Sclérose en plaques et autres maladies démyélinisantes du système nerveux central Dr Elisabeth MAILLART CCA Département de neurologie Hôpital de la Pitié-Salpêtrière DU de Neuro-réanimation 25 janvier 2013

Plan Sclérose en plaques Maladies démyélinisantes: Maladie de Devic Sclérose concentrique de Balo

Evolution des critères diagnostiques et des traitements Arrivée IRM* 1997 1965 1983 2001 2005 2010 1868 Barkhof Description Charcot Révision Mc Donald Schumacher Poser Mc Donald Les siècles et les années passent, l’objectif perdure: diagnostiquer le plus tôt possible pour un traitement le plus précoce possible. Révision Mc Donald fingolimod Hydrothérapie Graines de moutarde Traiter tôt… Interférons copolymère natalizumab

Historique Triade de Charcot Diagnostic de syphilis Dysarthrie Nystagmus Tremblement Diagnostic de syphilis Anatomopathologie: démyélinisation « sclérose » en plaques Traitements de l’époque : Doses d’argent, d’iodine, d’arsenic, moutarde électrochocs bains d’eau froide Charcot 1898 4

Sclérose en plaques Maladie inflammatoire démyélinisante (de la substance blanche) chronique du SNC Dissémination temporelle (Clinique+IRM) Dissémination spatiale IRM encéphalique + moelle potentiels évoqués ponction lombaire 5

Axone 6

7

Physiopathologie cytokines Axone < Myéline Oligodendrocyte Cellules TH1 Cellules TH2 < IFN, IL2, TNF  IL4, 5, 10, 13 lymphocyte activé cytokines Axone Myéline Barrière hémato-encéphalique Oligodendrocyte SANG PÉRIPHÉRIQUE SYSTÈME NERVEUX CENTRAL 8

Épidémiologie 80 000 cas en France 350 000 cas en Europe Enjeux: Seconde cause de handicap acquis chez l’adulte jeune Après 15 ans, 80% ont un déficit neurologique permanent  traiter tôt +++ 9

Histoire naturelle Formes rémittentes Formes secondairement progressives Formes progressives d'emblée Voici les formes évolutives classiquement décrites : Rémittente Définie par des poussées avec récupération avec ou sans séquelles, niveau de handicap stable entre les poussées. Secondairement Progressive Fait suite à une phase initialement rémittente et définie par une progression continue du handicap (pas de phase en plateau) avec ou sans poussées. Progressive d’emblée (ou primaire progressive) D’emblée progression continue du handicap avec des phases plus ou moins rapides de progression. Progressive avec poussées Progression continue du handicap dès le début de la maladie, émaillée de poussées aigües régressives ou non. [On entend par poussée tout aggravation du handicap liée à l’apparition ou l’exacerbation en quelques jours de symptômes neurologiques. (Cf diapositive N° 25 "SEP : définition d'une poussée")] Aujourd’hui, on a tendance a faire une différence entre les formes inflammatoires (qui présentent encore des poussées) accessibles au traitement de fond à visée « anti-inflammatoire » et les formes non inflammatoires, au cours desquelles le handicap progresse de façon continue sans poussée associée, non influencées par le traitement de fond à visée « anti-inflammatoire ». Formes progressives avec poussées L'axe des abscisses correspond au temps, l'axe des ordonnées au handicap, en unités arbitraires 10

Symptômes Névrite optique Myélite sensitive>motrice Syndrome cérébelleux, nystagmus Troubles vésico-sphinctériens Troubles cognitifs, épilepsie Rares: surdité, aphasie, HLH

Pronostic Variabilité de la maladie: Pronostic imprévisible mais …. Dans sa sévérité Dans sa modalité évolutive Pronostic imprévisible mais …. Facteurs pronostiques liés à la présentation clinique Facteurs pronostiques IRM ++++ Influence de l’âge sur la phase progressive 12

Objectifs des traitements Traitement de la poussée Réduire le handicap à court terme Traitements de fond Réduire la fréquence des poussées Réduire le handicap à long terme Réduire l’activité IRM 13

Traitement des poussées Vérifier l’absence d’infection (Uthoff?) Repos Bolus de SOLUMEDROL: Permet d’accélérer la récupération (étude ONTT) N’améliore pas le pronostic de récupération 3 à 5 g Pas de relais per os

Traitement de fond: SEP RR Première intention: immunomodulateurs (SC) interféron bêta (Bétaferon®, Avonex®, Rebif®, Extavia®) acétate de glatiramère (Copaxone ®) atténuation de l’activation des LT, switch Th1 vers Th2 modulation de la permabilité de la BHE

Traitement de fond: SEP RR Deuxième intention ou forme agressive d’emblée: natalizumab IV mensuel TYSABRI ® Ac monoclonal anti-intégrine alpha 4 (VLA4) fingolimod per os GILENYA ® ligand des récepteurs sphingosine-1-phosphate mitoxantrone IV mensuel ELSEP ® anthracènedione

Traitement Cellules TH2 Natalizumab IFN beta, AG IFN beta, AG Neuroprotection? fingolimod IFN, IL2, TNF  IL4, 5, 10, 13 lymphocyte activé cytokines Axone < < < < Remyélinisation Deux voies sont actuellement évaluées dans les modèles expérimentaux : la remyélinisation par voie endogène : il s’agit d’amplifier les capacités de réparation spontanée de la myéline en utilisant par exemple des facteurs de croissance agissant sur la prolifération, la survie ou la maturation des cellules myélinisantes, comme les cellules précurseurs des OGD. la remyélinisation par voie exogène[i], c’est à dire la greffe de cellules potentiellement myélinisantes (moelle osseuse mesenchymateuses, cell souches neurales, cell du bulbe olfactif). [i] Lubetzki C, Willams A, Stankoff B. Promoting repair in multiple sclerosis: problems and prospects. Curr Opin Neurol 2005; 18: 237-44. Neuroprotection: Les interférons bêta et l’acétate de glatiramère auraient des propriétés neuro-protectrices médiées par la libération de facteurs neuro-trophiques par les lymphocytes mais la réalité clinique de cet effet reste incertaine. Le fingolimod jouerait un rôle neuro-protecteur par action sur des sous-types de récepteurs aux S1P présents sur les neurones et sur les oligodendrocytes. Le di-méthyl fumarate par l’activation de la voie Nrf2 augmenterait la cascade enzymatique anti-oxydante. Myéline Remyélinisation? Barrière hémato-encéphalique Oligodendrocyte SANG PÉRIPHÉRIQUE SYSTÈME NERVEUX CENTRAL 17

Traitement de fond: SEP SP Avec poussées : Bétaféron® (AMM) Sans poussées : (hors AMM) Méthotrexate per os Cyclophosphamide IV mensuel corticoïdes IV mensuels

Complications des traitements (1) Natalizumab: LEMP: 2.6/1000, 285 patients (sept 2012) Stratification du risque Sørensen et al, 2012, Multiple sclerosis

Complications des traitements (1) Natalizumab: LEMP: 2.6/1000, 285 patients (ECTRIMS 2012) Stratification du risque Pronostic Décès: 22% Survivants: > 2 points d’EDSS à 1 an Y penser: « poussée » sous Tysabri qui ne récupère pas Crise, état de mal Traitement: arrêt du natalizumab  IRIS EP, SMD Lariam®: échec Maraviroc ?: récept des LT anti-CCR5

Complications des traitements (2) Fingolimod: troubles de la conduction cardiaque à l’introduction du traitement encéphalite varicelleuse fatale (1) Immunosupresseurs

Plan Maladies démyélinisantes: Distinctes de la sclérose en plaques Maladie de Devic Sclérose concentrique de Balo Distinctes de la sclérose en plaques pronostic IRM anatomopathologie +/- biologie traitement Modification des frontières

Maladie de Devic Eugène Devic, en 1894 Femme de 45 ans Névrite optique Bilatérale Sévère Myélite Transverse aiguë Décès en 1 mois Anatomo-pathologie : démyélinisation des nerfs optiques et de la moelle. encéphale normal Rare (12 cas rapportés) 23

Épidémiologie Collongues et al,2010, Neurology Série française 125 patients Prévalence: 1/100.000 Ethnies: Japon, Afro-américains, africains, Brésiliens. SR 3/1 Age de début: 35 ans ou plus

Clinique Névrite optique / myélite SEVERE Signes cliniques « red flags »: douleur radiculaire atteinte respiratoire hoquet et nausées 25

Évolution Par poussées: 73% Forme monophasique: 26% délai entre P1 et P2 <5 ans moyenne 1 an diminution du nombre de poussées après 2 ans d’évolution taux annualisée de poussée: 0.99 Forme monophasique: 26% Forme progressive: 1.6%

Critères diagnostiques Wingerchuk et al, Neurology 1999 Tous les critères absolus + 1 majeur ou 2 mineurs CRITERES ABSOLUS Névrite optique Myélite Pas d’atteinte en dehors du nerf optique et de la moelle épinière CRITERES MAJEURS IRM cérébrale normale au début IRM médullaire : myélite étendue > 3 espaces vertébraux LCR : > 50 GB/mm3 ou > 5 PNN/mm3 CRITERES MINEURS Névrite optique bilatérale Névrite optique sévère (AV<1/10) fixée sur au moins un oeil Déficit moteur sévère (MRC grade 2) fixé sur au moins un membre 71 25/28 21/23 20/54 59/71 31/71 32/71 Pour aller plus loin on peut 27

M1 M6 On observe une image étendue sur plus de trois espace vertébraux en HS T2 associée à une augmentation de Volume de la moelle avec en son centre un hypersignal dont l’intensité est identique à celle du LCR comme on l’observe suite à une nécrose . Cette lésion apparaît en hyposignal T1 et réhaussée par le produit de contraste. On constate que sur les clichés médullaire réalisés à 6 mois d’un épisode de myélite on n’observe plus d ’anomalie de signal. L’IRM encéphalique est normale en dehors des nerfs optiques sur lesquels on note un hypersignal du NO au moment de l’épisode de névrite optique et une atrophie de nerf optique sur les clichés IRM réalisé à 6 mois de l’épisode M1 M6 28

Anatomo-pathologie Démyélinisation Cavité nécrotique centrale Lucchinetti et al, 2002, Brain Démyélinisation Cavité nécrotique centrale Vaisseaux hyalinisés Immunité humorale : complément activé macrophages, éosinophiles dépôts d’immunoglobulines (vaisseaux hyalinisés, Complément activé, macrophage, dépôts Ig) 29

Anticorps anti-aquaporine 4 Lennon et al, 2004, Lancet Ac anti-NMO: IgG co-localisée avec le canal aquaporin-4 composant du complexe protéique dystroglycane sur le pied des astrocytes de la BHE 102 sérums de patients suivis aux USA pour une maladie de Devic sensibilité 73%, spécificité 91% 30

IRM encéphalique Pittock et al, 2006 Arch Neurol N=60 patients Durée de suivie: 6 ans +/- 5 36 anomalies cérébrales (60%) 31

2008 January 2010 Here you can compare brain MRIs, from 2008 to 2010 with apparition of at least 3 lesions. 32

Après 3 ans d’évolution: Ac anti-NMO + Myélite cervicale

sensibilité 99%, spécificité 90% Nouveaux critères Wingerchuk et al, 2006, Neurology Névrite optique Myélite aigue 2 critères sur 3: IRM médullaire: 1HS T2 étendu ≥3 corps vertébraux IRM cérébrale ne remplissant pas les critères de SEP IgG anti-aquaporine 4 sensibilité 99%, spécificité 90% 34

Traitements (1) Immunosuppresseurs: Azathioprine 2mg/kg/j Mandler et al, Neurology, 1998 7 patients, en début d’évolution, stabilisés à 18 mois EDSS=8.2 (6.0-9.0) à 6 mois EDSS=6.6 (4.4-8) p<0.001) à 18 mois EDSS=4 (3-6) (p<0.001) Methotrexate 50 mg/s Minagar et al, 2000, Int. J. MS Care 8 patients EDSS = 6.6 à 5 en 1 an pas de rechute en 1 an. Cyclophosphamide O'Riordan et al, 1996, JNNP Wingerchuk et al, 1999, Neurology 35

Traitements (2) Rituximab Cree et al, 2005, Neurology étude prospective, non contrôlée 8 patients 375 mg/m2/s pendant 4 semaines médiane de fréquence des poussées: 2.6 poussées Passe à 0/patient/an (p=0.0078). EDSS 7.5 à 5.5 (p=0.013). 36

Traitements (3) Papeix et al, Multiple sclerosis, 2007 Interférons bêta: Étude rétrospective 26 patients Critère de jugement : fréquence des poussées Résultats: 2 groupes interféron bêta (7 patients) immunosuppresseurs (19 patients) Probabilité de ne pas faire de poussée: plus faible sous IFN que sous IS (p = 0.0007). 37

Évolution du concept Modifications des critères  nouveaux critères de Devic ?  syndrome des anticorps anti-NMO? 38

Sclérose concentrique de Balo Description en 1928 Patient de 23 ans Troubles de langage Hémiparésie droite Décès en 4 mois

Sclérose concentrique de Balo Rare (Philippines, hommes) Clinique: aiguë ou sub-aiguë monophasique sévère encéphalopathie, troubles du langage, déficit hémicorporel Neuropathologique: démyélinisation concentrique

IRM: évolution du concept Peut être associée à des lésions de SEP Parfois pronostic moins sévère Nécessité d’un suivi régulier clinique et IRM à long terme Nidus central péri-vasculaire Évolution centrifuge avec lésions concentriques anneau isoT2 et isoT1 avec Pdc Alternées avec hypersignal T2 et hyposignal T1 Disparition des PDC Épaississement des anneaux hypo T1/hyper T2; stabilité de l’épaisseur des anneaux en iso-signal Élargissement initial de la lésion, puis réduction de taille

Traitement Absence d’essai contrôlé Identique à la SEP Corticoïdes pendant les poussées Immuno-modulateurs (1ère ligne) Immuno-suppresseurs (2nde ligne)

Maladies démyélinisantes et Réanimation Poussée sévère du tronc cérébral (parfois atteinte respiratoire aigue) Solumédrol jusqu’à 10 g Échanges plasmatiques Immunosuppresseurs

Traitement des poussées par EP (1) Llufriu et al, 2009, Neurology Étude rétrospective (1995-2007) 41 patients Objectif primaire:amélioration d’un point d’EDSS à 6 mois ou de deux lignes sur l’échelle visuelle. Nombre moyen d’EP = 6 ( 5-15) Amélioration de 63 % des patients à M6

Traitement des poussées par EP (2)

Maladies démyélinisantes et Réanimation (2) Complications infectieuses: liée au handicap infections broncho-pulmonaires infections urinaires Toute infection aggrave les signes neurologiques  Traiter l’infection avant de se prononcer sur handicap du patient iatrogènes: LEMP, encéphalites …

Conclusions Maladies démyélinisantes en Réanimation: pronostic variable poussées sévères à traiter activement Solumedrol 10 g EP 5-7 Traitements immunosuppresseurs complications iatrogènes traiter les infections

Bibliographie Collongues et al. Neurology.2010;74:736-42. Cree, et al. Neurology.2005;64(7): 1270‑1272. Lennon, et al. Lancet. 2004;364(9451):2106‑2112. Lucchinetti, et al. Brain.2002;125(7):1450‑1461. Llufriu et al, 2009, Neurology;73(12):949-53. Mandler, et al. Neurology.1998;51(4):1219‑1220. Minagar et al, Int J MS Care.2000;2:39-43. O'Riordan et al, 1996.JNNP;60(4):382-7. Papeix, et al. Multiple sclerosis.2007;13(2):256‑259. Pittock, et al. Archives of neurology.2006;63(3):390‑396. Polman, et al, Ann Neurol.2011;69(2):292-302. Sørensen, et al, Multiple sclerosis.2012 18(2):143‑152. Wingerchuk, et al. Neurology.2006;66(10):1485‑1489. Wingerchuk et al, Neurology.1999;53(5):1107-14.