CENTRE MAHERZI BIOCHIMIE (2eme annee Pre-Clinique) ETUDE DES HORMONES STEROIDES Dr RAAF Avril 2008

PLAN :3eme partie Stéroïdes et situations pathologiques exploration / pathologie des hormones stéroïdes

Stéroïdes et situations pathologiques Le Dopage sportif Stéroïdes et cancers hormonaux dépendants ( cancer de la prostate et cancer du sein )

stéroïdes et dopage sportif

« Plus vite, Plus haut, Plus fort » « Citius, Altius, Fortius » Qui a instauré les fondements de l ’éthique dans le sport ? baron Pierre de Coubertin Fondateur des Jeux Olympiques modernes en 1896 « Plus vite, Plus haut, Plus fort » « Citius, Altius, Fortius »

Qu’est ce que le dopage sportif? «Le dopage est la présence d’une substance dans un prélèvement corporel d’un athlète, ou l’usage de toute substance ou méthode ayant la faculté d’accroître la performance sportive et qui, soit représente un risque inutile de nuire aux athlètes ou est contraire à l’esprit sportif» Code Mondial Antidopage 2002 Sanction: 2 ans de suspension !

Quelles sont les classes de substances interdites ? Stimulants Diurétiques Narcotiques Stéroïdes Anabolisants Hormones Peptidiques 1419 substances sur la liste de l ’AMA

Testostérone ( stéroïdes anabolisants ) Augmentation de la synthèse des protéines ; amélioration de l ’assimilation des protéines alimentaires ; augmentation de la masse musculaires

Quelle sont les RAISONS que les athlètes prennent les stéroïdes ? Avant apres

Quelle sont les RAISONS que les athlètes prennent les stéroïdes ? Augmenter la PERFORMANCE ATHLÉTIQUE Améliorer L’APARENCE PHYSIQUE

Testostérone ( stéroïdes anabolisants )

Les Stéroïdes Anabolisants Ben Johnson Séoul 1988, Stanozolol Effets Recherchés  Masse musculaire  Capacité de récupération Testostérone Stanozolol Nandrolone Exemples Flo Jo Morte à 37 ans! Effets secondaires Cancer Problèmes cardiaques Masculinisation Acné Troubles psychiques

COMPLICATIONS CARDIOVASCULAIRES DU DOPAGE : PRINCIPAUX PRODUITS AMPHETAMINES CORTICOÏDES STEROIDES ANABOLISANTS STIMULANTS RESPIRATOIRES ( SYMPATHOMIMETIQUES ) DIURETIQUES BETA BLOQUANTS ERYTHROPOÏETINE Fréquence de l ’utilisation simultanée de plusieurs produits

EXPLORATION BIOLOGIQUE Un bilan hormonal doit toujours s’accompagner d’un bilan biochimique classique tel que Equilibre acide –base , Bilan phospho –calcique et Ionogramme (pour l’aldosterone et le cortisol) Glycémie ( cortisol) Doser également le transporteur ,les précurseurs ( P5,17OH P4 ) les stimulateurs ( hormones de l’axe hypothalamo-hypophysaire, la rénine) caryotype ( pathologies des gonades), recherche d’auto-anticorps Tenir compte de la période du cycle pour le dosage des stéroïdes sexuelles chez la femme : P4 ( 22eme j),E2 (2eme au 4eme j ),androgènes (environs 5eme j), FSH et LH ( 3eme j )

EXPLORATION BIOLOGIQUE Cortisolemie ( tenir compte du rythme circadien ) donc doser entre 6h et 8h du matin dosage du cortisol libre urinaire : = c’est le reflet du cortisol libre plasmatique (cortisol « actif ») intérêt : bon reflet de la sécrétion du cortisol des 24 H • dosage du tétrahydroaldostérone (= principal métabolite de l’aldostérone) : intérêt : bon reflet de la sécrétion moyenne d’aldostérone pendant 24 H., salivaire : dosage du cortisol salivaire : bon reflet du cortisol libre plasmatique ; la plupart des HS peuvent être dosées dans le sang par des méthodes immuno-chimiques : DHA, S-DHA, Δ4, testostérone, E2.

CANCERS HORMONO-DEPENDANTS Breast : E2 Prostate : DHT Endometrium : E2 Thyroid

Chemoprevention of breast cancer 1/Antioestrogenes (SERMs):Block effect of oestradiol Tamoxifen Raloxifene

Chemoprevention of breast cancer 2/Antiaromatases :Reduce levels of oestradiol Inhibiteurs de type 1 ( inhibent l’enzyme irreversiblement ) Exp l’EXEMESTANE Inhibiteurs de type 2 ( inhibent le coenzyme, sont reversibles) exp l’ANASTROZOLE

Antiaromatases

Targeting the Estrogen Pathway Block receptor SERM (selective estrogen receptor modulators) Decrease ligand Aromatase inhibitors

Factors Increasing Risk of Prostate Cancer Age Lifestyle Hormones( DHT) Race Genetics facteurs de croissance ( IGF1)

CANCER DE LA PROSTATE a - Facteurs hormonaux Le cancer de la prostate est honnonodépendant, sous la dépendance des androgènes. La DHT se lie à un récepteur nucléaire spécifique pour induire la formation de protéines nécessaires pour la croissance de la prostate. b - Facteurs raciaux Le cancer de prostate est plus fréquent dans la race noire. c - Facteurs environnementaux (alimentation,. mode de vie) Certains aliments semblent avoir un rôle protecteur (isoflavones [soja], lycopène [tomate]) alors que d’autres favoriseraient cette néoplasie (graisses d’origine animale). d - facteurs génétique Il existe une prédisposition génétique au cancer de prostate.

Preventing prostate cancer through hormones Reduce intraprostatic DHT 5-reductase inhibitors Block androgen receptor?

Traitement hormonal du cancer de la prostate On donne : DES ANTIANDROGENES : 1 / INHIBITEURS DE LA 5alpha REDUCTASE Exp : FINASTERIDE 2 / INHIBITEURS DE LA DHT : Ce sont les SARM (selective androgen receptor modulator ) Exp : FLUTAMIDE bloque les recepteurs de la DHT ACETATE DE CIPROTERONE : c’est un inhibiteur competitif de la DHT au niveau de son recepteur c’est progestatif de synthese utilisé egalement dans le traitement de l’acné et de l’hirsutisme ( par exces d’androgenes chez la femme )

Maladies de la corticosurrénale hypofonction (maladie d ’Addison) trop peu de tissu destruction inflammation (tuberculose, auto-immune) trop peu de stimulation: insuffisance hypophysaire déficience enzymatique hyperfonction (syndromes de Cushing, de Conn, adrénogénital) trop de stimulation tumeur hypophysaire syndrome paraneoplasique (hormone ectopique) trop de tissu (tumeurs de la corticosurrénale)

Causes d’insuffisance surrénale basse (Maladie d’Addison) Insuffisance surrénale d’origine autoimmune : Environ 80% des cas, donc la cause de loin la plus fréquente. on retrouvera , Des auto anticorps anti 21 hydroxylase ou anti corticosurrénale Tuberculose bilatérale des surrénales Bloc enzymatique (hyperplasie congénitale des surrénales): mutation d’un gène codant pour une enzyme de la stéroïdogénèse. Le gène le plus souvent en cause est celui codant pour la 21 hydroxylase. Le cortisol et l’aldostérone ne sont pas synthétisés normalement d’où l’insuffisance surrénale. Les précurseurs s’accumulent en amont du bloc et sont déviés vers la voie des androgènes, d’où une ambiguité sexuelle chez la petite fille. Causes d’insuffisance corticotrope centrale (manque d’ACTH) La cause de loin la plus fréquente est l’interruption d’une corticothérapie Prolongée.. tumeur de la région hypothalamo hypophysaire,

Hypoglycémie,HYPONATREMIE,HYPERKALIEMIE. L’insuffisance surrénale périphérique (sont de causes surrénaliennes, appelée Maladie d’Addison) caractérisée par un déficit qui touche à la fois le cortisol et l’aldostérone. L’ACTH est élevée par perte du rétrocontrôle négatif, expliquant la mélanodermie (l’ACTH se lie à des récepteurs cutanés qui stimulent la synthèse de mélanine). Tableau clinique et biologique d’insuffisance surrénale peripherique ASTHENIE, physique, psychique, sexuelle, AMAIGRISSEMENT MELANODERMIE HYPOTENSION AMENORRHEE Hypoglycémie,HYPONATREMIE,HYPERKALIEMIE.

Thomas ADDISON 1795-1860 Médecin anglais, fondateur de l‘Endocrinologie

gaget 1er malade addison disease

John Fitzgerald Kennedy 1917-1963

Melanodermie

vitiligo

Hypofonctionnement de la corticosurrénale hypocorticisme et hypoaldosteronisme manque de tissu manque de stimulation manque d’enzymes

Manque de tissu adrénalite auto-immune tuberculose tumeurs

Manque de stimulation trop peu d ’ACTH, atrophie corticale bilatérale Tumeurs de l’hypophyse

Manque d’enzyme ACTH élevé, hyperplasie corticale bilatérale hyperplasie surrénalienne congénitale déficit en 21a-hydroxylase

Hyperfonction de la corticosurrénale trop de tissu hyperplasie (unilatérale) tumeurs trop de stimulus ACTH rénine (hyperplasie bilatérale)

HYPERFONCTIONNEMENT DU CORTEX SURRENALIEN Syndrome de Conn : excès de minéralocorticoïdes Syndrome de Cushing : excès de cortisol Syndromes adrénogénitaux : excès d’androgenes

Hyperfonction de la corticosurrenale Syndrome de Conn (hyperaldostéronisme) primitive: trop de tissu corticale tumeurs secondaire: hyperreninémie tumeur libérant la rénine hyperplasie bilatérale

Jerome Conn 1907 - 1994

SYNDROME DE CUSHING Maladie de Cushing : hypersécrétion d’ACTH d’origine hypohysaire (adénome) Sécrétion ectopique d’ACTH (ou de CRF) par une tumeur extra-hypohysaire (syndrome paraneoplasique) Tumeur cortico surrénalienne

Hyperfonction de la corticosurrénale Syndrome de Cushing primitive: trop de tissu cortical hyperplasie (unilatérale) sécondaire: trop d ’ACTH (hyperplasie bilatérale) adénome hypophysaire, : maladie de Cushing paraneoplasique ACTH ectopique CRF ectopique exogène (atrophie bilatérale)

Harvey Williams CUSHING neuro-chirurgien americain

CLINIQUEMENT Obésité facio-tronculaire amyotrophie des membres, HTA Modification de la peau, vergetures, Signes d’hyperandrogénie, (hirsutisme) Problèmes osseux (ostéoporose) Signes psychiques, Intolérance au glucose. Voire diabète

avant /apres traitement hirsutisme

vergetures

buffalo neck obesite facio tronculaire et amyotrophie musculaire

Hyperfonction de la corticosurrénale Syndromes androgéniques ou féminisants syndrome adrénogénital déficit de : 21-hydroxylase (virilisation) 11-b-hydroxylase (virilisation) 17-hydroxylase 3  hydroxysteroid deshydrogenase hyperplasie bilatérale

SYNDROME ADRENO GENITAL Sécrétion excessive d’ androgènes : Virilisation (fille) Féminisation Puberté précoce ( garçon) Causes fréquentes : tumeurs malignes

Pathologie des androgènes

RAPPEL

virilizing actions of androgen 5  -Reductase DHT DNA T androgen receptor sexual differentiation puberty differentiation of - urogenital sinus - external genitalia development of Wolffian ducts testis TeBG virilizing actions of androgen

Pathologies de la différenciation sexuelle (génétique et hormonale ) Si à un stade embryonnaire précoce l'évolution vers le phénotype masculin ou féminin se fait de manière incomplète, il en résulte un «état intersexué» ou hermaphrodisme dans lequel l'histologie des gonades et l'anatomie des organes génitaux externes  sera ambiguë.

Disorders of Embryonic Sexual Development Hermaphroditism : is a term referring to being of both sexes (intersexual). requires the presence of both ovarian (female) and testicular (male) and is relatively rare. Pseudohermaphroditsm : Individual with either testes or ovaries but not both. Have accessory sex organs and external genitalia that are incompletely developed or inappropriate.

Un hermaphrodite a dans ses gonades à la fois des tubules séminifères et des follicules. Mais l'aspect extérieur de l'individu est normal. On parle de discordance entre le sexe apparant de l'individu et celui de ses gonades. le diagnostic se fait grâce au caryotype. Celui-ci est en discordance avec le sexe apparant. un pseudo-hermaphrodisme : les gonades sont d’un sexe, les organes génitaux externes sont de l’autre sexe. Most common cause of female pseudohemaphroditism is congenital adrenal hyperplasia. In the male, one cause is testicular feminizing syndrome: Normal functioning testes, but lack receptors for testosterone.

abnormalities of sex differentiation female pseudohermaphroditism : congenital adrenal hyperplasia - 21hydroxylase deficiency - 11 hydroxylase deficiency - 3  hydroxysteroid deshydrogenase deficiency male pseudohermaphroditism abnormalities of testis hormonal secretion - AMH defects - testosterone synthesis defects 5reductase deficiency androgen insensitivity syndrome

Pseudo-hermaphrodisme chez l'homme La différenciation masculine des organes génitaux externes est sous la dépendance de la dihydrotestostérone DHT. Cette hormone dérive de la testostérone et peut être déficiente isolément (déficit par mutation de la 5 a-réductase). Si, en revanche, les mutations affectent les enzymes requis pour la synthèse de la testostérone, les conséquences vont affecter toutes les structures dépendantes des androgènes pour leur différenciation, notamment les canaux de Wolff et de Müller. Si déficience en 5 alpha réductase il ya absence en DHT Les testicules ectopiques sont producteurs d'AMH (donc les canaux de Müller dégénèrent). La production de testostérone à la puberté peut faire évoluer les organes génitaux externes vers une différenciation masculine. Le développement psychique est masculin.

Defects in 5alpha-reductase deficiency; male pseudohermaphroditism with normal virilization at puberty

déficit en 5-alpha réductase Le déficit en 5-alpha réductase est une pathologie rare entraînant un pseudo-hermaphrodisme masculin il ya ambiguïté sexuelle à la naissance l'aspect des organes génitaux externes s'étend d'un phénotype féminin à un aspect masculin avec micropénis. Le tractus urogénital interne est bien développé, et les canaux Mülleriens ont régressé normalement. A la puberté, des signes de virilisation se développent, du fait de l'action périphérique de la testostérone. La majorité des patients est infertile. Les tests hormonaux retrouvent un taux de testostérone normal ou augmenté associé à un taux bas de DHT, conduisant à une élévation du rapport T/DHT.

déficit en 5-réductase tableau clinique et biologique - autosomique récessif - ambiguité sexuelle néonatale  sexe féminin - virilisation pubertaire (sans développement mammaire) : identité sexuelle masculine, - OGI : * pas de dérivés Müllériens * épididymes, canaux déférents, vésicules séminales : normaux - DHT basse - rapport T/DHT élevé -

Pseudo-hermaphrodisme chez l'homme lors de déficience en testostérone Toutes les structures dépendantes des androgènes pour leur différenciation sont affectées. Absence de différenciation des canaux de Wolff, les testicules ne descendent pas, les organes génitaux externes et comportement sont féminins. à la puberté pas de développement des organes génitaux externes vers un phénotype masculin. Toutefois en raison de la production d'AMH par les testicules, les canaux de Müller dégénèrent. Récepteurs aux androgènes anormaux ou testicule féminisant Maladie récessive liée au chromosome X, caractérisée par une anomalie des récepteurs aux androgènes. En effet, le taux des androgènes est normal, mais les cellules cibles sont résistantes et le développement se fait comme si leurs récepteurs étaient absents. Les testicules sont présents et sécrètent de l'AMH, ainsi les canaux de Müller régressent. En l'absence de sensibilité des tissus cibles à la testostérone les canaux de Wolff dégénèrent Les organes génitaux externes sont féminins ainsi que le développement psychique. Les testicules ectopiques sécrètent des œstrogènes qui provoquent une gynécomastie. Le risque de cancer testiculaire est accru

Déficit en récepteur des androgènes dans les tissus cibles (testicule féminisant)

Testicule féminisant Cette déficience est due à une mutation du gène de ce récepteur a la testosterone L'inactivité de la testostérone a entraîné l'apparition d'un phénotype féminin chez un individu de caryotype XY (inversion sexuelle) : en effet la testostérone n'a pas masculinisé le tractus génital. En revanche, l'action de l'AMH sécrétée par les testicules foetaux a entraîné la disparition des canaux de Müller, d'où l'absence de trompes, d'utérus Les testicules, différenciés sous l'effet du SRY (du chromosome Y), produisent de la testostérone, mais celle-ci, faute de récepteurs ne peut pas stimuler la spermatogénèse. Remarques : Les taux de gonadotropines sont élevés malgré une testostéronémie également élevée car le rétro-contôle négatif de la testostérone s'exerce sur de l'axe hypothalamo-hypophysaire

insensibilité aux androgènes : Testicule féminisant maladie récessive liée à l‘X forme la plus fréquente de pseudohermaphrodisme masculin phénotype féminin Nouveaux nés : testicules inguinaux puberté : aménorrhée primaire, développement mammaire normal, absence de pilosité pubienne et axillaire 1 2 3 4 5 6/7

Male Pseudohermaphroditism (Ambiguous Genitalia from Dysgenetic Gonads; défaut du TDF)

Problèmes au niveau de l’AMH

Persistent Müllerian duct syndrome: A condition caused by a congenital lack of anti-Müllerian hormone or receptors for this hormone. In a male this causes development of both male and female internal sex organs. Organes genitaux internes mixtes et organes genitaux externes masculins

Anomalous Sexual Development I. Disorders of gonadal differentiation :Anomalies des chromosomes sexuels:Dysgonosomies Klinefelter syndrome 47 XXY ; (Turner syndrome) 45, XO vrai hermaphroditisme (ovaire et testicules sont présents) II. Female pseudohermaphroditism (phénotype femelle virilisée) Congenital virilizing adrenal hyperplasia (exces DHEA) III. Male pseudohermaphroditism (phénotype mâle féminisée; individu XY) A. Testicular unresponsiveness to hCG and LH or LH receptor mutations B. Inborn errors of testosterone biosynthesis or metabolism Enzyme defects affecting synthesis of both corticosteroids and testosterone (congenital adrenal hyperplasia). or StAR deficiency. . Syndrome of androgen resistance (testicular feminization)(receptor defects) Defects 5-alpha Reductase deficiency Defects in synthesis, secretion, or response to AMH Female genital ducts in otherwise normal men persistent Müllerian duct

hermaphrodisme Ambigüité genitale

micro pénis

orchidometre

pathologies des androgènes chez l'homme défaut de synthèse ou d'action des androgènes pendant la vie fetale 􀃆 défaut de virilisation/ambiguité génitale puberté/adulte 􀃆 hypogonadisme masculin chez la femme excès de synthèse des androgènes pendant la vie fetale 􀃆 virilisation/ambiguité génitale puberté/adulte 􀃆 hirsutisme et virilisation

Pseudo-hermaphrodisme chez la femme Le pseudo-hermaphrodite féminin a des ovaires et un caryotype 46, XX avec des organes génitaux externes ambigus. La cause est une exposition précoce aux (hyperplasie congénitale des surrénales ,tumeur des surrénales de la mère, et traitement aux androgènes chez la femme enceinte. Les organes génitaux internes (ovaires, trompes utérus et vagin) sont normaux Il peut y avoir une virilisation complète des organes génitaux externes avec un aspect masculin normal à la naissance, mais toutefois une absence de testicules dans les bourses. clitoris peniforme

HYPERANDROGENIE (femme) Acné, hyperséborrhée, hirsutisme,troubles du cycle (de la simple aménorrhée j’usqua la stérilité ) Causes corticosurrnaliennes (SDHEA élevée) exps ,blocs enzymatiques , tumeur de la corticosurrenale Causes ovariennes ( SDHEA normale) exp SOPK: syndrome des ovaires poly kystiques ( excès de LH qui provoque un excès de E2 et de d’androgenes)

SOPK : biologie Hyperandrogénie – Augmentation des androgènes plasmatiques (testostérone et delta4androsténedione) – Augmentation du rapport LH/FSH (>2) (en rapport avec une augmentation de la LH)

Polycystic Ovarian Syndrome PCS Decreased libido Menstrual disturbances Infertility Adipositas Hirsutisme Diabetes

hirsutisme

hirsutisme

HYPOANDROGENIE (homme) Provoque une stérilité ( infertilité ) Primaire testiculaire( hypogonadisme hypergonatrope) : testostérone basse mais FSH,LH élevées Secondaire hypophysaire ( hypogonadisme hypogonadotrope): testostérone basse et FSH ,LH basses

pathologie des œstrogènes Hyperoestrogenie Provoque une infertilité Cause Primaire ( ovarienne ) : tumeurs Cause secondaire : SOPK Hypoestrogenie (insuffisance folliculaire) Provoque aussi des infertilités

pathologie de la progestérone Hyperprogesteronemie provoque une infertilité L’hypoprogesteronemie ( insuffisance lutéale) Cause d’infertilite , de syndrome prémenstruel , risque d’accouchement prématuré

DOSAGES HORMONAUX à J3 / j5 FSH  : élevée en cas d’insuffisance ovarienne LH : élevée en cas de SOPK, Estradiol  : élevé en cas de kyste ou d’insuffisance ovarienne Inhibine B  : basse en cas d’insuffisance ovarienne AMH : basse en cas d’insuffisance ovarienne Prolactine : élevée en cas ou d’adénome hypophysaire Testostérone  : élevées en cas de SOPK ou d’hyperandrogénie ovarienne

DOSAGES HORMONAUX de J21 à J23 Progestérone plasmatique

bon trimestre et bon courage a l’examen !