CANCER DU SEIN progrès et … défis Dr HAMDI Oncologie médicale / Sénologie Centre de radiothérapie Oncologie Blida Béjaia, 23 décembre 2017

introduction Le cancer du sein n’est en fait pas une mais deux maladies (loco-régionale et générale) dont les trts varient en type et en objectifs. C’est la maladie générale = gravité+++ Ce sont les progrès du trt systémique qui ont le plus modifié les courbes de survie depuis 20 ans. Béjaia, 23 décembre 2017

L’énorme impact du cancer du sein : en Algérie aussi… 18 000 nouveaux cas Année 2012 6625 cas diagnostiqués Incidence globale : 29,14/100000 hab tranche d’age : 40-49 ans Age moyen : 49 ans T1 : 31 % T2-T3 : 68 % Décès : ? 5,9 % Thyroide 37% sein 8% Colon & rectum 5,3% Ovaire 5,4% col Uterin Almost 200,000 new cases of breast cancer are diagnosed in the United States each year—breast cancer is the most common cancer diagnosed in women. In addition, despite the advances made to date, breast cancer remains the second-leading cause of cancer-related death for women, accounting for more than 40,000 deaths per year. Béjaia, 23 décembre 2017 Incidence annuelle du cancer du sein dans la population Algérienne . Terki N. et coll.2015 3 3 3

Maladie localisée : curable Taux de curabilité - stable 1930 jusqu’à 1990 - amélioration depuis 1990 (dépistage , trt adjuvant) Maladie métastatique : non curable chronicisation Béjaia, 23 décembre 2017

Amélioration du pronostic ! 2 raisons : Diagnostic précoce (dépistage +++; prévention) Progrès thérapeutiques Béjaia, 23 décembre 2017

Impact des nouvelles thérapies Giordano, Cancer 2004 Béjaia, 23 décembre 2017 6

Béjaia, 23 décembre 2017

Béjaia, 23 décembre 2017

HISTOLOGIE Les differents types histologiques décrits : Carcinome canalaire in-situ : 2-3% ,non palpable,pré-invasive,excellent pc si isolé,découverte fortuite (mammo),souvent multifocal(1/3) Lobulaire in-situ : 2-3% ,découvert fortuitement(biopsie pour autre raison) Canalaire infiltrant : le plus fréquent,70-80%,masse dure palpable,mauvais pc,risque métastatique élevé (os,foie,poumons,cerveau) Lobulaire infiltrant : 5-10%, pas de masse palpable(épaississement du tissu mamm), multifocal (60%),bilat (30%) Carc médullaire : 5-8%, grosse lésion solide, femme plus jeune, meilleur pc Carc colloide(mucineux) : 2-4%, croissance lente, femme ménopausée, pc meilleur Carc tubulaire : 1-2% , souvent multicentrique, bilat,histoire fam,pc meilleur Sarcome phyllode : simule ADF, volume important,pas de métas gg, voie sgine Rares: kc adénoide kyst; kc juvénile;kc épidermoide;kc sudoripare;ostéoide… Béjaia, 23 décembre 2017

IHC (Immuno-histochimie) avancée majeure ! Dosage des récepteurs homonaux : RE ,RP Positivité définie par un seuil de 10 %,uniquement calculé sur le contingent infiltrant. Interprétation : récepteurs hormonaux positifs si au moins 1 des 2 est positif Le seuil de positivité est de 10 fmol/mg proteines Le taux de positivité des RE rapporté dans la littérature varie de 59-81%,tandis que celui des RP varie de 52-71%. Il faut préciser aussi l’intensité du marquage +++ Status HER2/neu : famille des récepteurs erbb ,rec transmembranaires ayant une activité TK (partie intracyt),le domaine extracell formant le rec aux ligands(EGF,neurégulines) Le gène codant est situé sur le chr 17q21 Il éxiste plusieurs méthodes de détection et de dosage de HER2 (IHC;FISH;CISH) Ki 67 Béjaia, 23 décembre 2017

Classification biologique Clinical Cancer Research 10, 5367-74 (2004). Luminal A/B= ER+ and HER2- HER2+ = ER- and HER2+ (3+) Basal-like = ER-, HER2-, CK5/6+ and/or HER1+ inclassable = negative pour les 4 marqueurs Béjaia, 23 décembre 2017 T.O. Nielsen et al., Clinical Cancer Research 10, 5367-74 (2004). 11

Classes de tumeurs CK 8, 18, 19 15 % Luminal A Luminal B HER2 + RE /RP + HER2 -, Ki 67 < RE /RP + HER2 -, Ki 67 > 60 % Normal like Basal Triple négatif RE et RP -, HER 2 - CK 5/6, 14, 17 EGFR, P53, ckit Pcad 15 % Béjaia, 23 décembre 2017

traitement Béjaia, 23 décembre 2017

BUTS Formes localisées : - obtenir la guérison - contrôle local de la maladie - améliorer la survie globale - laisser le minimum de séquelles Formes étendues ; récidivantes ; métastatiques : - améliorer la survie - stopper la progression de la maladie - assurer le confort du malade (QOL) - réduire les complications liées à l’évolution Béjaia, 23 décembre 2017

Prise en charge multi-disciplinaire Armes thérapeutiques Biologique Chimiothérapie Radiothérapie Manipulation hormonale Herceptin image taken from: http://www.herceptin.com/herceptin/professional/about/moa.jsp chirurgie 3000 av 1500’s 1800’s 1937 1950 1997 Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003 Béjaia, 23 décembre 2017 15

19e siécle :grande avancée : anapath +++ vers 1800: L’anesthésie générale est utilisée pour la 1ère fois L’anatomie pathologique est introduite Sir George Beatson découvre l’hormonodépendance du cancer du sein Oestrogène Sir George Beatson 1848–1933 Manipulation hormonale Beatson image came from: http://www.beatson.gla.ac.uk/about/history.html Oestrogen image came from: http://mekentosj.com/science/er/ chirurgie 3000 av 1500’s 1800’s 1. Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003 2. Beatson. Lancet 1896 Béjaia, 23 décembre 2017 16

Principes du traitement hormonal du cancer du sein agonistes LHRH A) Non ménopausée (B) Ménopausée LH FSH Cancer du sein Cancer du sein Antiestrogène Antiestrogène Estrogène Surrénale When selecting patients for hormonal therapy, age and receptor status are important considerations. As you can see on the right side of this slide, the preferential hormonal treatments in older postmenopausal women are antiestrogens or inhibitors of the aromatase enzyme. Estrogène Androstenedione Inhibiteur de l’Aromatase Ovaire Aromatisation Périphérique LH = Luteinizing hormone; FSH = Follicle-stimulating hormone. Béjaia, 23 décembre 2017

Suppression des oestrogènes eux-mêmes L’ hormonothérapie est la plus ancienne thérapie ciblée utilisée avant même que l’ on en connaisse la cible moléculaire. Son principe repose sur l’ inactivation de l’ action des œstrogènes au niveau des récepteurs nucléaires. De 2 manières: Suppression des oestrogènes eux-mêmes Action directe au niveau des récepteurs Béjaia, 23 décembre 2017

Modalités de l’hormonothérapie Adjuvant : -préménopause : tamoxifène (standard) 5 ans voire 10 ans - ménopausée : IA pdt 5 ans (standard) (parfois 10 ans) IA 2-3 ans « switch » vers TAM si nécessaire Palliatif : - avant ménopause: TAM + castration (1ére ligne) IA stéroidien + SO (2e ligne) - ménopausée : IA non stéroidien TAM fulvestrant IA stéroidien + inhibiteur de m-TOR Béjaia, 23 décembre 2017

Résistance à l’hormonothérapie Cross-talk between signal transduction pathways and ER signaling in endocrine-resistant breast cancer, with opportunities for targeted intervention. Estrogen (E2)-liganded ER activates E2-regulated genes in classical pathway, but following long-term endocrine therapy, resistance can develop with bidirectional cross-talk between ER and growth factor receptors, with association of membrane-bound ER with growth factor receptors, and/or IGFR or EGFR/HER2 activation of ER phosphorylation. Modulating these pathways by various signal transduction inhibitors may overcome the resistance to endocrine therapy. Béjaia, 23 décembre 2017 Johnston SR. Clin Cancer Res 2010;16:1979-1987

En 1950, le role de la chimiothérapie commence à apparaitre Role de la chimiothérapie dans le trt du cancer du sein chimiothérapie Radiothérapie Manipulation hormonale Photograph from: http://www.warf.ws/uploads/images/Link_in_lab_ca_1950_for_Web.jpg Chemical structure from: http://www.3dchem.com/imagesofmolecules/Tamoxifen.gif chirurgie 3000 av 1500’s 1800’s 1937 1950 Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003 Béjaia, 23 décembre 2017 21

Adjuvante Néo-adjuvante palliative Béjaia, 23 décembre 2017

Développement de la chimio adjuvante 1970s avant anthracyclines CMF avec anthracyclines Combinaisons: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF Dose -intensité,dose- densité Traitement standard Taxanes Séquentiel: AC T Combinaisons: TA, TAC Non-anthracycline taxane TC, TCH Agents biologiques 1980s 1990s 2000s Béjaia, 23 décembre 2017

Evolution de la chimio adjuvante ACx4 ACx4Px4 TC CALGB 9344 NSABP B28, USO9735 ACx4Px4(q2w) CALGB 9741 FEC FE100C FASG 05 FE100Cx3Tx3 PACS 01 CMF [Slide from ECCO Show Final Set] [Need footnotes/refs for the daggers on “risk”??] FAC TAC BCIRG 001 Taxoids  risk † 7–31% Cyclophosphamide, methotrexate, 5-FU (CMF)  risk † 14% Anthra- cyclines (A or E)  risk † 11% Béjaia, 23 décembre 2017 24

2/ Chimiothérapie néo-adjuvante Buts : Réduire le volume tumoral et permettre un trt conservateur. Traiter précocement la maladie micro-métast. Béjaia, 23 décembre 2017

3/Chimiothérapie palliative Objectifs : Augmenter la survie sans progression. En limitant autant que possible les effets indésirables du trt (aigus ou chroniques). Prévenir, traiter les symptomes pouvant altérer la qualité de vie. Obtenir ces résultats avec un cout économique et social « acceptable ». Béjaia, 23 décembre 2017

Alopecie symptomes digestifs Neuropathie Asthénie anorexie Effets secondaires Alopecie symptomes digestifs Neuropathie Asthénie anorexie myelosuppression Toxicité rénale Toxicité cardiaque Béjaia, 23 décembre 2017 28

Traitements biologiques ,1ers malades traités en 1997 Trastuzumab : trt standard du cancer du sein HER2+ Biologique Chimiothérapie Radiothérapie Manipulation hormonale Herceptin image taken from: http://www.herceptin.com/herceptin/professional/about/moa.jsp chirurgie 3000 av 1500’s 1800’s 1937 1950 1997 Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003 Béjaia, 23 décembre 2017 29

Multiplication; migration Traitement biologique consistant à bloquer certaines cibles se trouvant dans la cellule tumorale et dont la surexpression Multiplication; migration Béjaia, 23 décembre 2017

Net progrès de ces dix dernières années (révolution?!). Avancées spectaculaires dans les domaines de la biologie moléculaire(protéomique et génomique) Plusieurs traitements sont déjà disponibles et constituent des standards , associés aux trt conventionnels (trastuzumab, bevacizumab…) Béjaia, 23 décembre 2017

Surexpression de HER2 HER2 est surexprimé dans ~ 25% cancers du sein Normal (1x) ~ 25,000-50,000 HER2 recepteurs The HER2 subtype of breast cancer, defined by amplification of the HER2 gene, represents 20% to 25% of breast cancers, and this number is relatively consistent worldwide. When the HER2 gene is amplified, the number of HER2 receptors expressed in the cell increases. As shown in the upper left-hand corner of this slide, a normal cell or a breast cancer cell without the HER2 alteration typically expresses 20,000-50,000 receptors per cell-surface membrane. However, as shown in the center of this slide, HER2 amplification in a tumor cell results in a commensurate overexpression of the receptor and the expression of 2 million or more HER2 receptors per cell in some patients. In general, there is a 2 log increase in the number of receptors displayed on tumor cells when the HER2 alteration is present, which has several phenotypic consequences. Compared with a HER2-normal cell, a HER2-overexpressing cell: Has a significantly increased growth rate (as shown in the bottom right-hand corner of this slide) Has a significantly increased ability to form tumors in experimental mice Displays an increased ability to form metastatic deposits in animal models owing to an increase in cellular motility Begins to secrete high levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) to support metastatic growth   When making therapeutic decisions, it is important to keep in mind that HER2-overexpressing cells are frequently estrogen receptor and progesterone receptor positive, like in the case patient’s tumor. Although estrogen receptor– and progesterone receptor–positive breast cancers are likely responsive to hormonal therapy, response rates decrease significantly with hormonal therapy alone when the HER2 alteration is present. surexpression HER2 (10-100x) ~ 2,000,000 HER2 recepteurs Pegram MD, et al. Cancer Treat Res. 2000;103:57-75. Ross JS, et al. Am J Clin Pathol. 1999;112(suppl 1):S53-S71. Slamon DJ, et al. Science. 1987;235:177-182. Division cellulaire excessive Béjaia, 23 décembre 2017 1. Rowinsky. Annu Rev Med. 2004;55:433. 2. Slamon et al. Science. 1987;235:177. 3. Pegram et al. Cancer Treat Res. 2000;103:57.

Transduction du signal par HER dans les cellules cancéreuses RAS RAF SOS GRB2 PI3-K pY K K pY pY MEK STAT PTEN AKT MAPK Gene transcription Cell cycle progression P P myc cyclin D1 Cyclin D1 DNA prolifération/ maturation Jun Fos Myc métastases Chimio-radio résistance Survie /anti-apoptose Béjaia, 23 décembre 2017 angiogenèse 33

Survie sans récidive B31/N9831 ACTH  H 87% 85% ACT ACT 75% % 67% N Events ACT 1679 261 ACTH 1672 134 HR=0.48, 2P=3x10-12 Béjaia, 23 décembre 2017 Years From Randomization B31/N9831

Trastuzumab (adjuvant) permet une réduction de : 50% risque de récidive 33% risque de décès Béjaia, 23 décembre 2017

Angiogenèse VEGF VEGF, vascular endothelial growth factor. VEGF plays a critical role in the development of tumors. The majority of human tumors overexpress VEGF, and its expression correlates with poor prognosis in many types of cancer. Béjaia, 23 décembre 2017

Angiogenèse : rôle dans la croissance tumorale Tumeur avasculaire: Dormante Taille : 1-2 mm Tumeur vascularisée: Grande taille Métastases Switch angiogénique Angiogenèse En ciblant la vascularisation tumorale on agirait sur la croissance et la dissémination des metastases VEGF*: Béjaia, 23 décembre 2017

L’angiogenèse / VEGFR l’angiogenèse est particuliérement développée dans le cancer du sein et son contrôle est d’un apport certain pour l’amélioration du pc de la maladie. Bevacizumab est un anti-corps monoclonal anti-VEGF. BEV P– – P TKI P– – P X Bevacizumab est un anti-corps monoclonal anti-VEGF. Pour créer cet anti-corps monoclonal humanisé, on a isolé et cloné un anti-corps de souris hautement spécifique du VEGF (muMAb VEGF ou A.4.6.1). Tous les composants de l’anti-corps murin, excepté les petites portions hautement spécifiques (les régions déterminantes complémentaires) qui se lient aux acides animés du VEGF formant l’épitope antigénique reconnu par l’anticorps ont ensuite été remplacés par les acides aminés de l’immunoglobuline humaine (IgG1)1. Cet anticorps humanisé provoque moins fréquemment de réponse immunitaire chez l’homme. Le Bevacizumab se lie à toutes les isoformes biologiquement actives du VEGF (également appelé VEGF-A)2. Le Bevacizumab lié au VEGF empêche la liaison du VEGF à son récepteur sur les cellules endothéliales vasculaires, empêchant ainsi la transmission du signal par le VEGF et inhibant l’angiogenèse tumorale. Le Bevacizumab est le premier véritable agent anti-angiogénique à avoir généré un réel bénéfice clinique pour les patients atteints de cancer, comme l’ont démontré les résultats d’une étude de phase III récente. 1 Presta L, Chen H, O'Connor S, et al. Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res 1997;57:4593–9. 2 Margolin K, Gordon MS, Holmgren E, et al. Phase Ib trial of intravenous recombinant humanized monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor in combination with chemotherapy in patients with advanced cancer: pharmacologic and long-term safety data. J Clin Oncol 2001;19:851–6. Croissance Prolifération Migration Béjaia, 23 décembre 2017 Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9 40

Survie sans progression Avastin + paclitaxel (n=368) 99% gain en SSP Median PFS (months) 15 10 5 Avastin + paclitaxel Paclitaxel Paclitaxel (n=354) 100 HR=0.48; p<0.0001 80 60 Survie sans progression 40 20 6.7 13.3 0 10 20 30 40 Mois PFS = progression-free survival; HR = hazard ratio; Béjaia, 23 décembre 2017

Thérapie ciblée /toxicité Réactions allergiques Toxicité cardiaque HTA Proteinurie Thromboses( veineuses, artérielle) Hémorragie Rash cutané Béjaia, 23 décembre 2017

Immunotherapie CD40 CD137 OX40 Peptide vaccine DC vaccine IL-2 IFN IL-15 IL-21 Peptide vaccine DC vaccine Genetic vaccine PD-1 CTLA-4 Active immunotherapy Adoptive cell transfer immunotherapy IL, interleukin; IFN, interferon; TCR, T-cell receptor; CAR, chimeric antigen receptor; PD1, programmed death 1; CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4. T cell cloning TCR or CAR genetic engineering Béjaia, 23 décembre 2017

La voie PD-1 et la surveillance immunitaire Cellule tumorale Surexpression PD-L1 PD-L2 PD-1 est exprimé essentiellement sur les cellules T activées1 La liaison de PD-1 à ses ligands, PD-L1 et PD-L2, altère la fonction T cellulaire1 PD-L1 est exprimé sur les cellules tumorales et les macrophages2 Les tumeurs peuvent activer la voie du PD-1 pour échapper à la surveillance immune2 Complexe majeur d’histocompatibilité II PD-1 (checkpoint immunitaire) Antigènes associés à la tumeur Récepteur de cellule T Cellule T Keir ME et al. Annu Rev Immunol. 2008;26:677-704. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252-64. – D’après Nanda R et al., abstr. S1-09 actualisé Béjaia, 23 décembre 2017

Indications/ consensus de St Gallen (adjuvant) Catégorie de risque facteurs de risque ggs négatifs et tous f. suivants -pT ≤ 2 cm - grade 1 FAIBLE - embols vascul (-) - Her2 non surexp - age ≥ 35 ans N0 et au moins 1 fact suivants: - pT >2 cm INTERMEDIAIRE - grade 2 – 3 - E V (+) - Her2 surexp N (+) et HAUT - Her2 (+) ou - N> 4 GGS + Béjaia, 23 décembre 2017

Indications/ consensus de St gallen 2005 Béjaia, 23 décembre 2017 Goldhirsch et al. Ann Oncol. 2005;16:1569-83. Wat will we see in 2007?

Chimio modulée selon phénotype Béjaia, 23 décembre 2017

Caractéristiques du patient et de la maladie conditionnent le choix du trt Durée intervalle libre Status RE/RP Effets secondaires du trt Disponibilité/accès au trt Choix du trt Trt antérieur Préférences patient Sites des métastases Status HER2 Symptomes patient comorbidités Béjaia, 23 décembre 2017 Adapté de Beslija, et al. Ann Oncol 2007 48

Béjaia, 23 décembre 2017

SURVEILLANCE Buts : Moyens : Examen clinique -Détecter une récidive -Surveiller d’éventuelles complications liées au trt Moyens : Examen clinique Imagerie : TTX , echographie abdominale, autre ex à la demande Biologie : CA15-3 , CA27-29 , NFS, calcémie, LDH Ostéodensitométrie (si prise d’IA) Rythme : Tous les 3 mois pdt les 2 premiéres années Tous les 6 mois jusqu’à 5 ans 1 fois par an ROLE DU MEDECIN DE FAMILLE Béjaia, 23 décembre 2017

Dépistage / prévention Dépistage collectif et organisé +++ (OMS) Fréquent Grave Pc dépend du stade de Dc Mammographie tous les 2 ans entre 45 ans et 70 ans Mammo : sensible /spécifique/ cout raisonnable Prévention -SERM (tamoxifen, raloxifen) -Inhibiteurs de l’aromatase -Mastectomie / annexectomie -Activité physique et risque de cancer du sein -Alimentation et mode de vie Béjaia, 23 décembre 2017

Conclusions L’ére du traitement du cancer du sein “à-tout-va” est révolue. La connaissance des bases moléculaires de ce cancer a permis une approche thérapeutique sélective. L’identification de biomarqueurs permet de mieux sélectionner les patientes pour les divers trts. Le défi actuel est d’individualiser le trt à chaque patiente et à chaque tumeur: “trt à la carte”. Défis : tumeurs triple-négatives +++(biomarqueurs …) The era of treating breast cancer in a one‑size‑fits‑all manner has ended. Understanding the molecular basis of breast cancer has allowed more selective therapeutic approaches as well as elucidation of novel targets. Identification of biomarkers has already enabled more appropriate selection of patients for various treatments, but there are still challenges that must be met in order to individualize treatment for each patient.   There are many resources available, including the Coalition of Cancer Cooperative Groups’ Web site, which is cancertrialshelp.org. In addition, TrialCheck provides an online navigation and matching system through the Coalition of Cancer Cooperative Groups’ Web site. Béjaia, 23 décembre 2017 52

MERCI POUR VOTRE ATTENTION Béjaia, 23 décembre 2017