Les inhibiteurs de la SGLT-2 comme ajout au metformin chez les diabétiques de type 2: Sont-ils vraiment sécuritaires? présenté par Kim-Han Nguyen, UMF CLSC des Faubourgs 2 juin 2017, Université de Montréal

Depuis novembre 2016…

Nouvelles molécules sur le marché: GLP-1: Liraglutide (VICTOZA) Inhibiteurs de la sodium-glucose like cotransporter (SGLT)-2 EMPAGLIFLOZINE (JARDIANCE) CANAGLIFLOZINE (INVOKANA) DAPAGLIFLOZINE (FORXIGA) Inhibiteurs de la SGLT-2 – MÉCANISME D’ACTION URINER DU SUCRE EFFETS BÉNÉFIQUES PROUVÉS: BAISSE DE LA PRESSION ARTÉRIELLE BAISSE DE L’HbA1c Effet cardioprotecteur pour l’empagliflozine EFFETS SECONDAIRES INDÉSIRABLES Infections urinaires et vaginales Lipothymies

P I C O Diabétiques de type 2 mal contrôlés sous du metformin L’ajout d’un inhibiteur de la SGLT-2 (soit dapagliflozine, empagliflozine ou canagliflozine) C L’ajout d’un HGO traditionnel autre (sulfonylurée, inhibiteur de la DPP-4, agoniste de la GLP-1) ou placebo O Effets indésirables

Méthode Recherche le 2 avril 2017 par MeSH/mots clés sur Pubmed, Medline, EMBASE, Cochrane: diabetes mellitus + metformin + glucosides (inhibiteurs de la SGLT-2 tels que empagliflozine, dapagliflozine ou canagliflozine) Critères d’inclusion: Clinical trials (études randomisées contrôlées) Étude publiée dans les 5 dernières annnées Agent comparatif = HGO ou placebo Critère d’exclusion: études de < 76 semaines (moins d’un an et demi), doublons d’études

Exclus car ne répondaient pas aux critères d’inclusion PubMED 67 16 5 Exclus car ne répondaient pas aux critères d’inclusion Exclus car durée de l’étude < 76 sem 5 mêmes études Recherche par mots-clés MEDLINE/OVID 40 17 5

Nombre d’études obtenues pubmed medline embase Avec mots clés 67 40 Avec critères d’inclusion 16 17 Avec critères d’exclusion 5 TOTAL Recherche additionnelle sur Clinicaltrials.org 4 études sur les inhibiteurs de la SGLT-2 retirées avant le début de l’étude Aucun lien avec mon PICO

Dapagliflozine vs placebo Dapagliflozin has no effect on markers of bone formation and resorption or bone mineral density in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus on metformin BOLINDER, ET AL Dapagliflozine vs placebo Type d’étude ÉTUDE RANDOMISÉE CONTRÔLÉE Où? 40 sites dans 6 pays européens Durée de l’étude (date de publication) 104 sem (24 sem 1ère analyse + 50 sem 2e analyse +28 sem d’extension) (juillet 2013) Nombre de patients 180 analysés sur 314 patients recrutés (57%)

Dapagliflozine 10 mg vs placebo INTERVENTION Dapagliflozine 10 mg vs placebo Rx de secours Sitagliptine 100 mg POPULATION Diabétique type 2 mal contrôlé sous MTF Femmes 55-75 ans Hommes 30-75 ans HbA1c 6.5-8.5% Glyc 13.2mmol/L MTF >1500mg/ jour pour 12wk+ Poids 120 kg (limitation de l’outil DXA) Critères d’exclusion ClCr <60mL/min ou mauvais contrôle glycémique malgré Rx de secours et ajustement de dose Méthode de randomisation Randomisation générée par un ordinateur 1:1 Allocation par un ordinateur Les médicaments et emballages étaient identiques DOUBLE INSU

Recueil des données sur les EI généraux OUTCOME ÉTUDIÉ Effets secondaires et événements indésirables: Hypoglycémie, signes vitaux, labos sériés, infection des OGE, infections urinaires, IRA/IRC, lithiases, hypotension/ déshydratation/ hypovolémie, fracture Paramètres osseux: P1NP (procollagen type 1 N-terminal propeptide), C-terminal cross linking telopeptides of type 1 collagen (CTX) Méthode Sécurité et tolérabilité par l’autorapport ou patients questionnés activement sur les événements indésirables, tels que définis par Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA version 13.0) Série d’analyse de sécurité, régression logistique avec ajustement pour la DMO initiale Recueil des données sur les EI généraux Aucune valeur P FORCES Pas de biais de performance ni de sélection (double insu) Durée de l’étude FAIBLESSES Possible biais de détection?

DAPAGLIFLOZINE VERSUS GLIPIZIDE Durability of glycaemic efficacy over 2 years with dapagliflozin versus glipizide as add-on therapies in patients whose type 2 diabetes mellitus is unadequately controlled with metformin DEL PRATO, et AL DAPAGLIFLOZINE VERSUS GLIPIZIDE Type d’étude ÉTUDE RANDOMISÉE CONTRÔLÉE Où 95 sites dans 10 pays Durée de l’étude (date de publication) 4 ANS (208 sem = 52 + 52 sem d’ext + 104 sem d’ext) (extension de 208 semaines terminés, étude en cours) (février 2015) Nombre de patients 302 (37%) complètent l’extension sur 1216 recrutés Biais de sélection (haut taux de perte au suivi)

Dapagliflozine 2.5/510 mg vs gliplizide 5/10/20 mg/jour INTERVENTION Dapagliflozine 2.5/510 mg vs gliplizide 5/10/20 mg/jour Rx de secours Choix du Rx à la discrétion de l’investigateur (inhibiteur de la DPP-4 (majoritairement), insuline, pioglitazone) POPULATION Diabétique type 2 mal contrôlé sous MTF: Femmes  18 ans et Hommes  18 ans 6.5< HbA1c 10% Glycémie  15 mmol/L Prise de MTF + autre HGO Peptide-C  0.33 nmol/L Critères d’exclusion ClCr <60mL/min ou mauvais contrôle glycémique malgré Rx de secours et ajustement de dose Méthode de randomisation Randomisation générée par un ordinateur 1:1 Allocation par un système interactif sur le web Technique double dummy pour assurer la technique à double insu (investigateur et patient)

Pas de biais de performance (double insu) Durée de l’étude OUTCOME ÉTUDIÉ Effets indésirables : Hypoglycémie, infection génitale, infection urinaire, atteinte rénale Méthode Sécurité et tolérabilité par l’autorapport ou patients questionnés activement sur les événements indésirables, tels que définis par Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA version 15.1) Aucune valeur P FORCES Pas de biais de performance (double insu) Durée de l’étude FAIBLESSES Biais de sélection: faible rétention de patients (37% complètent l’extension) Possible biais de détection? Conflits d’intérêts

Canagliflozine (100-300) vs glimépiride Canafliglozin provides durable glycemic improvements and body weight reduction over 104 weeks versus glimepiride in patients with type 2 diabetes on metformin: a randomized, double-blind, phase 3 study LAWRENCE, et al Canagliflozine (100-300) vs glimépiride Type d’étude ÉTUDE RANDOMISÉE CONTRÔLÉE Où? 157 centres dans 19 pays Durée de l’étude (date de publication) 104 sem (52 sem + 52 sem d’extension) (Mars 2015) Nombre de patients 980 ont complété l’extension à 104 semaines (67.6%), sur 1450 patients recrutés Biais de sélection (haut taux de perte au suivi)

Canagliflozin 100/300mg vs glimépiride (ad 6 ou 8 mg/jour) INTERVENTION Canagliflozin 100/300mg vs glimépiride (ad 6 ou 8 mg/jour) Rx de secours pioglitazone POPULATION Diabète type 2 mal contrôlé sous MTF Femmes 18-80 ans et hommes 18-80 ans HbA1c 7.0-9.5% Sous MTF >2000 ou 1500mg/jour depuis 10sem et + Critères d’exclusion eGFR <55mL/min/1.73m2 (ou < 60, selon valeur C-I de la MTF localement) Glycémie 15.0 et + (avant tx) DM type 1 ATCD 1 hypoglycémie sévère 6 mois avant dépistage prise de TZD dans 16 sem précédent le dépistage Méthode de randomisation Randomisation générée par un ordinateur 1:1:1 Randomisation à double insu jusqu’à la fin du recueil des données

Pas de valeur P à sem 104 (car pas d’hypothèse préspécifiée) OUTCOME ÉTUDIÉ Effets indésirables : Hypoglycémie (dont des hypo confirmées avec glycémie <3.9mmol/L, sévères), SV, labos sériés, infection des OGE, infection urinaire Méthode Sécurité et tolérabilité par l’autorapport ou patients questionnés activement sur les événements indésirables, tels que définis par Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA version 15.1) Proportion de patients avec hypoglycémies documentées : logistic regression model with terms for treatment, stratification factors, baseline A1c Pas de valeur P à sem 104 (car pas d’hypothèse préspécifiée) FORCES Pas de biais de performance ni de sélection (double insu) Durée de l’étude et moins de perte de patients au suivi FAIBLESSES Possible biais de détection? Conflits d’intérêts

Empagliflozine 25 vs glimépiride Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial RIDDERSTRALE, et al Empagliflozine 25 vs glimépiride Type d’étude ÉTUDE RANDOMISÉE CONTRÔLÉE Où? 173 sites dans 23 pays Durée de l’étude (date de publication) 104 sem (Évaluation à 52, 104 sem puis extension de 104 sem en cours) (juin 2014) Nombre de patients 1545 patients randomisés et analysés initialement Biais de sélection (haut taux de perte au suivi)

empagliflozine 25 ou glimepiride (1-4 mg po die) INTERVENTION empagliflozine 25 ou glimepiride (1-4 mg po die) Rx de secours Choix du Rx à la discrétion de l’investigateur (sauf sulfonylurée ou SGLT-2) POPULATION Diabète type 2 mal contrôlé sous MTF Femmes  18 ans et hommes  18 ans 7%HbA1c10% IMC  45kg/m2 MTF (dose  1500 mg/jour OU dose maximale tolérée OU dose maximale selon avis local) pendant  12 semaine avant la randomisation Critères d’exclusion eGFR < 60mL/min/1.73m2 Glycémie à jeun > 13.3 Utilisation autre d’HGO dans les 12 semaines précédant la randomisation Méthode de randomisation Randomisation générée par un ordinateur 1:1 Séquence aléatoire par ordinateur avec un système de réponse interactive à double insu

Pas de biais de performance ni de sélection (double insu) OUTCOME ÉTUDIÉ Effets indésirables : Hypoglycémie, SV, labos sériés, infection des OGE, infection urinaire, liés à la déplétion volémique Méthode Sécurité et tolérabilité par l’autorapport sur les événements indésirables, tels que définis par Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA version 15.0) Risque relatif des hypo confirmées empa vs glimépiride analysé avec Cochran-Mantel Haenszel test (stratifié par HbA1c initial) Changement au eGFR analysé avec mixed model repeated measures using observed cases including values after rescue medication Valeur P FORCES Pas de biais de performance ni de sélection (double insu) Durée de l’étude FAIBLESSES Biais de rapport Possible biais de détection? Conflits d’intérêts

Empagliflozine 10 vs 25 vs placebo Research: treament Empagliflozin as add-on to metformin in people with type 2 diabetes (EMPAREG-MET) MERKER, et al Empagliflozine 10 vs 25 vs placebo Type d’étude ÉTUDE RANDOMISÉE CONTRÔLÉE Où? 148 centres dans 12 pays Durée de l’étude (date de publication) 76 sem (24 sem + 52 sem d’extension) (mai 2015) Nombre de patients 422 (66%) patients ont complété l’extension sur 638 patients randomisés initialement Biais de sélection (haut taux de perte au suivi)

Empagliflozine 10 mg vs 25 mg vs placebo INTERVENTION Empagliflozine 10 mg vs 25 mg vs placebo Rx de secours Choix du Rx à la discrétion de l’investigateur POPULATION Diabète de type 2 mal contrôlé sous MTF Femmes  18 ans et Hommes  18 ans 7HbA1c 10% IMC  45 Régime stable de MTF (1500mg die au dose maximale locale) depuis 12 sem et + Critères d’exclusion Fonction rénale anormale (eGFR< 30mL/min/1.73m2) Glycémie à jeun > 13.0 (hyperglycémie mal contrôlée) Signes de maladie hépatique Méthode de randomisation Randomisation générée par un ordinateur 1:1:1 via voix interactive d’une tierce personne et système de réponse sur le web à double insu

Pas de biais de performance ni de sélection (double insu) OUTCOME ÉTUDIÉ Effets indésirables : Hypoglycémie, SV, labos sériés, infection des OGE, infection urinaire, liés à la déplétion volémique Méthode Sécurité et tolérabilité par l’autorapport sur les événements indésirables, tels que définis par Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA version 16.0) Risque relatif des hypo confirmées empa vs glimépiride analysé avec Cochran-Mantel Haenszel test (stratifié par HbA1c initial) Changement au eGFR analysé avec mixed model repeated measures using observed cases including values after rescue medication Valeur P FORCES Pas de biais de performance ni de sélection (double insu) Durée de l’étude et moins de perte de patients au suivi FAIBLESSES Biais de rapport Possible biais de détection? Conflits d’intérêts

durée moyenne du DM2 5-6 ans RÉSULTATS OBTENUS Dapagliflozine 10 vs placebo Dapagliflozine 10 vs glipizide Canagliflozine (100-300) vs glimépiride Empagliflozine 25 vs glimépiride Empagliflozine (10-25) vs placebo POPULATION 52.1-61% H Âge moyen 55.6 ans à 60.7 ans Poids moyen 81.2 kg à 91.5 kg IMC 29.0 à 31.9, HbA1c initial 7.2 -8.5 % eGFR environ 90 mL/min/1.73m2 durée moyenne du DM2 5-6 ans race 100% caucasien ND 67.4% caucasien, 19.7% asiatique 4.1% afro-américain autre : 8.8% 16.7% hispanique ou latino 56% caucasien 31% asiatique 1.3% afro américain 0.06% hawaïen ou îles pacifiques 20% hispanique ou latino 53.1% caucasien 45.4% asiatique 0.9% afro-américain 0.6% premières nations hispanique ? ND (suite) 60< eGFR <90: 60%

empa 25 < placebo (mitigée) Causes aigues non reliées à la Rx Dapagliflozine 10 vs placebo Dapagliflozine 10 vs glipizide Canagliflozine (100-300) vs glimépiride Empagliflozine 25 vs glimépiride Empagliflozine (10-25) vs placebo  1 EI (événements indésirables) 71.5% vs 69.2% similaire 87.7% vs 87.0% 73.3%vs77.9%vs78.4% 86% vs 86% 80.2% vs 72% vs 77.7% empa 10 > placebo empa 25 < placebo (mitigée) 1 EI relié à Rx étudiée 19.8 vs 14.3% Dapa > placebo (légèrement) Dapa > glipizide (légèrement) 28.6 vs 32.8 vs 27.8% cana100 = glimépir. cana300 > glimépir. 25 vs 32% empa < glimépir. 30.4 vs 20.1 vs 22.3% empa 25 = placebo # EI menant à la discontinuation 14 (15.4%) vs 4 (4.4%) 16.3% vs 14.5% Similaire 6.2%vs9.5%vs7.3% cana 100 = glimépiride cana 300 > glimépiride 5% vs 4% 3.2% vs 5.6% vs 4.9% empa 10 < placebo empa 25 > placebo  1 EI sérieux 16 (17.6%) vs 14 (15.1%) 18.5 vs 19.9% relié au Rx : 2.2 vs 1.7% 9.7 vs 9.7 vs 14.3% Cana < placebo 16% vs 11% empa > glimépir. (pas de pattern identifiable) 8.8% vs 7.9% vs 11.7% empa < placebo décès 1 (dapa) 2nd Cause aigue non reliée à la Rx 2 (0.5%) vs 5 (1.2%) dapa < glipizide (mais pas de lien au Rx probable)  causes ND 3 (0.4%) vs 3 (0.4%) vs 2 (0.4%) Causes aigues non reliées à la Rx 5 (<1%) vs 5 (<1%)   causes ND Aucun décès Dapa vs placebo: dapa 1 cause 2nd hémorragie des varices oesophagiennes durant une hospit pour pneumonie cana100 : empoisonnement à substance chimique, hémorragie intra-cranienne, embolie pulmonare + IRA cana 300 : anémie, accident de la route glimépiride : carcinome col de l’utérus, ACR sans témoin

Dapa << glipizide Empa<<glimépir Et les effets indésirables particuliers…? Dapagliflozine 10 vs placebo Dapagliflozine 10 vs glipizide Canagliflozine (100-300) vs glimépiride Empagliflozine 25 vs glimépiride Empagliflozine (10-25) vs placebo HYPO Totale 4(4.4%) vs 5(5.5%) Dapa = placebo Cessation 2nd hypoglycémie : aucune !!   5.4 vs 51.5% Dapa << glipizide Cessation 2nd hypoglycémie : 0 vs 7 6.8vs8.2vs 40.9% Cana<< glimép. Cessation 2nd hypoglycémie : 0 (canagliflozine) 2% vs 24% ajusted risk ratio de 0.10 Empa<<glimépir significative p<0.0001)    Menant à cessation ? 4.1vs4.2%vs 3.4% Empa=placebo HYPO sévères 0 vs 0 Aucune 0 vs 3 (0.7%)  3 (0.6%) vs 1 (0.2%) vs 16 (3.3%) 4 CANA ?? 1 (0.5%) vs 0 vs 0 1 empa10 4 (les 4 hypo sévère avec canagliflozin étaient dans période de 52 semaines) 2/3 hypo de C100 sont confirmés par gluco et ont eu des récurrences durant sem ad 104 2 autres pas confirmés

Dapa >> glipizide Empa >> glimépir Dapagliflozine 10 vs placebo Dapagliflozine 10 vs glipizide Canagliflozine (100-300) vs glimépiride Empagliflozine 25 vs glimépiride Empagliflozine (10-25) vs placebo Infection génitale 2 (2.2%) vs 1 (1.1%) H : 1 (2%) vs 0 F : 1 (2.4%) vs 1 (2.5%) F=H . Dapa > placebo (légèrement) mais sous-représenté vs les autres études   58 (14.3%) vs 12 (2.9%) H : 7.5 vs 0.4% F : 22.8 vs 5.9% F>H Dapa >> glipizide Incidence diminue avec le temps 11.6% vs 12.3 vs 2.3% H : 9.5 vs 9.1 vs 1.9% F : 13.9 vs 15.6 vs 2.7% Cana >> Glimépiride 12 vs 2% H: 9 vs 1% F : 15 vs 3% Empa >> glimépir 8.3% vs 9.3% vs 0.5% (F>H) H: 3.2 vs 3.3 vs 0% F : 15.2 vs 17.2 vs 1.1% Empa >> placebo Infection urinaire 6 (6.6%) vs 7 (7.7%) H : 2 (4.1%) vs 1 (2.0%) F : 4 (9.5%) vs 6 (15%) Dapa >> placebo 11.8 vs 7.8% H : 8.8 vs 5.8% F : 19.4 vs 13.5% 10.6 vs 8.7 vs 6.8% H : ND F : ND F ? H 14 vs 13% H : 7 vs 5% F : 22 vs 23% Empa = glimépiride 14.3 vs 10.3 vs 13.6% H : 1.6 vs 3.3 vs 4.3% F : 31.5 vs 19.4 vs 25.3% Empa10 = placebo Empa25 < placebo PNA : 0 vs 1 (1.1%) Pas de mention si PNA ou urosepsis UTI supér. : 1 vs 2 vs 0 1 PNA chez Cana300 menant à discontinuation 1 :1 sérieux 1 :0 PNA aucun urosepsis Sérieux: 1 vs 0 vs 2 mais pas de mention PNA ou urosepsis UTI et infection génitale: Dose dépendante chez F (pour infection génitale), Sx lég-mod et peu de discontinuation, infection génitale/urinaires récurrente chez les mêmes patients, Symptômes d’intensité légère à modérée (pour les 2) Pas dose dépendante Sx d’intensité légère à modérée et peu de discontinuation Récurrente chez les mêmes patients Patients rapportaient seulement 1 événement chaque et d’intensité légère

Dapa > placebo ( légèrement) Aucun changement significatif au eGFR Dapagliflozine 10 vs placebo Dapagliflozine 10 vs glipizide Canagliflozine (100-300) vs glimépiride Empagliflozine 25 vs glimépiride Empagliflozine (10-25) vs placebo EI lié à la déplétion volémique 1 (1.1%) vs 0 (hypotension) similaires # : ND 1.7 vs 2.5 vs 2.3% similaires  HTO, lipothymie posturale (<1%) 3 EI sérieux : 2 Cana300 (chez le même patient), 1 glimépir. 11(1%) vs 8(1%) 0.9% vs 0.5% vs 0% Fonction rénale Atteinte rénale : 3 (3.3%) vs 1 (1.1%) Dapa > placebo ( légèrement)   Aucun changement significatif au eGFR 10 (2.5%) vs 11 (2.7%) (dapa > glipizide (légèrement) Baisse de la eGFR : 2 (0.5%) vs 4 (1.0%) (très peu dans dapa)  Chez glipizide : légèrement plus de détérioration rénale Fonction rénale : Baisse chez tous Pattern différent cana va glimépiride : baisse légère initiale qui s’atténue sur 104 sem avec canagliflozin (eGFR) glimépiride qui diminue progressivement ad sem 104 (baisse plus importante que cana) Fonction rénale préservée à semaine 104 Atteinte rénale: +2.8 vs +2.5 vs +4.2 (eGFR) Petit changement dans eGFR dans tous les groupes de traitements pour les IE liés aux reins, dapa et glipizide similaires   Proportion similaire de : Amélioration apparente de la fonction glomérulaire (shift dans la micro ou macroalbuminurie) Détérioration apparente de la fonction glomérulaire

Dapagliflozine 10 vs placebo Dapagliflozine 10 vs glipizide Canagliflozine (100-300) vs glimépiride Empagliflozine 25 vs glimépiride Empagliflozine (10-25) vs placebo AUTRES Fractures : 1 (1.1%) vs 1 (1.1%) Fx avant-bras 1vs0 Fx ulnaire 0vs1 Aucune discontinuation 2nd fx   DMO : aucune différence significative sur 2 ans Aucun événement cardiovasculaire rapporté POUR TOUTES LES ÉTUDES Pas de mention sur les acidocétoses diabétiques euglycémiques LABOS Marqueurs osseux sans particularité Rien à signaler pertinent cliniquement (changements dans les enzymes hépatiques et les ions) UTI et infection génitale: Dose dépendante chez F (pour infection génitale), Sx lég-mod et peu de discontinuation, infection génitale/urinaires récurrente chez les mêmes patients, Symptômes d’intensité légère à modérée (pour les 2) Pas dose dépendante Sx d’intensité légère à modérée et peu de discontinuation Récurrente chez les mêmes patients Patients rapportaient seulement 1 événement chaque et d’intensité légère

DISCUSSION: sur les études Dapagliflozine 10 vs placebo Dapagliflozine 10 vs glipizide Canagliflozine (100-300) vs glimépiride Empagliflozine 25 vs glimépiride Empagliflozine (10-25) vs placebo QUALITÉ modérée bonne Petite population Perte au suivi élevé FORCES FAIBLESSES 2 études avec grand échantillon Études avec les plus longues durées (2 ans et +) Pas de biais de performance: double insu malgré les extensions de longue durée Aucun Comparatif HEAD TO HEAD à HGO autre que sulfonylurée pas tous les mêmes EI qui ont été vérifiés CONFLITS D’INTÉRÊTS ÉLEVÉS (biais de détection possible) Population dont le contrôle est sous-optimal et ne peut être généralisé aux HbA1c > 10 

LES INHIBITEURS DE LA SGLT-2 SONT-ILS SÉCURITAIRES À MOYEN/LONG TERME? Oui c’est sécuritaire et bien toléré (pour l’instant) Pas de décès reliés à la Rx Pas d’événements cardiovasculaires mentionnés PEU d’HYPOGLYCÉMIES Fonction rénale STABLE (légère baisse possible selon les molécules) EI léger à modéré : surtout UTI et infection génitale, majoritairement traitable Peu de PNA, très peu d’urosepsis Mais femmes plus à risque que les hommes pour les infections

Pistes futures? Sortie des résultats de l’extension de l’étude sur la DAPAGLIFLOZINE VERSUS GLIPIZIDE Évaluation à long terme de l’impact sur les reins Notion d’acidocétose diabétique euglycémique à explorer Notion d’augmentation du risque d’amputation des membres inférieurs à explorer (Alerte de mai 2017 pour canagliflozine)

Merci!

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