Les quinolones

Structure chimiques / RSA Pas de F : Q 1ère G (ac.nalidixique, ac. pipémidique, fluméquine ) Les quinolones utilisées actuellement en thérapeutique dérivent de deux structures hétérocycliques : la quinoléine et la naphthyridine – 1,8, contenant un résidu acide carboxylique en position 3 de la structure du noyau primaire. Seul l'acide pipémidique fait exception avec une structure pyrido [2,3-d] pyrimidique. Certaine quinolones possèdent en outre un troisième cycle, accolé au noyau quinoléine entre les positions 1 et 8. FQ : péfloxacine, ciprofloxacine, ofloxacine, norfloxacine…

Structure chimiques / RSA Donc pour certains il y un 3eme ou bien un 4eme cycle

Classification Classification biologique Classification par ordre chronologique de leur découverte 

Classification biologique Les quinolones peuvent être séparées en 3 groupes en fonction de leur spectre antibactérien. Chaque groupe est lui-même sous-divisé en fonction du métabolisme de la molécule. Le groupe I : composé de molécules qui possèdent un spectre antibactérien limité aux entérobactéries, principalement indiquées dans le traitement des infections du tractus urinaire par des bacilles Gram -. Le groupe II : réunit les molécules possédant un spectre antibactérien élargi. Leur activité antibactérienne ne couvre pas les bactéries à développement anaérobie strict ou aérotolérantes (streptocoques, y compris les pneumocoques). IIa : contient les molécules métabolisées, exemple : activité plus grande envers les micro-organismes Gram (-) (Pseudomonas aeruginosa), activité limitée envers les micro-organismes Gram (+). (Pneumocoque : CMI de 1-4 mg/l) IIb : bonne activité envers les micro-organismes Gram (-) et Gram (+) (Pneumocoque : CMI de 0,25-0,5 mg/l), plus limitée envers Pseudomonas aeruginosa. Le groupe III : comprend des molécules dont le spectre antibactérien et l’activité englobent les streptocoques et S. pneumoniae (Gram+) et, de façon variable, les bactéries à développement anaérobie strict. Il est également divisé en sous groupes IIIA et IIIB en fonction du métabolisme des molécules. IIIa : augmentation de l'activité envers les micro-organismes Gram (+) (Pneumocoque : CMI de 0,12-0,25 mg/l). IIIb : très grande augmentation de l'activité envers les micro-organismes Gram (+) (Pneumocoque : CMI de 0,012 mg/l).

Classification par ordre chronologique de leur découverte Groupe III Large spectre Groupe II + Streptocoque Pneumocoque Anaérobies Groupe II Spectre élargi Entérobactéries Neisseria spp Acinetobacter spp Pseudomonas aéruginosa Mycoplasma spp Mycobactérium tubérculosis Mycobactérium leprae Vibrio cholérique Groupe I Spectre limité Entérobactéries Une nouvelle classification permet de regrouper les quinolones en quatre générations permettant de mettre en évidence l’élargissement remarquable du spectre d’activité avec les nouvelle quinolones : les fluoroquinolones, et ceci en passant d’une génération à l’autre.

Mécanisme d’action Transport transmembranaire : Les quinolones inhibent la synthèse de l’ADN dans la cellule bactérienne, alors qu’elles sont sans effet sur l’ADN humain. Transport transmembranaire : La pénétration transmembranaire est plus complexe pour les bactéries à Gram négatif que pour les bactéries à Gram positif. Chez les bactéries à Gram négatif, avant d’atteindre le cytoplasme, les quinolones doivent traverser les protéines de la paroi bactérienne, le LPS, et la membrane cytoplasmique : Les quinolones utilisent la voie des porines pour traverser la paroi externe (molécules hydrophiles). Les quinolones sont capables de traverser le LPS en chélatant les ions Mg2 + (ions responsables du maintien de la structure des LPS), désorganisant ainsi cette structure et faisant apparaître des zones hydrophobes (voie auto-induite)

Mécanisme d’action Action intracellulaire : Quinolones La chaîne d’ADN chromosomique est d’une très grande longueur comparée à la taille de la cellule, que ce soit dans les cellules bactériennes ou de mammifères. Au repos, cette chaîne est très étroitement repliée sur elle-même («surenroulement»). Lorsque l’activité cellulaire nécessite le recours au chromosome, la partie du chromosome concerné doit d’abord être dépliée («relaxation»). Surenroulements et relaxations sont régis par un système d’enzymes, les topoisomérases. Chacune de ces enzymes est constituée de 4 sous-unités organisées en 2 paires identiques responsables respectivement de la liaison de l'ADN (GyrB) et de l'action catalytique (GyrA) Dans les bactéries, ces complexes sont bloqués par les quinolones, qui ont heureusement une affinité très faible pour les topoisomérases des cellules de mammifères. Les quinolones inhibent l'ADN-gyrase (topoisomérases II) par fixation sur la sous unités A. Les nouvelles quinolones inhibent aussi bien l’ADN gyrase que la topoisomérase IV Formation d’un complexe : ATB-ADN - enz Inhibition réversible de l’enzyme

Mécanisme d’action Bactéricide / Concentration dépendant EPA - Paramètre prédicteur de leur efficacité: Cmax/CMI Plus le rapport Cmax/CMI est important, plus l'antibiotique sera bactéricide in vivo Les fluoroquinolones sont rapidement bactéricides. L'activité antibiotique est proportionnelle à la dose totale à laquelle est exposé le patient. Cette dose doit être adaptée en fonction de la sensibilité du germe, ce qui permet de définir le rapport AUC/CMI (Aire Sous la Courbe/CMI du germe) comme élément prédictif d'activité. Les quinolones sont des antibiotiques concentration – dépendants, ce qui signifie que l'effet antibactérien est d'avantage influencé par le rapport entre la concentration initiale atteinte à la hauteur du site infectieux et la CMI, que par le temps de contact entre la bactérie et la molécule (comme pour les β–lactamines). En fonction de cette propriété de cette propriété, une approche innovante basée sur la comparaison des profils pharmacocinétiques des quinolones et des niveaux de sensibilité des germes ciblés, a abouti à la proposition de schémas posologiques spécifiques. Les doses initiales administrées ont été augmentées et la durée des thérapies a été réduite, ce qui représente un avantage sur le plan pratique et, éventuellement, dans la gestion de l'émergence des résistances. In vivo, les quinolones montrent, en plus, un effet post – antibiotiques (PAE) sur certaines bactéries, ce qui explique que l'effet antibactérien se poursuit même après chute de la concentration des quinolones sous la CMI.

Mécanisme de résistance

Propriétés pharmacocinétiques Bonnes absorption orale (60-80%) sauf norfloxacine. Tmax : 1-4h. Faible liaison aux protéines plasmatiques: ac.nalidixique(90%),fluméquine(80%). 1ère génération: diffusion médiocre(arbre urinaire) 2ème génération: plupart des tissus (pulmonaire, cardiaque et osseux). Bonne diffusion dans le LCR inflammatoire ou non. Fortement métabolisés sauf: ac.pipémidique, norfloxacine, ofloxacine et ciprofloxacine. T1/2 variables (importants pour les récentes). Elimination urinaire ou biliaire( moxifloxacine, péfloxacine). L'absorption orale est altérée par des cations divalents, y compris ceux dans les antiacides. Les aliments ne porte pas atteinte à l'absorption par voie orale, mais peut retarder le temps de pic de concentration sérique.

Indications thérapeutiques 1ère génération: Infections urinaires basses non compliquées 2ème génération: Infections urinaires, Pyélonéphrites IST : bonne alternative (gonoccoques, chlamydia), Infections gastro-intestinales : Diarrhée du voyageur Choléra Infections hépatobiliaires Fièvre typhoïde Infections ostéoarticulaires : bonne diffusion en 1 émé intention. Infections cutanées et pied diabétique Infections du SNC : méningite nosocomiale : bonne alternative Infections respiratoires hautes et basses (pneumonies atypiques, tuberculose) et ORL : en 2 émé intention.

Effets indésirables Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements… FQ  SNC: céphalées, vertiges, délire, confusion… Accidents hématologiques: leucopénie, thrombopénie, anémie hémolytique / G6PD Réactions allergiques, photosensibilisation Risque de tendinopathies. Troubles cardiaques : allongement de l’espace QT (moxifloxacine) Cristallurie et néphrotoxicité (ciprofloxacine) Anomalie du cartilage chez l’enfant. Arthropathies / enfant Bien tolérées Atteinte du cartilage de croissance  arthropathie  non recommandés chez < 18 ans sauf dans certains cas

Contre-indications Allergie Déficit G6PD (sauf ciprofloxacine, lomefloxacine, moxifloxacine, norfloxacine…) Femme enceinte et allaitante Enfant de moins de 15ans ATC de tendinopathies ATC convulsifs (Ac nalidixique)

Interactions médicamenteuses ↓ Absorption / biodiponibilité : cations bivalents (Fe, Ca, Al, Zn), topiques gastro-intestinaux, antiacides, charbon activé Compétition site de liaison aux Prot-P : AVK  risque hémorragique Ciprofloxacine : inh. CYP1A2  ↑ EI théophylline (convulsions) Mofloxacine : allongement QT  CI : antiaryth, NL, ADT, érythromycine … ↓ sécrétion tubulaire de Méthotrexate : Ciprofloxacine Majoration du risque de torsades de pointe (moxifloxacine + Mdts allongeant l’espace QT) Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine. FQ + corticoides ; particulièrement chez les patients recevant une corticothérapie prolongée

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