Département de Pharmacie clinique1 INSTITUT GUSTAVE ROUSSY CYTOTOXIQUES R. DESMARIS FORMATION IFSI 28 Novembre et 01 Décembre 2008

Département de Pharmacie clinique2 PLAN I-Définition II-Mécanismes d’action des cytotoxiques III-Principe de la polychimiothérapie IV-Mécanismes de résistance V-Classes pharmacologiques VI-Toxicités et effets indésirables VII-Conclusion

Département de Pharmacie clinique3 PLAN I-Définition II-Mécanismes d’action des cytotoxiques III-Principe de la polychimiothérapie IV-Mécanismes de résistance V-Classes pharmacologiques VI-Toxicités et effets indésirables VII-Conclusion

Département de Pharmacie clinique4 DEFINITIONS Tumeur : ensemble de cellules nouvellement formées, dérivant d'une cellule mère unique (caractère clonal). La prolifération cellulaire est autonome, progressive et irréversible. On note une irrigation de la tumeur suite à la formation de novo de vaisseaux sanguins

Département de Pharmacie clinique5 DEFINITIONS Cellule cancéreuse : définit par les caractéristiques suivantes : - des anomalies chromosomiques (structure et nombre) - une perte de l'inhibition de contact responsable d'une prolifération anarchique qui se fait au départ des tissus environnant la tumeur - une capacité de migration (métastases). Les métastases, parfois appelées tumeurs secondaires, se développent à distance de la tumeur primitive. Les cellules malignes issues de cette dernière se propagent par le sang, le système lymphatique ou par contiguïté.

Département de Pharmacie clinique6 DEFINITIONS Etiologie des cancers : –environnement, –mode de vie, –alimentation, –médicament, –hérédité.

Département de Pharmacie clinique7 DEFINITIONS Traitement anticancéreux : administration de médicaments qui détruisent les cellules tumorales ou empêchent leur reproduction. Anticancéreux : terme générique qui regroupe des substances actives contre les cancers. Leur classification est fondée sur la structure chimique des substances actives et sur leur mécanisme d'action.

Département de Pharmacie clinique8 DEFINITIONS Cytotoxique : anticancéreux qui provoque des altérations métaboliques et morphologiques de la cellule conduisant à sa mort. Ils sont classés en : – alkylants, –médicaments induisant ou stabilisant les coupures de l'ADN, –antimétabolites, –poisons du fuseau.

Département de Pharmacie clinique9 PLAN I-Définition II-Mécanismes d’action des cytotoxiques III-Principe de la polychimiothérapie IV-Mécanismes de résistance V-Classes pharmacologiques VI-Toxicités et effets indésirables VII-Conclusion

Département de Pharmacie clinique10 MECANISMES D ’ACTION Action sur la structure de l'ADN : inhibition des topoisomérases intervenant dans les mécanismes de torsion de la double hélice (étoposide), ponts intercalants (anthracyclines). Inhibition de la synthèse d'ADN et des protéines : action sur les bases (antimétabolites) Action sur le fuseau : arrêt du processus mitotique (alcaloïdes de la pervenche), inhibition de la dépolymérisation des microtubules (taxanes)

Département de Pharmacie clinique11 MECANISMES D ’ACTION Action sur le cycle cellulaire –Le cycle cellulaire comprend essentiellement une période active et une période de repos. –Période active : 4 phases : G 1, S, G2 et M –Période de repos G 0 Comprend des cellules susceptibles d’entrer dans le cycle à tout moment.

Département de Pharmacie clinique12 MECANISMES D ’ACTION NADIR G2 2éme phase de croissan ce G1 Phase de croissance M Mitose S G0 Repos Taxanes, Alc de la pervenche Cisplatine Anthracyclines Cyclophosphamide 5-FU Methotrexate Etoposide Bléomycine Double ment quantité ADN

Département de Pharmacie clinique13 MECANISMES D ’ACTION Certains anticancéreux sont dit "cycle dépendants". Ils sont actifs sur toutes les cellules à condition que celles-ci soient en période active (= dans le cycle cellulaire). D’autres anticancéreux n’agissent que sur les cellules se trouvant à une phase donnée du cycle cellulaire. Ils sont dits "phase dépendants" (M, G2, G1, S).

Département de Pharmacie clinique14 MECANISMES D ’ACTION Avant administration des médicaments "phase ou cycle dépendants" : maximum de cellules dans le cycle cellulaire et ne soient donc plus en phase G 0. Le terme utilisé est celui de recrutement (adriamycine). Médicament "phase dépendant " : maximum de cellules soit dans cette phase. Le terme utilisé est celui de synchronisation. Celle-ci est possible grâce à l’administration d’un médicament bloquant les cellules à une phase déterminée avant l’administration du 2e produit "phase dépendant".

Département de Pharmacie clinique15 MECANISMES D’ACTION En cas de chimiothérapie combinée, la séquence la plus favorable est donc : –un produit recrutant les cellules en G 0 : adriamycine – un produit synchronisant bloquant les cellules en phase M (dérivés de la pervenche ou de la podophyllotoxine) ou en phase S (méthotrexate à faible dose) –un ou plusieurs produits "phase dépendants"

Département de Pharmacie clinique16 PLAN I-Définition II-Mécanismes d’action des cytotoxiques III-Principe de la polychimiothérapie IV-Mécanismes de résistance V-Classes pharmacologique VI-Toxicités et effets indésirables VII-Conclusion

Département de Pharmacie clinique17 PRINCIPE DE LA POLYCHIMIOTHERAPIE Un seul anticancéreux ne permet pas d’obtenir de guérison ou de rémission durable de la tumeur sensible malgré l’obtention, au début du traitement, d’une régression tumorale spectaculaire, voire complète. Cet échec est dû au développement spontané de résistance à l’agent utilisé. Buts de l’association de médicaments anticancéreux : gain d’efficacité (effets additifs ou synergiques) sans augmentation des effets toxiques et diminution de la toxicité par l’utilisation de posologie moins élevée de chaque médicament.

Département de Pharmacie clinique18 PRINCIPE DE LA POLYCHIMIOTHERAPIE Principes d’association : –association d’anticancéreux actifs individuellement sur la tumeur considérée –association d’anticancéreux à mécanismes d’action différents, conduisant à postuler pour une additivité des effets –absence de compétition métabolique : pas d’association nécessitant une activation par le même système enzymatique –absence de mécanisme de résistance croisée connue –additivité des effets sur le cycle cellulaire : synchronisation et recrutement –non additivité des effets indésirables : éviter 1 association d’anticancéreux ayant une toxicité semblable.

Département de Pharmacie clinique19 PRINCIPE DE LA POLYCHIMIOTHERAPIE Voies d'administration des anticancéreux –Voies systémiques : intraveineuse (perfusion, injection dans la tubulure), orale, sous-cutanée, intramusculaire. –Voies régionales : intrathécale, intra-artérielle, intraventriculaire, intrapéritonéale, intravésicale, intrapleurale, cutanée, intraoculaire, intratumorale

Département de Pharmacie clinique20 PLAN I-Définition II-Mécanismes d’action des cytotoxiques III-Principe de la polychimiothérapie IV-Mécanismes de résistance V-Classes pharmacologiques VI-Toxicités et effets indésirables VII-Conclusion

Département de Pharmacie clinique21 MECANISMES DE RESISTANCE La résistance à la chimiothérapie anticancéreuse peut être définie comme l'impossibilité d'obtenir ou de maintenir le résultat thérapeutique escompté et constitue la cause principale des échecs actuels de la chimiothérapie anticancéreuse. Cet échec thérapeutique peut résulter de deux types de résistance.

Département de Pharmacie clinique22 MECANISMES DE RESISTANCE La résistance naturelle due aux caractéristiques de la tumeur, à sa vascularisation et à sa cinétique de croissance. La tumeur est d'emblée résistante ou peu sensible aux médicaments ou présente une capacité de réparation supérieure à celle des tissus sains. La difficulté d'accès de certaines tumeurs due à leur localisation anatomique (cerveau,...) peut entraîner une résistance d'ordre pharmacocinétique. La résistance acquise soit par échappement progressif (la chimiothérapie est efficace puis apparition d'une rechute) ou par échappement à distance (les produits ne sont plus actifs par émergence de cellules cancéreuses résistantes = mutation).

Département de Pharmacie clinique23 PLAN I-Définition II-Mécanismes d’action des cytotoxiques III-Principe de la polychimiothérapie IV-Mécanismes de résistance V-Classes pharmacologiques VI-Toxicités et effets indésirables VII-Conclusion

Département de Pharmacie clinique24 CLASSIFICATION :ALKYLANTS action sur la structure d’ADN

Département de Pharmacie clinique25 CLASSIFICATION : action sur la synthèse d’ADN Pemetrexed (ALIMTA®)

Département de Pharmacie clinique26 CLASSIFICATION : action sur le fuseau

Département de Pharmacie clinique27 CLASSIFICATION : divers Agents divers et therapies ciblées Anti VEGF : Bevacizumab (AVASTIN®)

Département de Pharmacie clinique28 LES AGENTS ANTICANCEREUX Agents alkylants Mécanisme d'action : production d'un radical électrophile (ion carbonium, aziridium) très réactif avec des atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote de l'ADN --> inhibition totale de la synthèse ou synthèse d'un produit anormal. –Moutardes à l'azote Cyclophosphamide (Endoxan®), cp, injectable / Ifosfamide (Holoxan®) injectable –Elimination rénale essentiellement sous forme de métabolites actifs responsables de cystites hémorragiques --> Uromitexan (Mesna®) –Toxicité : myélosuppression, alopécie, nausées, vomissements, cystite hémorragique –Indications : cancer du sein, de l'ovaire, des bronches, lymphome non hodgkinien et sarcome.

Département de Pharmacie clinique29 LES AGENTS ANTICANCEREUX _Nitroso-urées Mécanisme d'action : formation d'ion vinylcarbonium ou chloroéthylcarbonium. Composés très lipophiles --> traitement des tumeurs cérébrales Carmustine (BICNU®), injectable Toxicité : thrombopénies, nausées, vomissements, néphropathies interstitielles Indications : tumeurs cérébrales, hématologie –Dérivés du platine - cisplatine, carboplatine, injectable Mécanisme d'action : formation d'une liaison (un adduit) avec l'ADN au niveau d'une guanine, une seconde liaison se produit plus lentement ; seuls les adduits bifonctionnels sont cytotoxiques. Toxicité rénale, cumulative --> insuffisance rénale aiguë, chronique, nécessitant une hyperhydratation + Nausées, vomissements, ototoxicité, polynévrite. Indications : cancers du testicule, de l'ovaire, de la vessie, de l'oesophage et de la sphère ORL, du poumon et du col utérin. oxaliplatine (Eloxatine®), injectable Toxicité : neuropathies périphériques, nausées et vomissements, diarrhées Indication : cancers colo-rectaux métastatiques (seul ou en association au 5- FU)

Département de Pharmacie clinique30 LES AGENTS ANTICANCEREUX Aziridines Mitomycine C injectable –Indications : adénocarcinome de l’estomac, du colon, du rectum, du pancréas, du sein, de la vessie (voie endovésicale) Thiotepa injectable –Indications : cancer de l’ovaire et du sein métastatiques, vessie (voie endovésicale), cancers pédiatriques pour les intensifications thérapeutiques suivie d’autogreffe de CSH (sarcomes d’Ewing, médulloblastome, tumeurs cérébrales, rhabdomyosarcome) –Autres alkylants Busulfan (Myleran®), cp de 2 mg Action uniquement sur la moelle osseuse (2 à 10 mg/j). Toxicité : aplasie médullaire, nausées. Indications : désordres sanguins de la lignée myéloïde (leucémie myéloïde chronique), polyglobulie primitive Dacarbazine (Déticène®), fl inj Procarbazine (Natulan®), gél 50 mg Témozolamide (Témodal®), gél dosées à et 250 mg

Département de Pharmacie clinique31 LES AGENTS ANTICANCEREUX Médicaments induisant ou stabilisant des coupures de l’ADN Inhibiteurs de la topoisomérase I : –Enzyme nucléaire responsable de la relaxation de l’ADN super-enroulé pour permettre le passage des polymérases chargées de la réplication et de la transcription –coupure transitoire d’un brin d’ADN pour permettre cette détorsion –Camptothécines = irinotécan (Campto®), et topotécan (Hycamtin®) injectable Transformation de cet enzyme en un poison cellulaire en stabilisant les coupures transitoires simple brin qu’elle produit dans l’ADN Dérivés de la campthotécine : alcaloïdes extraits de l'arbre chinois Camptotheca acuminata

Département de Pharmacie clinique32 LES AGENTS ANTICANCEREUX Inhibiteurs de la topoisomérase I –irinotécan (Campto®), injectable Toxicité : diarrhées profuses Indications : cancer colorectal avancé (seul ou en association au 5-FU) –topotécan (Hycamtin®), injectable Toxicité : hématologique, digestive, alopécie Indication : traitement du carcinome métastatique de l'ovaire après échec d'une ou de plusieurs lignes de chimiothérapie

Département de Pharmacie clinique33 LES AGENTS ANTICANCEREUX Inhibiteurs de la topoisomérase II (intercalants) : –La topoisomérase II altère le degré de super-enroulement de l’ADN en créant une coupure double brin, permettant à une portion d’ADN de passer à travers l’autre (mitose lors de la disjonction des chromatides). –Mécanisme d'action : stabilisation du complexe de clivage : liaison à l'ADN bicaténaire par intercalation entre deux paires de bases adjacentes --> inhibition de la synthèse d'ADN et d'ARN –Adriamycine = doxorubicine (Adriblastine®, Doxorubicine®), injectable Anthracyclines : Couleur rouge-orangé Toxicité immédiate : hématologique, muqueuse, alopécie, nausées, vomissements, cardiotoxicité aiguë Cardiotoxicité cumulative : insuffisance cardiaque globale –doses maxima cumulées :- adriamycine 550 mg/m 2

Département de Pharmacie clinique34 LES AGENTS ANTICANCEREUX –Epirubicine : dose cumulative 900 mg/m 2 –Daunorubicine : dose cumulative 600 mg/m 2 Indications : –leucémies, lymphomes, –maladie de Hodgkin, –cancers du sein, sarcomes, –cancers du poumon, de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac –tumeurs solides de l'enfant. –Autres Intercalants inhibiteurs de topo 2 –Amsacrine (AMSALYO®), –mitoxantrone (NOVANTRONE®) –Dactinomycine (COSMEGEN®)

Département de Pharmacie clinique35 LES AGENTS ANTICANCEREUX –Dérivé de la podophyllotoxine –Mécanisme d'action : pas clairement établi --> cassures du DNA par la topoisomérase II, inhibition des acides nucléiques. –Etoposide (Vépéside®), cp, injectable Toxicité : leucopénie, thrombocytopénie, troubles digestifs, alopécie Indications : cancers du testicule, du poumon, lymphome, leucémie, sarcome de Kaposi associé au SIDA –Bléomycine Coupure d’ADN par un mécanisme faisant intervenir des topoisomérases Médicament scindant (accumulation des cellules en phase G2)

Département de Pharmacie clinique36 LES AGENTS ANTICANCEREUX Antimétabolites Mécanisme d'action : analogie structurale avec un métabolite naturel de la cellule --> substitution et blocage du processus métabolique. –Antifoliques Méthotrexate, cp, injectable Administration d'acide folinique les jours suivants (inactivation du méthotrexate intracellulaire et reprise de la voie anabolique du thymidilate en amont de la dihydrofolate réductase). Toxicité : rénale (doses élevées), hépatique, cutanéo- muqueuse, neurologique Indications : leucémie aiguë, cancers du sein, ostéosarcomes, cancers ORL

Département de Pharmacie clinique37 LES AGENTS ANTICANCEREUX Antimétabolites (suite) Raltitrexed (Tomudex®), injectable –Analogue de l'acide folique --> inhibition de la thymidilate synthétase de façon directe et spécifique. –Toxicité : digestive (nausées, vomissements, diarrhées) et hématologique –Indication : cancers colorectaux métastatiques (n'ayant pas reçu de 5-FU) Pemetrexed (ALIMTA ®), injectable –Antifolate polyvalent qui inhibe la thymidilate synthétase, la Dihydrofolate réductase (DHFR), et les enzymes folates dépendantes –Toxicité : digestive (nausées, vomissements, diarrhées) et hématologique –Indications : mésothéliome pleural malin, Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC)

Département de Pharmacie clinique38 LES AGENTS ANTICANCEREUX Antimétabolites (suite) Analogue des pyrimidines -5-fluoro-uracile (Fluoro-uracile®), injectable Toxicité d'apparition retardée : anorexie, nausées, puis diarrhée et stomatite, mucite Indications : cancers digestifs, du sein, de l'ovaire, de la sphère ORL, de l'œsophage. Capécitabine (Xeloda®), comprimés Indication : cancer colorectal métastatique en monothérapie (première ligne) Tégafur / uracile (UFT®), gélules (= prodrogue du 5-FU) Indication : cancer colorectal métastatique en association avec l'acide folinique. Cytarabine (Aracytine®, Cytarbel®), injectable Toxicité médullaire, troubles digestifs, érythème cutané, neurotoxicité (aux fortes doses) Indications : leucémies aiguës, lymphomes Gemcitabine (Gemzar®), injectable Toxicité : hématologique (neutropénie, thrombopénie fréquente), digestive, hépatique Indication : cancer bronchique non à petites cellules, cancer du pancréas

Département de Pharmacie clinique39 LES AGENTS ANTICANCEREUX Antimétabolites (suite) Analogue des purines –Analogues des purines - 6 thioguanine (Lanvis®), cp 6 mercaptopurine (Purinéthol®), cp Administration orale. Toxicité : hématologique, digestive Indications : leucémies aiguës, leucémies myéloïdes chroniques –(traitement d'entretien) Fludarabine (Fludara® inj) :Leucémie lymphoïde chronique Cladribine (Leustatine® inj) :Leucémie à tricholeucocytes

Département de Pharmacie clinique40 LES AGENTS ANTICANCEREUX Agents du fuseau Alcaloïdes de la pervenche –Mécanisme d'action : fixation sur la tubuline (inhibition de la dépolymérisation) et blocage de la mitose en métaphase. –Vincristine (Oncovin®, Vincristine®), injectable Toxicité surtout neurologique (polynévrite) et neuromusculaire (constipation). Indications : leucémies aiguës, lymphomes, cancers du sein –Vinblastine (Velbé®), injectable Toxicité : leucopénie, troubles neurologiques, neurovégétatifs (  transit intestinal) Indications : lymphomes, cancers du testicule, sein, ovaire, sarcome de Kaposi –Vindésine (Eldésine®), injectable Toxicité intermédiaire entre celle de la vinblastine et celle de la vincristine. Indications : LA, lymphomes, cancers du sein, bronchiques et œsophage. –Vinorelbine (Navelbine®), injectable Toxicité proche de celle de la vinblastine. Indications : cancer bronchique "non à petites cellules", cancer du sein métastatique.

Département de Pharmacie clinique41 LES AGENTS ANTICANCEREUX Agents du fuseau (suite) Taxanes –Nouvelle famille d'alcaloïdes de l'if. –Liaison à la tubuline --> polymérisation en microtubules, stabilisation et inhibition de la dépolymérisation. –paclitaxel (Taxol®)Taxus brevifolia Toxicité : troubles hématologiques, réactions d'hypersensibilité immédiate, neuropathies périphériques et myalgies. Indications : cancers de l'ovaire en 1 ère intention (en association au cisplatine) ou 2 ème intention (après échec des sels de platine), cancers du sein métastatiques résistant aux anthracyclines. –docétaxel (Taxotère®)Taxus baccata Indications : cancers du sein métastatiques résistant aux anthracyclines, cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique.

Département de Pharmacie clinique42 LES AGENTS ANTICANCEREUX Agents conventionnels Thérapeutiques ciblées Cas de l’imatinib (GLIVEC ® ) Cas des anticorps monoclonaux (MABTHERA ®, MABCAMPATH® ) Voie des facteurs de croissance épithéliaux Anti-HER 2 (trastuzumab, Herceptin®) Anti-HER1 (anti-EGF, cetuximab, C225, Erbitux®) Antityrosine–kinases (gefitinib, Iressa® ; erlotinib, Tarceva®) Voie angiogénique Bevacizumab (Avastin®) Sunitinib (SU Sutent®) Sorafenib (BAY Nexavar®)

Département de Pharmacie clinique43 LES AGENTS ANTICANCEREUX Inhibiteurs de tyrosine kinase Cibler des mécanismes précis et très spécifiques, présents seulement dans les cellules néoplasiques (attaque des mécanismes de l’oncogénèse). La TK transfère un phosphate de l’ATP sur la tyrosine Action au niveau de la protéine chimère Bcr-abl, du récepteur c-kit et du récepteur PDGF. inhibition du phénomène de signalisation intracellulaire (capacité de la cellule cancéreuse à recevoir puis à transmettre au noyau des messages chimiques commandant sa division) par blocage des récepteurs du signal ou par blocage de la transmission de ce signal au noyau imatinib (GLIVEC®) gél. Elle est indiquée dans le traitement des LMC chez l’adulte et l’enfant et dans les tumeurs stromales gastro- intestinales (GIST).

Département de Pharmacie clinique44 LES AGENTS ANTICANCEREUX Posologie chez l’adulte : 400 mg (jusqu’à 600 mg) par jour en une seule prise pour les LMC chroniques, 600mg (jusqu’à 800mg) pour les LMC en phase accélérée ou en crise blastique. Effets indésirables : –nausées, vomissements, diarrhées –myalgies, crampes musculaires –rash –rétention hydrique (œdème palpébral caractéristique) Dasatinib (SRYCEL®) : LMC en seconde ligne en cas de résistance au GLIVEC

Département de Pharmacie clinique45 LES AGENTS ANTICANCEREUX Anticorps monoclonaux Contribuent à l’évolution vers les thérapies ciblées. La tendance n’est plus de proposer à tous les malades es anticancéreux conventionnels aspécifiques et très toxiques mais à développer des indicateurs prédictifs, à isoler des sous populations de patients présentant des caractéristiques tumorales en commun Recherche : identité des tumeurs avec des médicaments plus spécifiques, « sur mesure ». Quid des Patients n’appartenant pas à ces sous populations

Département de Pharmacie clinique46 LES AGENTS ANTICANCEREUX Rituximab (MABTHERA®) –Anticorps monoclonal murin dirigé spécifiquement contre l’Ag CD20 exprimé par les lymphocytes B –Indications : lymphomes malins non Hodgkiniens diffus, CD20+ en association (R-CHOP), et lymphomes folliculaires –Effets indésirables > 50% : fièvre, frissons, rash, urticaire, prurit, dyspnée +/- bronchospasme, Hypotension, nausées, céphalées avec parfois syndrome de lyse tumorale, insuffisance rénale aigue, insuffisance respiratoire aigue Angor, insuffisance cardiaque (exacerbation d’une pathologie cardiquaque) Thrombopénie, neutropénie et anémie sévères (1 à 2%) Infections banales, non opportunistes et peu sévères (17%) Rares : asthénie, douleurs, diarrhée, anorexie, hypertension, anxiété, insomnie,…

Département de Pharmacie clinique47 LES AGENTS ANTICANCEREUX Alemtuzumab (MABCAMPATH®) –Anticorps monoclonal dirigé spécifiquement contre l’Ag CD52 –Provoque la lyse des lymphocytes avec dépletion lymphocytaire profonde et prolongée –Indication : leucémie lymphoïde chronique après traitements par agent alkylant et fludarabine –Effets indésirables : Très fréquents > 10% : fièvre, frissons, nausées, vomissements, hypotension, pneumonie,septicémie, fatigue, anorexie, céphalées, dyspnées, herpès, urticaire… Fréquents < 1-10% : réaction au point d’injection, nrutropénie, infection à CMV ou Pneumocystis Carinii, thrombopénie, anémie, mycoses, zona, infection des voies respiratoires, oèdemes, tachycardie, palpitations, vertiges, paresthésies,tremblements, douleurs abdominales,… Peu fréquents (0,1 – 1%) : réactions allergiques, oedèmes, troubles cardio-vasculaires graves, anomalies des fonctions rénales ou hépatiques

Département de Pharmacie clinique48 LES AGENTS ANTICANCEREUX Voie des facteurs de croissance épithéliaux Cétuximab (ERBITUX®) –Anticorps monoclonal chimérique IgG1 (homme-souris) dirigé contre le récepteur de l’EGF (facteur de croissance épidermique) : HER-1 ou c-erB1. –Inhibe la liaison du facteur de croissance EGF en bloquant le récepteur (non activation des kinases associées au récepteur, inhibition de la croissance cellulaire, induction de l’apoptose, diminution des métallo-protéinases de la matrice extra-cellulaire et une diminution de la vascularisation) –Actif sur les cellules exprimant ou surexprimant le récepteur EGF; Pas d’association claire entre la sur-expression d’EGFR exprimée par immuno-histochimie et les réponses observées (différence vs Herceptin)

Département de Pharmacie clinique49 LES AGENTS ANTICANCEREUX Voie des facteurs de croissance épithéliaux Cétuximab (ERBITUX®) –Indications : Cancers ORL et cancers colorectaux –Effets indésirables : Réaction aigue : bronchospasme, urticaire, et/ou Hypotension (2%), réactions moins violentes (15%) frissons, fièvre, dyspnée. Rash acnéiforme, acné, peau sèche désquamante (« adénite pustulo-papullaire ») car cellules cutanées porteuses des récepteurs EGFR

Département de Pharmacie clinique50 LES AGENTS ANTICANCEREUX Voie des facteurs de croissance épithéliaux Trastuzumab (HERCEPTIN®) –Anticorps monoclonal chimérique murin/humain –dirigé contre la protéeine HER2 présente à la surface de toutes les cellules. – HER (Human Epidermal Growth Factor Recptor)-2, ou c-erB2 –Surexpression dans 25% des cancers du sein, de mauvais pronostic –Indication : cancer du sein métastatique ou adjuvant Bevacizumab (AVASTIN®) –Anticorps monoclonal de type IgG1 qui se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) –Indications : Cancer du sein et cancers colorectaux

Département de Pharmacie clinique51 LES AGENTS ANTICANCEREUX Thérapeutiques anti-angiogéniques L'initiation de vaisseaux sanguins, ou « vasculogénèse », est inhérente au développement de l'embryon. Le bourgeonnement de petits vaisseaux, les capillaires, à partir de ceux préexistants, phénomène appelé angiogénèse, intervient pour le meilleur lorsqu'il s'agit de cicatriser une blessure, ou de pallier l'obstruction d'un vaisseau ; mais également pour le pire dans les cancers, l'arthrite rhumatoïde, certaines maladies ophtalmologiques comme la rétinopathie diabétique ou la dégénérescence maculaire liée à l'âge.

Département de Pharmacie clinique52 LES AGENTS ANTICANCEREUX Thérapeutiques anti-angiogéniques Une cellule ne peut survivre à plus de quelques dixièmes de millimètres d'un vaisseau sanguin, notamment les cellules tumorales très gourmandes en oxygène et en énergie. Toute tumeur a donc besoin, pour se développer de détourner ou de fabriquer de nouveaux vaisseaux : Dr Judah Folkman –concept novateur de médicaments « anti-angiogéniques ». –En entravant la formation de ces nouveaux vaisseaux, on affame la tumeur et on empêche les cellules tumorales d'emprunter le réseau sanguin pour aller fonder des cancers secondaires (métastases) dans d'autres organes.

Département de Pharmacie clinique53 LES AGENTS ANTICANCEREUX Thérapeutiques anti-angiogéniques 1ers médicaments testés décevants (angiostatine, endostatine, interférons…). « switch » angiogénique. – Conversion des cellules de la paroi des vaisseaux, les cellules endothéliales, habituellement dormantes, en cellules actives qui communiquent de façon nouvelle avec leur environnement –En conditions normales, ces cellules ne se renouvellent que tous les deux ou trois ans et sont recouvertes par d'autres cellules, les péricytes, qui stabilisent le vaisseau, réduisent sa perméabilité et régulent le flux sanguin.

Département de Pharmacie clinique54 LES AGENTS ANTICANCEREUX « switch » angiogénique (suite). –Dans une tumeur, les facteurs pro-angiogéniques, qui favorisent l'angiogénèse, prennent le dessus sous l'effet de multiples stimuli : manque d'oxygène (hypoxie), de glucose, baisse de pH, inflammation, stress oxydatif. –Sous l'effet de ces facteurs, les cellules endothéliales se divisent alors, migrent et établissent des ponts avec leurs voisines. Un réseau sinueux de capillaires instables, dilatés et poreux s'installe, conduisant un flux sanguin paresseux et irrégulier. –La pression dans le milieu environnant augmente, ce qui freine la délivrance des médicaments. Paradoxalement, les médicaments anti-angiogéniques améliorent l'efficacité de la chimiothérapie. L'hypothèse avancée pour l'expliquer est qu'avec la disparition des néovaisseaux très perméables, la pression du milieu dans lequel baignent les cellules diminue, et les médicaments peuvent à nouveau facilement sortir des vaisseaux pour atteindre la tumeur.

Département de Pharmacie clinique55 LES AGENTS ANTICANCEREUX

Département de Pharmacie clinique56 LES AGENTS ANTICANCEREUX Thérapeutiques anti-angiogéniques Facteurs responsables de cette conversion angiogénique. –1989 Ferrara et Plouët - Université de San Francisco (États-Unis), –Principal responsable : le Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). –Facteur de croissance composé de protéines produites et sécrétées principalement par les cellules tumorales en état de stress. –Les cinq types de VEGF se lient, avec des affinités variables, aux trois sortes de récepteurs présents à la surface des cellules endothéliales : VEGF-R1, -R2 et -R3. Ancrés dans la membrane, ils diffèrent par leur domaine extra et intra-cellulaire.

Département de Pharmacie clinique57 LES AGENTS ANTICANCEREUX molécules sécrétées par les tumeurs et stimulent l’angiogenese et la lymphangiogenese 5 membres dans la famille VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E) VEGF-B VEGF-A VEGF-E VEGF-C VEGF-D 3 récepteurs à VEGF: VEGFR-1, VEGFR-2, and VEGFR-3 Surface des cellules endothéliales VEGFR-1 and VEGFR-2 stimulent l’angiogenese, VEGFR-3 stimule l’angiogenese et la lymphangiogenese

Département de Pharmacie clinique58 LES AGENTS ANTICANCEREUX VEGF : médiateur clé de l’angiogénèse

Département de Pharmacie clinique59 LES AGENTS ANTICANCEREUX Thérapeutiques anti-angiogéniques Plusieurs approches moléculaires sont poursuivies pour juguler l'action du VEGF (Dr Jean-Pierre Armand-IGR). –Les « mammouths », traquent leur cible à l'extérieur, sont principalement les anticorps monoclonaux ou Mab. Le bevacizumab (AVASTIN® ) neutralise un type de VEGF circulant dans les capillaires ou diffus dans la tumeur, le VEGF-A. Sa première indication fut en 2004 pour le cancer colorectal métastatique, en association avec une chimiothérapie. D'autres molécules ciblant le VEGF sont à l'étude : faux récepteur VEGF-R1 circulant, le « VEGF trap », un anticorps bloquant le récepteur VEGF-R2. –Les « renards », entrent dans la cellule grâce à leur petite taille. Deux médicaments ont obtenu coup sur coup, en 2006, leur AMM pour le traitement du cancer du rein métastatique le plus commun, le carcinome rénal métastatique, après échec de l'immunothérapie : le sunitinib (SUTENT ®) et le sorafenib (NEXAVAR ®).

Département de Pharmacie clinique60 LES AGENTS ANTICANCEREUX Remarque : Autres stratégies médicamenteuses en cancérologie –Hormonothérapie –Immunothérapie(Interférons)

Département de Pharmacie clinique61 PLAN I-Définition II-Mécanismes d’action des cytotoxiques III-Principe de la polychimiothérapie IV-Mécanismes de résistance V-Classes pharmacologiques VI-Toxicités et effets indésirables VII-Conclusion

Département de Pharmacie clinique62 Les anticancéreux présentent de nombreux effets secondaires qui impliquent l'utilisation de traitements complémentaires. Les cytotoxiques sont des poisons cellulaires à effet antiprolifératif qui ne sont pas dirigés spécifiquement contre les cellules cancéreuses et sont par conséquent toxiques pour les cellules à renouvellement rapide (cellules médullaires, phanères, épithélium digestif, spermatozoïdes...). TOXICITE/EFFETS INDESIRABLES

Département de Pharmacie clinique63 TOXICITE : EFFETS INDESIRABLES Les anticancéreux sont des médicaments fortement émétisants potentiel émétisant est variable au niveau des délais et de la durée d'apparition mais aussi au niveau de la sévérité des manifestations. L'utilisation des polychimiothérapies associant un ou plusieurs anticancéreux à fort potentiel émétisant (cisplatine, actinomycine D, cytarabine à dose > 500mg/m 2,..) rend pratiquement systématique l'adjonction d'un traitement antiémétique.

Département de Pharmacie clinique64 TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES Trois types de vomissements sont observés : –les vomissements aigus : immédiatement après l'injection (actinomycine D) –les vomissements retardés : pour le cisplatine et le cyclophosphamide, le maximum de vomissements se situe entre 12 et 24 heures après le début de la chimiothérapie et persiste quelques heures à 48 heures. –les vomissements anticipés : chez des patients qui ont déjà reçu des cures de chimiothérapie.

Département de Pharmacie clinique65 TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES Facteurs de risque Molécule utilisée (potentiel émétisant), facteurs liés au patient –âge, –sexe, –antécédent d'alcoolisme, –susceptibilité individuelle). Notion de score antiémétique

Département de Pharmacie clinique66 TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES Classes d'antiémétiques utilisés les benzamides antiémétiques (métoclopramide- PRIMPERAN® et alizapride-PLITICAN®) -la dompéridone -les corticoïdes les antagonistes des récepteurs 5 HT3 à la sérotonine (ondansétron = ZOPHREN®, granisétron = KYTRIL®, tropisétron = NAVOBAN®, dolasétron = ANZEMET®) Antagoniste des récepteurs NK1 de la substance P (Aprépitant = EMEND®) Mécanisme d'action –action au niveau du centre de vomissement sur des récepteurs de neuromédiateurs.

Département de Pharmacie clinique67 Antagonistes de la dopamine

Département de Pharmacie clinique68 Sétrons ou antagonistes des récepteurs 5 HT3 de la sérotonine

Département de Pharmacie clinique69 TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES –Emend® Antagoniste des récepteurs NK1 de la substance P (neuromédiateur jouant un rôle dans les vomissements) Utilisé en association avec des antagonistes des récepteurs 5 HT3 de la sérotonine car peu efficace en monothérapie Indications : prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapieanti-cancéreuse moyennement émétisante à hautement émétisante Assez bien toléré mais de nombreuses interactions médicamenteuses –Fréquents > 1% : Hoquet, fatigue, augmentation ALAT, céphalées, constipation, anorexie, diarrhées,vertiges… –Peu fréquents < 1 % : anémie, prise de poids, désorientation, euphorie, bradycardie, nausées, gène épigastrique, dysgueusie ulcère duodénal, rash cutané, douleurs abdominales…

Département de Pharmacie clinique70 TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES –Les antagonistes des sétrons ont un effet antiémétique plus puissant que le métoclopramide, (considéré avant leur apparition comme le médicament ayant l'effet antiémétique le plus puissant). Ces traitements, encore onéreux, ont entraîné un progrès thérapeutique réel lorsque les autres antiémétisants sont inefficaces et/ou mal tolérés.

Département de Pharmacie clinique71 IV-TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES –Associations recommandées avec des corticoïdes (Dexaméthasone = SOLUDECADRON® ou Méthylprednisolone = SOLUMEDROL®) afin d'améliorer la réponse et le maintien de l' efficacité antiémétique au fil des cures de chimiothérapies (ex : ZOPHREN® 8 mg en IV lente 30 min avant le début de la chimiothérapie associé à16 mg IV de dexaméthasone ou 120 mg IV de méthylprednisolone puis relais per os par 1 cp 8 mg de ZOPHREN® x 2 par jour pendant 2 ou 3 jours). –Intérêt de la prémédication par une benzodiazépine (anxiolytique) lors de vomissements par anticipation : administration la veille de lorazépam (TEMESTA®), clorazépate (TRANXENE®) ou alprazolam (XANAX®)

Département de Pharmacie clinique72 TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES

Département de Pharmacie clinique73 TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES

Département de Pharmacie clinique74 TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES

Département de Pharmacie clinique75 IV-TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES EXEMPLE en hématologie : prescription des antiémétiques sur l’ordonnance de chimiothérapie

Département de Pharmacie clinique76 TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES Toxicité hématologique Effets digestifs : mucite, stomatite et diarrhée Alopécie (toxicité sur les phanères) Toxicité rénale Toxicité cardiaque Action sur la fertilité et les fonctions gonadiques Toxicité pulmonaire Toxicité hépatique

Département de Pharmacie clinique77 PLAN I-Définition II-Mécanismes d’action des cytotoxiques III-Principe de la polychimiothérapie IV-Mécanismes de résistance V-Classes pharmacologiques VI-Toxicités et effets indésirables VII-Conclusion

Département de Pharmacie clinique78 CONCLUSION Les anticancéreux présentent de nombreux effets secondaires qui impliquent l'utilisation de traitements complémentaires La chimiothérapie anticancéreuse nécessite donc la vérification de certains paramètres avant l'injection ainsi qu'une surveillance de la tolérance du traitement. Au moment du diagnostic et avant d'entreprendre un traitement anticancéreux, il convient : –d'éliminer tout syndrome infectieux bactérien, viral, fongique ou parasitaire. –d'éliminer toute porte d'entrée aux infections (ex : infection dentaire…) –de rechercher toute affection cardiaque, pulmonaire, rénale ou hépatique et en mesurer le retentissement clinique et biologique, –de s'assurer de l'absence de grossesse ou d'allaitement, d'un recours à la contraception adaptée et et/ou à la cryoconservation du sperme, –la veille ou le jour du traitement, un bilan complet, biologique, radiologique et clinique doit être réalisé.

Département de Pharmacie clinique79 CONCLUSION Avant l'administration du traitement : –NFS : leucocytes : > 3 G/l (dont 50% de PN) Polynucléaires neutrophiles (PN) : >1,5 G/l Plaquettes > 100G/l Après le premier cycle, si le NADIR est >2G/l de globules blancs (=leucocytes) et 60G/l de plaquettes, les doses de chimiothérapie restent inchangée lors de l'injection suivante. –Bilan hépatique : bilirubine < 20 µmol/l, transaminases < 3 N –Bilan rénal : créatininémie < 140 µmol/l. –Retarder le traitement peut s'avérer nécessaire jusqu'au retour à des valeurs biologiques correctes Pendant le traitement : –s'assurer que les traitements adjuvants soient bien prescrits et administrés car ils sont destinés à protéger le patients des effets indésirables des anticancéreux (hydratation, antypyrétiques, antiémétiques…).

Département de Pharmacie clinique80 CONCLUSION –rechercher les symptômes révélateurs d'une extravasation, –Surveillance clinique afin de détecter les effets indésirables. Entre deux cycles : une surveillance des effets retardés des anticancéreux est impérative : –prendre la température, –examen biologique : NFS hebdomadaire; En cas d'aplasie fébrile une hospitalisation est nécessaire jusqu'à ce que les leucocytes atteignent 1 G/l, –prise en charge régulière des sites implantables, –prescrire au malade sortant : bains de bouche, antidiarrhéiques, antiémétiques… –surveiller les effets indésirables retardés en fonction des anticancéreux utilisés. L'apparition d'une toxicité peut contre- indiquer l'administration ultérieure de l'anticancéreux (apparition de neuropathies périphériques après administration de vincristine…)