supériorité de l’association triple sur les 3 monothérapies et les 2 bithérapies à base de méthotrexate, quelques soient les critères de jugement cliniques, biologiques et radiologiques (raideur matinale, doses requises d’AINS, nombre et proportion d’articulations douloureuses ou enflées, évaluation globale par le patient, par le praticien, Protéine C Réactive, vitesse de sédimentation, pourcentage de patient en rémission selon les critères de l’ACR, pourcentage de patients sans progression radiologique). Par exemple, les pourcentages de patients ayant atteints l’ACR 50% ont été respectivement de 31,5%, 44,6%, et 60,3% pour les monothérapies, bithérapies et la trithérapie (p=0.007 entre monothérapies et bithérapies, monothérapies et trithérapie et entre bithérapies et trithérapie). [3] Combination therapy versus monotherapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis. M. Çalgüneri et al. Clin. Exp Rheumatol. 1999 Nov-Dec;17(6):699-704 (Accès libre : ici) François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

La nette supériorité de la triple association conventionnelle sur les doubles associations, établie en 2002 Dans une seconde étude 4, publiée en 2002, O’DELL et al. (USA) confirmaient la nette supériorité de l’association triple sur les associations doubles méthotrexate/sulfasalazine et méthotrexate /hydrochloroquine, après 2 années de suivi. Méthotrexate + sulfasalazine (SALAZOPYRINE®) + hydroxychloroquine (PLAQUENIL®) [4] Treatment of Rheumatoid Arthritis With Methotrexate and Hydroxychloroquine, Methotrexate and Sulfasalazine, or a Combination of the Three Medications. Results of a Two-Year, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. O’DELL et al. ARTHRITIS & RHEUMATISM. Vol. 46, No. 5, May 2002, pp 1164–1170 (Accès libre : ici) Nota : la réponse ACR 20% obtenue avec la triple association chez 78% des patients, était parfaitement comparable aux 75% atteints avec l’étanercept (ENBREL®), dans une étude prise en compte la même année 2002 par la commission de la transparence pour accorder à cette biothérapie une ASMR III par rapport au méthotrexate seul… François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

L’efficacité comparable de la triple association à celles des anti-TNF-alpha, perceptible dès 2004 Dans une revue générale 5 des stratégies thérapeu-tiques dans la polyarthrite rhumatoïde, publiée dans le NEJM en Juin 2004, James O’DELL présentait de manière juxtaposée 7 essais thérapeutiques ayant comparé au méthotrexate en monothérapie l’association du méthotrexate aux différents DMARDs conventionnels ou biologiques. Avec 71% des patients chez lesquels il était constatée une amélioration de +20% des symptômes selon les critères de l’ACR (American College of Rheumatology), il semblait déjà évident que la triple association de DMARDs conventionnels puisse faire jeu égal avec les biothérapies dans les essais cliniques frontaux qui suivirent quelques années plus tard… Une observation qui n’est pas sans rappeler aussi les résultats de la méta-analyse canadienne en réseau et revue Cochrane abrégée du BMJ 04/2016 (Cf. infra) [5] Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis. James O’DELL. N Engl J Med 2004;350:2591-602. (Accès à l’abstract : ici) François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Un total désintérêt des rhumatologues en France, alors qu’ailleurs ses excellents résultats sont confirmés 2004 - Des écossais publient dans le Lancet 6 des résultats éloquents avec 18 mois de suivi dans l’étude TICORA. Un essai randomisé en simple insu avec contrôle strict et stratégie d’intensification thérapeutique sur la base de l’utilisation de l’association triple (MTX + SSA + HCQ) avec si besoin augmentation des doses de DMARDs et ajout de prednisolone, se fixant pour objectif une réduction d’au moins 1,2 du score d’activité de la maladie (DAS, Disease Activity Score, définition de l’EULAR) et afin d’obtenir une « bonne réponse » (DAS < 2,4). Les patients étaient vus chaque mois en consultation dans le groupe traitement intensif, et seulement tous les 3 mois dans le groupe de contrôle « soins habituels ». 2007 - Des néerlandais publient dans Ann Intern Med. les premiers résultats de l’étude multicentrique BeSt 7 patients 4 stratégies différentes d’intensification thérapeutique en faisant appel à 9 DMARDs différents, ce qui autorisait une multitude de combinaisons possibles. [6] Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. C. Grigor et al. Lancet 2004 ; 364: 263–69 (accès libre : ici) [7] Comparison of Treatment Strategies in Early Rheumatoid Arthritis - A Randomized Trial. Y. Goekoop-Ruiterman et al. Ann Intern Med. 2007;146:406-415. (Accès libre : ici) François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Un total désintérêt des rhumatologues en France, alors qu’ailleurs ses excellents résultats sont confirmés 2007 - Des néerlandais (suite) : Les principaux enseignements de BeSt, selon l’éditorial 8 qui accompagnait la publication des résultats après deux ans de suivi en mars 2007 sont les suivants :   - Lorsque les cliniciens ont la liberté de modifier ou d’intensifier les traitements, une très large majorité de patients ira très bien après deux années quelque soit le traitement initial ; - L’état clinique sera excellent  pour la plupart des patients qui auront atteint un bas niveau d’activité de la maladie (DAS < 2,4) ; Le traitement doit être individualisé. Dès 15 mois de suivi (publié en novembre 2005 : ici), puis à deux ans (voir précédemment), puis après 7 années de suivi (ici) et enfin à 10 ans (résultats publiés le 19 avril 2016 ; Accès au résumé vérifié le 05/08/2016 : ici), l’amélioration clinique est sans différence significative entre les 4 bras de l’essai. Dans le deuxième bras de l’étude les patients commençaient par le méthotrexate en monothérapie, puis l’intensification thérapeutique consistait en l’ajout de la sulfasalazine, puis d’hydroxychloroquine (trithérapie, introduite donc en 3ème ligne), et si la réponse était insuffisante de la prednisolone était rajoutée ; Dans le quatrième bras, le traitement initial consistait d’emblée en l’association infliximab + méthotrexate. A dix ans de suivi, 53% des patients sont en rémission, et 14% en rémission sans médicament, sans différence entre les stratégies thérapeutiques. Les dommages radiographiques sont limités et la survie similaire entre les groupes. 2010 - Des finlandais publient les résultats du suivi à 11 ans de l’étude FIN-RACo 9. Ils confirment la supériorité de cette stratégie initiale de traitement sur les monothérapies. [8] The BeSt Way to Treat Early Rheumatoid Arthritis? Editorial. James O’DELL. Ann Intern Med. 2007;146(6):459-460 (Accès aux abonnés : ici) [9] Early combination disease-modifying antirheumatic drug therapy and tight disease control improve long-term radiologic outcome in patients with early rheumatoid arthritis: the 11-year results of the Finnish Rheumatoid Arthritis Combination Therapy trial. V. Rantalaiho et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R122. (Accès libre : ici) François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Un total désintérêt des rhumatologues en France, alors qu’ailleurs ses excellents résultats sont confirmés 2012 - Les premiers résultats d’une autre étude néerlandaise, tREACH 10, sont publiés en ligne en juin. Puis ceux du suivi à un an ont été publiés en 2014 11, ceux du suivi après 2 ans en juin 2016 12. Á un an, les objectifs de traitements étaient atteints plus vite avec la triple association et se maintenaient avec un moindre recours aux biothérapies. Les échecs de traitement sont 40% moins fréquents qu’avec le méthotrexate en monothérapie. Au bout de deux ans, 57% des patients auront été au moins une fois en rémission prolongée (DAS < 1,6 lors de deux consultations successives à 3 mois d’intervalle) et 80% présentaient une faible activité de la maladie (DAS < 2,4). Une désescalade thérapeutique a été initiée chez respectivement 118 patients traités par DMARDs conventionnels (trithérapie) et 23 sous biothérapie associée au MTX ; Douze mois après l’initiation de la désescalade un échappement thérapeutique était observé chez 41% et 37% (sans différence significative) des patients respectivement. La rémission était restaurée chez 65% des patients lors de l’intensification des traitements de fond ré-initiée après échappement thérapeutique. 2013 - Une publication par une équipe finlandaise dans Acta Orthopaedica 13 en août enregistre une forte réduction entre 1995 et 2010 de la chirurgie de reconstruction articulaire en Finlande, pays qui avait immédiatement adopté la triple association méthotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine dans ses recommandations pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Résultat en tout point comparable à ce qui a été observé dans les pays recourant fortement aux biothérapies… [10] Induction therapy with a combination of DMARDs is better than methotrexate monotherapy: first results of the tREACH trial. P. De Jong et al. Ann Rheum Dis. Online first June 2012 (Accès à l’abstract : ici) [11] Randomised comparison of initial triple DMARD therapy with methotrexate monotherapy in combination with low-dose glucocorticoid bridging therapy; 1-year data of the tREACH trial. P. De Jong et al. Ann Rheum Dis 2014;73:1331–1339. (Accès libre : ici) [12] Tapering conventional synthetic DMARDs in patients with early arthritis in sustained remission: 2-year follow-up of the tREACH trial. T. M. Kuijper. Ann Rheum Dis December 2016 - Volume 75 - 12 (Accès au « full text » de la version la plus récente : ici, mais pas au pdf ???) [13] The decline in joint replacement surgery in rheumatoid arthritis is associated with a concomitant increase in the intensity of anti-rheumatic therapy - A nationwide register-based study from 1995 through 2010. E. Jämsen et al. Acta Orthopaedica 2013; 84 (4): 331–337. (Accès libre : ici) François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Un total désintérêt des rhumatologues en France, alors qu’ailleurs ses excellents résultats sont confirmés En Finlande, entre 1995 et 2010 13, l’essor de la trithérapie conventionnelle (graphique C) coïncide avec une forte réduction des poses de prothèses de hanche, de genou et surtout d’épaule et de coude. Une réduction considérable de la proportion des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sujets à la pose de ce type de prothèses. Par exemple, en 1995 plus de 80% des prothèses de coude étaient posées chez des patients polyarthritiques, moins de 50% en 2010. Plus de deux tiers des prothèses d’épaule en 1995, à peine plus de 10% en 2010. Les poses de prothèses de genou et de hanche causées par l’évolution d’une polyarthrite rhumatoïde sont devenues rares en Finlande (graphique B). Dans ce pays nordique en 2010, pour 100.000 habitants, les utilisateurs d’hydroxychloroquine, de sulfasalazine et de méthotrexate, sont de 3 à 5 fois plus nombreux que les utilisateurs de biothérapies. Voir plus loin pour comparer avec les pratiques en France. Une relation inverse entre l’utilisation croissante du méthotrexate et la forte baisse des poses de prothèses articulaires est établie. L'incidence annuelle des prothèses de hanche, de genou, d'épaule et de coude chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde (graphique A), la part des prothèses posées chaque année pour polyarthrite rhumatoïde par rapport à la totalité des prothèses posées (graphique B), l’utilisation de chacun des médicaments du traitement de fond de la PR (DMARDs) entre 1995 et 2010 selon les registres de santé finlandais (Graphique C). La relation inverse entre l’utilisation du méthotrexate et la pose de prothèses articulaires dans la polyarthrite rhumatoïde (graphique D) [13] The decline in joint replacement surgery in rheumatoid arthritis is associated with a concomitant increase in the intensity of anti-rheumatic therapy - A nationwide register-based study from 1995 through 2010. E. Jämsen et al. Acta Orthopaedica 2013; 84 (4): 331–337. (Accès libre : ici) François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Des études frontales confirment à partir de 2009 la non-infériorité de la triple association sur les biothérapies 2009 - En août sont publiés dans le Lancet les résultats après seulement un an de suivi de l’essai suédois SWEFOT 14. 2012 - En mars sont publiés les résultats à 24 mois de suivi de l’étude SWEFOT 15. Alors qu’une différence statistiquement significative était observée sur le critère de jugement principal en faveur de l’infliximab après 12 mois de traitement (50/128 soient 39% sous infliximab, versus 32/130, soient 25% pour la trithérapie, p=0,016), cette différence n’était plus significative après 18 mois (49/128, soient 38% versus 38/130, soient 29%), et après 24 mois (49/128, soient 38% versus 40/130, soient 31%, p=0,204). A 18 et 24 mois, aucune différence significative n’est également observée sur les autres critères de jugement d’efficacité (ACR20, ACR50, ACR70, Critères de réponse modérée à bonne définis par l’EULAR). 2012 - En juin, publication avancée en ligne des résultats de l’étude finlandaise NEO-RACo16 démontre que l’ajout à la triple association pendant six mois de l’anti-TNF-alpha infliximab (REMICADE®), n’apporte aucune amélioration clinique significative. L’ajout de l’infliximab améliore ne fait qu’améliorer un score radiologique sans signification clinique. 2012 - En septembre, Larry MORELAND de l’université de Pittsburgh, en Pennsylvanie, et James O’DELL en second auteur, publiaient dans Arthritis & Rheumatism, la revue officielle de l’ACR (American College of Rheumatology) les résultats de l’étude multicentrique TEAR 17 (Treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis), un essai randomisé en double aveugle, conduit chez 755 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active (au moins 4 articulations douloureuses et 4 articulations enflées sur 28), à un stade précoce de la maladie (inclusion en moyenne 3,6 mois après le diagnostic), avec un suivi de deux ans. [14] Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefot trial): 1-year results of a randomised trial. R Van Vollenhoven et al. Lancet 2009;374:459-66 (Accès à l’abstract : ici). [15] Conventional combination treatment versus biological treatment in methotrexate-refractory early rheumatoid arthritis: 2 year follow-up of the randomised, non-blinded, parallel-group Swefot trial. R Van Vollenhoven et al. Lancet 2012;379:1712-20 (Accès à l’abstract : ici). [16] Infliximab for 6 months added on combination therapy in early rheumatoid arthritis: 2-year results from an investigator-initiated, randomised, double-blind, placebo-controlled study (the NEO-RACo Study) M. Leirisalo-Repo et al. Ann Rheum Dis 2013;72:851–857. (Abstract accessible en suivant le lien : ici). [17] A Randomized Comparative Effectiveness Study of Oral Triple Therapy Versus Etanercept Plus Methotrexate in Early Aggressive Rheumatoid Arthritis - The Treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial (TEAR Trial). L. Moreland et al. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 64, No. 9, September 2012, pp 2824–2835 (Accès libre : ici) François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Des études frontales confirment à partir de 2009 la non-infériorité de la triple association sur les biothérapies L’essai TEAR 17 devait répondre à deux questions : - L’intensification immédiate du traitement donne-t-elle de meilleurs résultats que l’intensification après échec d’une monothérapie au méthotrexate (DAS28 ≥ 3,2 après 24 semaines) ?   - L’association étanercept + méthotrexate est-elle supérieure à l’association triple de DMARDs ? Dans ce but, les patients ont été répartis au hasard dans 4 bras : - traitement immédiat par étanercept + méthotrexate (groupe IE) - traitement immédiat par association triple (groupe IT) - traitement intensifié par étanercept + méthotrexate après échec à la 24ème semaine du méthotrexate en monothérapie (groupe SE) traitement intensifié par trithérapie conventionnelle après échec à la 24ème semaine du méthotrexate en monothérapie (groupe ST)  Le graphique ci-dessus présente l’évolution de l’activité de la maladie mesurée par le score DAS28 tout au long des 2 ans de suivi pour les 4 groupes de patients. A la 24ème semaine, parmi les patients des deux bras ayant reçu du méthotrexate seul (groupes SE et ST), 28% sont en rémission. Les patients ayant bénéficié d’un traitement intensif d’emblé, présentaient une plus forte réduction de l’activité de la maladie (3,6 versus 4,2 ; p < 0,0001), sans différence entre les différents traitements médicamenteux. Cette différence disparaissait entre les semaines 48 et 102, quelque soit le traitement. [17] A Randomized Comparative Effectiveness Study of Oral Triple Therapy Versus Etanercept Plus Methotrexate in Early Aggressive Rheumatoid Arthritis - The Treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial (TEAR Trial). L. Moreland et al. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 64, No. 9, September 2012, pp 2824–2835 (Accès libre : ici) François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Des études frontales confirment à partir de 2009 la non-infériorité de la triple association sur les biothérapies L’essai TEAR 17 (suite) Aucune différence significative n’est observée sur le DAS28 entre les patients ayant reçu la trithérapie de DMARDs conventionnels et ceux traités par l’association étanercept + méthotrexate.   Pas de différence significative n’ont plus sur la proportion des patients dans chaque groupe en rémission (IE = 56,6%, IT = 59,1%, SE = 52,9%, ST = 56,5%, p=0,93), quelque soit le moment d’intensification du traitement, immédiat ou après échec de la monothérapie initiale (p=0.36) ou le traitement reçu, trithérapie ou étanercept + méthotrexate (p=0.43). Aucune différence n’était observée à l’inclusion et pendant l’essai en termes de corticothérapie. La tolérance était comparable dans les deux groupes (même si la tendance n’est pas favorable à l’étanercept, avec deux fois plus d’événements indésirables graves, d’infections, les différences ne franchissent pas le seuil de significativité) Le graphique ci-dessus présente l’évolution de l’activité de la maladie mesurée par le score DAS28 tout au long des 2 ans de suivi pour les 4 groupes de patients. [17] A Randomized Comparative Effectiveness Study of Oral Triple Therapy Versus Etanercept Plus Methotrexate in Early Aggressive Rheumatoid Arthritis - The Treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial (TEAR Trial). L. Moreland et al. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 64, No. 9, September 2012, pp 2824–2835 (Accès libre : ici) François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Des études frontales confirment à partir de 2009 la non-infériorité de la triple association sur les biothérapies L’essai TEAR 17 (suite) Les données radiographiques à la 102ème semaine montrent une modeste différence, statistiquement significative (p=0,047) dans la progression moyenne des dommages articulaires en faveur de l’étanercept. Néanmoins, la progression du score de Sharp, supérieure d’un seul point avec la trithérapie (0,64 versus 1,69), est considérée sans effet de signification clinique en termes d’invalidité selon les auteurs de l’étude.   Les auteurs jugent donc l’efficacité clinique de la trithérapie équivalente à celle obtenue avec l’association méthotrexate + étanercept L’étude a également permis d’établir que si les patients ne répondent pas à la monothérapie initiale de méthotrexate, dès la 12ème semaine il est opportun d’intensifier le traitement 18. Le graphique ci-dessus présente l’évolution de l’activité de la maladie mesurée par le score DAS28 tout au long des 2 ans de suivi pour les 4 groupes de patients. [17] A Randomized Comparative Effectiveness Study of Oral Triple Therapy Versus Etanercept Plus Methotrexate in Early Aggressive Rheumatoid Arthritis - The Treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial (TEAR Trial). L. Moreland et al. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 64, No. 9, September 2012, pp 2824–2835 (Accès libre : ici) [18] Clinical Response within 12 Weeks as a Predictor of Future Low Disease Activity in Early RA Patients: Results from the TEAR Trial. J.R. Curtis et al. J Rheumatol. Author manuscript; available in PMC 2013 June 27. Published in final edited form as: J Rheumatol. 2013 May; 40(5): 572–578. Published online 2013 April 15. (Accès libre : ici) François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Des études frontales confirment à partir de 2009 la non-infériorité de la triple association sur les biothérapies 2013 - Le 11 juin, sont publiés en ligne dans le NEJM les résultats de l’étude RACAT 19-23, un essai contrôlé et randomisé mené en double aveugle, 353 patients souffrant d’une PR active en échec au traitement par méthotrexate seul, ont été tirés au sort entre juillet 2007 et décembre 2010 pour recevoir soit une trithérapie conventionnelle de DMARDs : méthotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine, soit l’association méthotrexate + étanercept (ENBREL®) pendant 48 semaines. Les patients qui n’avaient pas obtenu d’amélioration clinique à 24 semaines étaient basculés sur l’autre traitement (en double aveugle) ; Le critère principal de jugement était une amélioration du score d’activité clinique de la maladie portant sur 28 articulations (DAS28) à 48 semaines. Cette étude multicentrique, a été conduite aux USA dans 16 hôpitaux du Veterans Affairs (qui a financé ce travail) et 12 sites du réseau RAIN (Rheumatoid Arthritis Investigational Network), ainsi que dans 8 centres médicaux canadiens. Résultats : Une amélioration clinique (graphique A ci-dessous) a été observée pour les deux groupes à 24 semaines (p=0,001 en comparaison aux valeurs initiales). La trithérapie n’est pas inférieure à l’association étanercept + méthotrexate (p=0,002) Dans chaque groupe, 27% des patients ont été basculés sur l’autre traitement avec une amélioration (p<0,001) sans différence significative entre les deux groupes (p=0,08). La modification du DAS28 entre l’inclusion dans l’essai et la semaine 48 est similaire dans les deux groupes (-2,1 avec la trithérapie, -2,3 avec l’étanercept, p=0,26). Aucune différence significative n’a été rapportée sur les critères secondaires de jugement, dont la progression radiographique, la douleur, la qualité de vie, et la fréquence des effets secondaires majeurs. [19] Therapies for Active Rheumatoid Arthritis after Methotrexate Failure. James R. O’Dell et al. N Engl J Med 2013.  (Accès libre : ici)  [20] Making Rational Treatment Decisions in Rheumatoid Arthritis When Methotrexate Fails. Joan M. Bathon and Donald J. McMahon. Editorial. N Engl J Med 2013. (Accès à l’abstract : ici)  [21] Supplément à l’étude publiés en annexes (18 pages) : Accès libre : ici [22] Déclaration des liens d’intérêts (66 pages) : Accès libre : ici.   [23] Protocole de l’étude (201 pages) : Accès libre : ici. François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Des études frontales confirment à partir de 2009 la non-infériorité de la triple association sur les biothérapies Résultats de l’essai RACAT 19-23 (suite): L’amélioration clinique (graphique B ci-dessous) observée chez les patients basculés sous trithérapie après un échec du traitement par étanercept est comparable à celle obtenue chez les patients placés sous biothérapie après échec de l’association triple (p<0,001 dans les deux cas) et sans différence significative entre les deux groupes (p=0,08). Nous nous souviendrons de cette observation lorsque plus loin nous remettrons en cause la stratégie actuellement privilégiée en cas d’échec avec un anti-TNF-alpha, qui consiste à essayer un autre anti-TNF-alpha ou à recourir à une autre biothérapie… Des troubles gastro-intestinaux ont été plus fréquents avec l’association triple, tandis que les infections et les atteintes de la peau ou des tissus sous-cutanés sont plus fréquemment associées à l’association méthotrexate + anti-TNF-alpha. Parmi les 12 arrêts de traitement sous trithérapie, 7 étaient dus à un trouble gastro-intestinal, alors que 4 des 5 arrêts sous étanercept étaient liés à une infection. Bien que la fréquence des effets secondaires graves ait été identique dans les 2 groupes, davantage d’infections sévères ont été constatées sous étanercept. Parmi les douze infections sévères avec anti-TNF-alpha, une pneumonie a entrainé le décès du patient, une aspergillose pulmonaire et une sinusite fongique récurrente ont été observées avec guérison des patients. Les 4 infections sévères sous trithérapie ont régressé sans séquelles. [19] Therapies for Active Rheumatoid Arthritis after Methotrexate Failure. James R. O’Dell et al. N Engl J Med 2013.  (Accès libre : ici)  [20] Making Rational Treatment Decisions in Rheumatoid Arthritis When Methotrexate Fails. Joan M. Bathon and Donald J. McMahon. Editorial. N Engl J Med 2013. (Accès à l’abstract : ici)  [21] Supplément à l’étude publiés en annexes (18 pages) : Accès libre : ici [22] Déclaration des liens d’intérêts (66 pages) : Accès libre : ici.   [23] Protocole de l’étude (201 pages) : Accès libre : ici. François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Des études frontales confirment à partir de 2009 la non-infériorité de la triple association sur les biothérapies 2013 - Le 1er juillet, soit à peine 3 semaines après la publication en ligne de l’essai RACAT, le Jama Intern Med publiait en prolongement des résultats cliniques de l’essai suédois SWEFOT publiés dans le Lancet en 2009 et 2012 et que nous avons déjà commentés, l’impact en termes d’incapacité au travail (nombres de jours en arrêt de travail et montants des pensions d’invalidité), selon le registre de la sécurité sociale suédoise 24. Rappelons que SWEFOT comparait l’association infliximab (REMICADE®) + méthotrexate à la trithérapie méthotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine dans la polyarthrite rhumatoïde au stade précoce Le graphique ci-dessous présente les nombres de jours de travail perdus chez les patients inclus dans l’essai SWEFOT et dans un groupe témoin exempt de polyarthrite rhumatoïde pendant toute la durée de l’étude. Les principaux résultats sont :   - En intention de traiter, la diminution du nombre de jours de travail perdus au 21ème mois était de -4,9 j/mois avec l’infliximab + mtx et de -6,2 j/mois pour la trithérapie (sans différence statistiquement significative), - Entre l’inclusion et le 21ème mois, la proportion de patients sans perte de travail a augmenté de 27% à 42% dans le groupe infliximab + mtx (p<0,001) et de 32% à 47% dans le groupe trithérapie conventionnelle (p<0,001), sans différence entre les deux groupes (p=0,42), [24] Biological vs Conventional Combination Treatment and Work Loss in Early Rheumatoid Arthritis - A Randomized Trial. Jonas K. Eriksson et al. JAMA Intern Med. Published online July 1, 2013.   (Accès libre : ici)  François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Des études frontales confirment à partir de 2009 la non-infériorité de la triple association sur les biothérapies Principaux résultats (suite) :   - Simultanément, la proportion des patients en arrêt total de travail a baissé de 33% à 24% (p<0,001) et de 41% à 20% (p<0.001) respectivement, également sans différence entre les deux groupes (p=0,54) ; La conclusion de ce travail est sans appel : « le traitement par biothérapie n’est pas supérieur au traitement conventionnel en termes de perte de jours de travail » Les suédois ont également réalisé l’étude d’efficience économique après 2 ans de suivi dans l’essai SWEFOT 25. Un travail qui conclut en affirmant que l’infliximab (REMICADE®) n’est pas « coût efficace ». Etude publiée en ligne le 15 avril 2014. [24] Biological vs Conventional Combination Treatment and Work Loss in Early Rheumatoid Arthritis - A Randomized Trial. Jonas K. Eriksson et al. JAMA Intern Med. Published online July 1, 2013.   (Accès libre : ici)  [25] Cost-effectiveness of infliximab versus conventional combination treatment in methotrexate-refractory early rheumatoid arthritis: 2-year results of the register-enriched randomised controlled SWEFOT trial. J. K. Eriksson et al. Ann Rheum Dis 2015;74:1094–1101. (Accès libre : ici) François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Une méta-analyse canadienne en réseau et revue Cochrane abrégée met un terme à toute controverse en 2016 Le 21 avril 2016, le BMJ 26 publiait les résultats d’une revue systématique Cochrane (version abrégée) et d’une gigantesque méta-analyse canadienne en réseau ayant porté sur 158 essais cliniques randomisés publiés ou non et plus de 37.000 patients. Ces résultats mettent un terme à toute controverse scientifique sur le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde Qu’est-ce qu’une méta-analyse en réseau et en quoi cela peut-il être intéressant ? Lorsque nous disposons d’un ou de plusieurs essais cliniques ayant comparé le médicament « A » avec le médicament « B ». « B » pouvant être le placebo. Et que par ailleurs, « B » a été comparé à « C » dans une ou plusieurs autres études randomisées. Il est alors possible de comparer indirectement « A » avec « C ». Plus nous avons d’études et de patients, plus la puissance de la méta-analyse permet de mesurer des différences d’efficacité, voire de tolérance entre les traitements ou stratégies thérapeutiques. Dans leur quête permanente d’exagération de l’efficacité et de la tolérance de leurs médicaments 27, les firmes pharmaceutiques évitent à tous prix les essais comparatifs avec des alternatives thérapeutiques existantes, leur préférant le placebo, bien moins risqué. Les anti-TNF-alpha n’ont pas échappé à cette règle d’or. Mais, c’était sans compter justement sur la méta-analyse en réseau… La figure ci-contre présente l’ensemble des options thérapeutiques qui ont pu être comparées par la méta-analyse canadienne en réseau. [26] Methotrexate monotherapy and methotrexate combination therapy with traditional and biologic disease modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis: abridged Cochrane systematic review and network meta-analysis. Glen S Hazlewood et al. BMJ 2016;353:i1777 | doi: 10.1136/bmj.i1777 (accès libre : ici) [27] The Inverse Benefit Law: How Drug Marketing Undermines Patient Safety and Public Health. Howard Brody and Donald W. Light. American Journal of Public Health. March 2011, 101;3:399-404. (Accès gratuit : ici) François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Ce que nous apprend ce travail : Une méta-analyse canadienne en réseau et revue Cochrane abrégée met un terme à toute controverse en 2016 Ce que nous apprend ce travail : - La « triple thérapie » (méthotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine) s’est révélée supérieure au méthotrexate seul et sans différence significative avec le méthotrexate associé à n’importe laquelle des biothérapies dans le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde, que ce soit en traitement initial ou après réponse insuffisante au méthotrexate. Compte-tenu du faible coût de la trithérapie en comparaison aux biothérapies, ces résultats sont en faveur de cette stratégie thérapeutique en traitement initial ou après échec du méthotrexate en monothérapie. - La trithérapie est associée à un nombre significativement moins important de sorties d’études suite à des événements indésirables par rapport à l’infliximab (REMICADE®) associé au méthotrexate. [26] Methotrexate monotherapy and methotrexate combination therapy with traditional and biologic disease modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis: abridged Cochrane systematic review and network meta-analysis. Glen S Hazlewood et al. BMJ 2016;353:i1777 | doi: 10.1136/bmj.i1777 (accès libre : ici) François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Tableau des différentes posologies utilisées dans les essais thérapeutiques pour la trithérapie conventionnelle Pays / Auteurs / Essais/ Années Méthotrexate SALAZOPYRINE® PLAQUENIL® USA O’DELL 1996, 2002 TEAR 2012 RACAT 2013 7,5 mg à 17,5 mg/sem. 2 x 500 mg/j. 2x200 mg/j. Jusqu’à 20 mg/sem. 2x500 mg à 2x1.000 mg/j. 15 mg à 25 mg/sem. FINLANDE * FIN-RACo 1999 Suivi après 11 ans 2009 NEO-RACo 2012 7,5 mg à 15 mg/sem. 300 mg/j. 10 mg à 25 mg/j. 35 mg/kg/sem. ECOSSE TICORA 2004 7,5 mg à 25 mg/sem.  500 mg/j. à 40 mg/kg/j. 200 mg à 400 mg < 6,5 mg/kg/j. PAYS-BAS BeSt 2005 2007 15 mg à 30 mg/sem. 2.000 mg à 3.000 mg/j. 400 mg/j. SUEDE SWEFOT 2012 20 mg/sem. 2x1.000 mg/j. (*) + prednisolone 5 mg à 10 mg/j. dans les études finlandaises (FIN-RACo et NEO-RACo) François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

La trithérapie conventionnelle est de 19 à 82 fois moins onéreuse que les biothérapies Coûts annuels de traitement aux posologies minimales et maximales chez l'adulte dans la polyarthrite rhumatoïde Source des prix TTC : Base de données médicamenteuse et information tarifaire : ici Source des schémas posologiques : base de données médicamenteuses THERIAQUE® François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Les biothérapies peuvent coûter jusqu’à 25. 000 Les biothérapies peuvent coûter jusqu’à 25.000.000 € de plus que la triple association de DMARDs Coûts annuels de traitement aux posologies minimales et maximales chez l'adulte dans la polyarthrite rhumatoïde Source des prix TTC : Base de données médicamenteuse et information tarifaire : ici Source des schémas posologiques : base de données médicamenteuses THERIAQUE® François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Les biothérapies dans la PR, objets des plus grand nombres de signalements en pharmacovigilance Selon l’ISMP (Institute for Safe Medication Practices) aux USA, HUMIRA® (adalimumab) et ENBREL® (étanercept), 2 anti-TNF-alpha indiqués dans la polyarthrite rhumatoïde, arrivaient en tête des médicaments ayant fait l’objet des plus grands nombres de signalement auprès de la FDA d’effets indésirables sévères en 2014 avec près de 47.000 et de 39.000 signalements respectivement et auraient été à l’origine de 1.809 décès : « L’effet immunosuppresseur puissant de ces médicaments est à l’origine d’un risque augmenté d’infections fongiques et bactériennes, de réactivation d’hépatites virales et de cancers. Le marketing intensif et la multiplication des contacts entre firmes pharmaceutiques ou leurs agents et les patients contribuent aussi à ce nombre important de signalements… ». Source : Rapport annuel ISMP publié le 23 septembre 2015 28 Tableau extrait du rapport annuel ISMP 2014 28 [28] Quarter Watch. September 23, 2015 - Data from 2014 Quarters 3-4. Two tumor necrosis factor blockers lead overall report totals in 2014. Institute for Safe Medication Practices (Accès libre : ici) François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Les biothérapies dans la PR, objets des plus grand nombres de signalements en pharmacovigilance Notre étude exclusive à partir des données de la base Eudravigilance : Nous avons procédé à une analyse méthodique des déclarations d’événements indésirables graves dans la base Eudravigilance de l’EMA, agence européenne du médicament. Notre méthodologie est consignée dans un tutoriel que vous pouvez télécharger ici . Voici les principaux résultats présentés sous formes de graphiques : Plus du double de décès déclarés en moyenne chaque mois avec les 9 biothérapies indiquées dans la polyarthrite rhumatoïde qu’avec les DMARDs conventionnels, qui sont sensés être davantage utilisés… A noter que la base de données Eudravigilance regroupe les événements indésirables sévères déclarés en Europe, mais aussi aux USA et en Asie François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Les biothérapies dans la PR, objets des plus grand nombres de signalements en pharmacovigilance Notre étude exclusive à partir des données de la base Eudravigilance : Davantage de décès déclarés chaque mois avec les biothérapies en lien avec des infections sévères, des réactions générales et au site d’administration ou des néoplasies, qu’elles soient bénines, malignes ou non spécifiées François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Les biothérapies dans la PR, objets des plus grand nombres de signalements en pharmacovigilance Notre étude exclusive à partir des données de la base Eudravigilance : Davantage aussi d’événements indésirables sévères déclarés chaque mois dans la base Eudravigilance avec les biothérapies qu’avec les DMARDs conventionnels François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Des résultats alarmants pour les anti-TNF-alpha : Méta-analyse, revue générale, cohorte observationnelle… En juin 2014, l’American Journal of Medicine publiait en ligne les résultats d’une méta-analyse 29 de 44 essais randomisés portant sur 11.700 patients traités par anti-TNF-α et 5.901 patients traités par placebo ou DMARD conventionnel(s) qui concluait à une augmentation significative de 42% de l’incidence de complications infectieuses sévères (ODD ratio 1,42 IC95% 1,13-1,78) et des arrêts de traitements suite à des événements indésirables (+23% IC95% 1,06-1,43). Une revue récente 30, rapporte que d’après les études réalisées à partir des registres nationaux et autres données populationnelles, le taux d’incidence d’infections sévères avec les anti-TNF-alpha serait de 3 à 8 pour cent patients-années, avec une fréquence typiquement 1,5 à 2 fois plus élevée qu’avec les thérapies conventionnelles (non biologiques) particulièrement dans les 3 à 6 mois qui suivent le début du traitement. Les arthrites septiques sont 2 fois plus fréquentes sous anti-TNF-alpha qu’avec les DMARDs conventionnels. Le germe le plus souvent impliqué est le staphylocoque doré (57%) mais des espèces bactériennes moins fréquentes ont également été rapportées : listéria, salmonelles, pseudomonas. Les auteurs, regrettant l’absence d’études observationnelles pour les biothérapies non anti-TNF-alpha passent en revue les essais randomisés. Des réactivations d’hépatite B avec décès ont été observées avec le rituximab, ce qui le contre-indique chez les patients porteurs chroniques du virus. L’analyse des données de sécurité de 8 essais randomisés avec le tocilizumab (à 8 mg/kg) montre un taux d’infections sévères de 4,9 pour 100 patients-années, contre 3,5 pour cent patients-années avec le placebo ou le tocilizumab à faible dose (4 mg/kg). Une étude post-marketing au Japon, conduite chez près de 4.000 patients traités par tolicizumab, faisait ressortir un taux d’infection de 9 pour cent patients-années, dont des tuberculoses, des mycobactéries non tuberculeuses, des herpes. [29] The Comparative Safety of Tumor Necrosis Factor Inhibitors in Rheumatoid Arthritis: A Meta-analysis Update of 44 Trials. T. Michaud et al. Am J Med. 2014;127:1208-1232. (Accès libre : ici) [30] Beyond tumor necrosis factor inhibition: the expanding pipeline of biologic therapies for inflammatory diseases and their associated infectious sequelae. S. A. Novosad and K. L. Winthrop. Clin Infect Dis. 2014;58(11):1587-1598. En accès libre : ici). François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Des résultats alarmants pour les anti-TNF-alpha : Méta-analyse, revue générale, cohorte observationnelle… Une étude brésilienne réalisée à partir des registres de décès de l’Etat de Sao Paulo 31, entre 1996 et 2010. Les auteurs montrent une diminution très préoccupante de l’âge de la mort après 50 ans chez les patients dont la cause du décès est la polyarthrite rhumatoïde. Les auteurs enregistrent aussi une forte croissance entre la période antérieure à l’avènement des biothérapies (1996-2000) et la période postérieure (2006-2010) pour les causes de décès « pneumonie » et « Sepsis ». Tendance observée sur les âges du décès inscrits sur les certificats de décès dans la population générale et chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde entre 1996 et 2010 dans l’Etat de Sao Paulo, Brésil [31] A Study of Multiple Causes of Death in Rheumatoid Arthritis. F.A.G. Pinheiro et al. J Rheumatol First Release October 15 2015; doi:10.3899/jrheum.150166. (Accès au résumé : ici) François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Une étude multicentrique française a comparé les biothérapies non-anti-TNF-α avec les anti-TNF-α Cet essai clinique randomisé dans 4 centres en France 32, se proposait de comparer chez 300 patients en échec d’un premier anti-TNF-alpha, la stratégie de recourir à un second anti-TNF-alpha, au traitement par l’une des 3 biothérapies non anti-TNF-alpha (rituximab, tocilizumab ou abatacept). Passons sur le fait qu’il aurait été très pertinent de prévoir un troisième bras avec la trithérapie conventionnelle, et soulignons que cette étude a manifestement été construite pour mettre en évidence une supériorité d’efficacité, somme toute modeste, des non anti-TNF-alpha sur les anti-TNF-alpha (après échec d'un premier). En revanche, dans cet essai, le nombre de patient n’était pas suffisant pour détecter une différence significative sur les événements indésirables sévères. Pourtant, les tendances sont vraiment très défavorables :  Effets indésirables sévères (EIS), décès, cancers « Non anti-TNF-alpha » Anti-TNF-alpha Au moins 1EIS 16/146 (11%) 8/146 (5%) 1 EIS 14/146 (10%) 4/146 (3%) 2 EIS 2/146 (1%) 3/146 (2%) 3 EIS 0/146 (0%) 1/146 (0,7%) Total EIS 18 13 Décès 1/18 (6%) 0/13 Cancer [32] Non–TNF-Targeted Biologic vs a Second Anti-TNF Drug to Treat Rheumatoid Arthritis in Patients With Insufficient Response to a First Anti-TNF Drug - A Randomized Clinical Trial. J.-E. Gottenberg et al. JAMA. 2016;316(11):1172-1180. (En accès libre sur le site de la SFR : ici) François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »

Liens vers les articles sur le site puppem Liens vers les articles sur le site puppem.com « Pour Une Prescription Plus Efficiente du Médicament » Pour aller plus loin : 2013   06/09/2013 - Pour 12.000 euros de plus par patient et par an dans la polyarthrite rhumatoïde, les biothérapies ne font pas mieux finalement que l’association bon marché de 2 vieilles molécules. Comment les agences sanitaires, le comité économique des produits de santé (CEPS) et l’assurance maladie ont-ils pu se faire berner à ce point par les firmes pharmaceutiques et leurs leaders d’opinion ? L’institut PUPPEM dévoile pour la première fois l’évolution des prescriptions en ville et à l’hôpital des antirhumatismaux indiqués dans la polyarthrite rhumatoïde entre 2005 et 2012... Lire la suite... 2016 12/12/2016 - Après la méta-analyse canadienne en réseau, la messe est dite dans la polyarthrite rhumatoïde : La trithérapie conventionnelle est supérieure aux biothérapies ! Il faudra bien que les rhumatologues intègrent cette évidence longtemps cachée dans leur pratique et leurs recommandations, pour le plus grand bénéfice des patients et des assurés… Lire la suite… 22/12/2016 « Alibabamumab et les trois cent-quarante rhumatologues » - Pourquoi aurez-vous bien du mal à trouver un rhumatologue pour vous prescrire le meilleur traitement de fond dans la polyarthrite rhumatoïde... Lire la suite… 27/12/2016 - Révélation à la HAS - L’unique rhumatologue de la Commission de la Transparence pourrait avoir dissimulé ses liens d’intérêts… Lire la suite… François PESTY Atelier N°2 - « Innovation et/ou progrès ? »