L’embryon médicament Patrick BOIRON Laboratoire de Mycologie Faculté de Pharmacie, Lyon, France

Fécondation in vitro Pour résoudre certaines stérilités féminines (trompes absentes, bouchées, abîmées, …), des techniques de fécondation in vitro (FIV) ont vu le jour en 1978 En Angleterre : Louise Brown En France : Amandine a été le premier « bébé éprouvette » (« fivette ») en 1982, à l’Hôpital Antoine Béclère à Clamart

L’ovulation naturelle A la naissance, les ovaires contiennent de 1 à 2 millions d’ovocytes, dont 200.000 persistent à la puberté et donneront les ovules

L’ovulation naturelle De la puberté à la ménopause, de 400 à 500 ovocytes sont ovulés, à raison de 1 par cycle menstruel - Au cours de chaque cycle, plusieurs ovocytes dont le noyau était bloqué depuis la vie embryonnaire, vont se débloquer, mais un seul arrivera à maturation (= ovule) ; les autres vont arrêter leur développement

La technique de FIV Les ovocytes sont recueillis par ponction folliculaire endovaginale (voies naturelles) sous contrôle échographique - Les follicules sont ponctionnés à l’aide d’une aiguille à travers la paroi du vagin et les ovocytes sont recueillis par aspiration du liquide folliculaire - Une anesthésie locale est réalisée au niveau des parois vaginales avec adjonction de dérivés morphiniques par voie générale

La technique de FIV La ponction d’ovocytes, expose à de rares complications : Immédiates : piqûre d’un vaisseau sanguin ou d’un organe de voisinage pouvant nécessiter une intervention chirurgicale Secondaires : infections se manifestant quelques heures ou quelques jours après la ponction par une altération de l’état général, de la fièvre, des troubles du transit intestinal

La technique de FIV Recherche et mise en culture des ovocytes Le contenu des follicules est examiné à l’aide d’une loupe binoculaire afin de repérer les ovocytes Les ovocytes sont pipetés et transférés dans un milieu de culture où ils terminent leur maturation pour donner des ovules

La technique de FIV Insémination des ovocytes : environ 50.000 spermatozoïdes vont être mis dans le milieu de culture où se trouvent les ovocytes

La technique Une nouvelle technique, apparue en 1994, permet d’introduire le spermatozoïde directement dans l’ovule au moyen d’une pipette, avec 40 % de réussite

La technique Si la fécondation a eu lieu, on peut observer des embryons à 2, 4 ou 8 cellules Un score de 1 à 4, basé sur l’aspect morphologique (nombre et régularité des cellules), est attribué à chaque embryon

La technique Ce score tient compte du nombre de cellules, de leur régularité et de la présence de fragments cellulaires Chances moyennes de développement en fonction du score embryonnaire : Score 4 : 11 % Score 3 : 8 % Score 2 : 5 % Score 1 : 4 %

La technique 1 à 4 embryons sont déposés dans la cavité utérine, à l’aide d’un fin cathéter Le transfert est indolore et très rapide - Les chances de grossesses augmentent avec le nombre d’embryons transférés mais les risques de grossesses multiples augmentent également parallèlement

Les chiffres Aujourd’hui, 20 % des couples qui ont recours en France à une fécondation in vitro conçoivent un enfant (contre 25 % des couples fertiles) En d’autres termes, il y a échec dans 80 % des cas

Les chiffres Une FIV coûte environ 2.500 €) à la Sécurité Sociale, qui prend en charge 3 tentatives En France, sur 800.000 naissances, 2.500 enfants sont conçus par FIV (1990) Les FIV sont 7 fois plus nombreuses en France qu’aux USA où la Sécurité Sociale (gratuite) n’existe pas

Les problèmes L’embryon ainsi créé par FIV peut être réimplanté chez une mère porteuse …

Les problèmes Les grossesses multiples : la fréquence des grossesses multiples est devenue une préoccupation majeure des gynécologues accoucheurs comme des pédiatres

Les problèmes Une étude suédoise (The Lancet 06.11.1999) comparant 5.856 naissances d‘enfants nés par FIV à 1.500.000 naissances pendant 13 ans a dénombré 27 % de grossesses multiples dans le groupe FIV contre 1 % dans la population générale Le bilan FIVNAT (1991-1995) donne un taux de 44 %

Les problèmes Outre les inconvénients pour les parents, les grossesses multiples constituent pour les enfants un risque important de prématurité, de mortalité et de séquelles psychomotrices

Les problèmes Les dérives : au début des techniques de fécondation in vitro les seules indications étaient les stérilités féminines, puis les stérilités masculines, puis l’extension à toute stérilité Un risque existe de développement de cette technique pour des couples non stériles puis du risque d’extension à des indications non médicales (choix du sexe par exemple) ?

Les problèmes Le plus souvent, il faut plusieurs FIV pour réussir à avoir un enfant L’embryon peut être congelé, pour pouvoir multiplier les tentatives de réimplantation

Les problèmes En effet, si chez l’homme, le sperme est facilement disponible ou conservable (au froid dans des paillettes plongées dans l’azote liquide à – 196 °C), chez la femme, le recueil d’ovules est relativement plus complexe

Les problèmes De plus, les moyens de conserver les ovules n’est pas connu à ce jour Cette limite technique explique que la seule solution actuelle est de congeler dans l’azote liquide (conservables pendant au moins 5 ans), non pas les cellules sexuelles des parents, mais les embryons issus d’un seul prélèvement

Les problèmes Ainsi, une femme pourra tenter plusieurs implantations de ses embryons sans avoir à chaque fois à subir un prélèvement d’ovule

Le sort des embryons Pour éviter l’accumulation des embryons humains congelés dits “ surnuméraires ”, les législateurs demandent que le couple stipule par écrit la demande de congélation de ses embryons Responsable, le couple décide ensuite de son sort

Le sort des embryons Toutefois, le sort de ces embryons peut se trouver remis en question, selon l’évolution des parents (séparation, décès) qui peuvent ne plus avoir de projet parental

Le sort des embryons En France, la loi de bioéthique de 1994 autorise la conservation des embryons ne faisant plus partie d’un projet parental On estime à environ 100.000 (en mars 2000) le nombre d’embryons humains congelés “ abandonnés ” actuellement en France dans les Centres d’Etude et de Conservation des Œufs et du Sperme humain (CECOS) ~ 40 % des embryons pourraient avoir souffert de la congélation

Le sort des embryons 35.000 embryons seraient ainsi congelés chaque année, en raison de : La production croissante d’embryons (due au nombre croissant de couples traités par FIV et du nombre d’ovules recueillis) La diminution du nombre d’embryons transférés pour limiter les grossesses multiples Et la possibilité de conserver les embryons non transférés

Le sort des ces embryons peut alors être variable : Le sort des embryons Le sort des ces embryons peut alors être variable :

Le sort des embryons L’embryon peut être éliminé Mais certains pensent que “ l’embryon est une personne ” : nous allons y revenir …

Le sort des embryons L’embryon pourrait faire l’objet d’expériences ou de recherches scientifiques, notamment pour l’étude des cellules souches embryonnaires ?

Le sort des embryons Or, depuis 1994, toute recherche sur l’embryon humain est interdite en France

Le sort des embryons Avec la loi sur la bioéthique (2004), l’utilisation des embryons surnuméraires semble possible pour une recherche contrôlée par une Agence de la Bioéthique

La loi de bioéthique de 2004 Néanmoins, aujourd’hui, la règles est que les recherches sur l’embryon restent interdites …

La loi de bioéthique de 2004 … plus précisément, on ne pourra utiliser les cellules souches embryonnaires issues d’embryons obtenus par FIV (embryons surnuméraires et ne faisant plus l’objet d’un projet parental) que par dérogation et pour une durée de 5 ans, et à condition de démontrer l’intérêt thérapeutique de cette recherche

Cellules souches embryonnaires Pourquoi s’intéresser aux cellules souches embryonnaires ?

Différenciation des cellules souches J0 : formation de l’œuf : les cellules provenant des premières divisions de l’œuf fécondé sont dites totipotentes : elles sont aptes à former un être vivant dans son entier

Différenciation des cellules souches ~ J5 : au stade blastocyste coexistent les cellules périphériques ( trophoblaste  placenta), et les cellules de la masse interne ( bouton embryonnaire) constituée de cellules souches pluripotentes, capables d’engendrer n’importe quelle cellule spécialisée (> 200 types chez l’homme)

Différenciation des cellules souches Lorsqu’une cellule souche se divise, elle donne naissance à une autre cellule souche identique et à une cellule précurseur Il s’agit donc de cellules intrinsèquement empreintes de dualité : elles sont en effet capables de se multiplier à l’infini à l’état indifférencié, mais aussi, dans certaines conditions, de se différencier en des types cellulaires variés

Différenciation des cellules souches C’est à ce stade que la multiplication in vitro des cellules souches embryonnaires est possible

Différenciation des cellules souches ~ J7 : fixation sur la paroi utérine : les cellules sont alors multipotentes, et pourront engendrer plusieurs tissus du fœtus (mais pas tous), selon leur emplacement dans l’embryon

Différenciation des cellules souches Enfin, les cellules deviendront unipotentes, ne pouvant plus se différencier qu’en un seul type cellulaire, les cellules spécialisées, totalement fonctionnelles et matures

Perspectives thérapeutiques A partir des cellules souches embryonnaires, selon le milieu sur lequel on les cultive, on pourra préparer de nombreux tissus destinés à réparer ses organes

Perspectives thérapeutiques Peau (brûlures) Yeux (affections de la cornée et du cristallin) Cerveau (Alzheimer, Parkinson, sclérose en plaques) Os, cartilage (ostéoporose, polyarthrite) Sang (immunodéficience, hémorragies) Moelle osseuse (cancer) Poumons (cancer) Cœur (infarctus) Foie (hépatite, cirrhose) Rein (cancer) Pancréas (diabète insulino-dépendant) Etc.

Perspectives thérapeutiques Elles fourniront des stocks inépuisables de tissus à greffer On pourra les implanter dans des organes malades qui s’autorépareront On les modifiera pour, qu’une fois greffées, elles délivrent des substances vitales que l’organisme déficient ne produit pas ou plus

Problèmes posés par l’utilisation des cellules souches embryonnaires Difficultés techniques La maîtrise de la différenciation reste cependant encore très imparfaite, peu de types cellulaires spécialisés sont en mesure, à ce jour, d’être préparés in vitro (cellules cardiaques, cellules de la lignée sanguine, etc.)

Problèmes posés par l’utilisation des cellules souches embryonnaires Difficultés techniques Le rejet de la greffe est, a priori, inévitable en cas de transplantation de cellules étrangères, sauf à administrer au patient un lourd traitement immunosuppresseur

Problèmes posés par l’utilisation des cellules souches embryonnaires Difficultés techniques Pour l’éviter, le clonage thérapeutique peut être envisagé, mais le spectre du clonage reproductif se profile ... Il s’agit de transférer le noyau d’une cellule du patient (donc son propre génome) dans un ovule énucléé ; on peut ainsi induire le développement in vitro du pseudo-œuf ainsi obtenu afin de recueillir les souches embryonnaires, génétiquement identiques à celles du donneur, donc compatibles pour une greffe.

Problèmes posés par l’utilisation des cellules souches embryonnaires Difficultés philosophico-morales Le recueil des cellules souches à partir de l’embryon au stade blastocyste conduit à la destruction, c’est-à-dire à la mort, de l’embryon

Problèmes posés par l’utilisation des cellules souches embryonnaires Difficultés philosophico-morales Et pour certaines personnes, « l’embryon est (déjà) une personne » et la destruction d’un embryon correspond à un meurtre Pour elles, l’embryon devrait bénéficier du même respect que l’on accorde à tout être humain

Statut de l’embryon Quel respect doit-on accorder à l’embryon humain et comment peut-on le définir par rapport à son humanité ?

1) L’embryon est-il humain ? Il n’y a pas de doute qu’un embryon humain, même dès sa première cellule, est humain, tout comme les gamètes qui l’ont formés sont humains, ou comme les autres cellules de notre corps sont humaines : elles appartiennent à une lignée humaine, elles ont hérité du génome caractéristique de l’espèce humaine

2) Ce qui est humain est-il plus précieux que ce qui n’est pas humain ? Dans la pensée occidentale, un être humain se situe dans l’univers comme un sujet pensant, qui affirme son autonomie par rapport au reste et reconnaît le présupposé de l’exception humaine

2) Ce qui est humain est-il plus précieux que ce qui n’est pas humain ? Dans la perspective de la tradition philosophique orientale (en Inde, par exemple), il y a une communauté de tous les êtres vivants (sectes dont les membres se masquent le visage de peur d’inhaler un insecte ...)

2) Ce qui est humain est-il plus précieux que ce qui n’est pas humain ? Dans cette perspective, l’autonomie individuelle et l’exception humaine n’existent pas (« l’embryon humain mérite t-il plus d’égards que celui de souris ? »)

2) Ce qui est humain est-il plus précieux que ce qui n’est pas humain ? Nous nous placerons volontairement dans la perspective de la tradition philosophique occidentale qui accepte la notion que ce qui est humain est plus précieux que ce qui ne l’est pas (présupposé !)

3) Tout ce qui est humain est-il précieux ? Nous n’avons pas de respect particulier, par exemple, pour les cellules de notre épiderme – qui sont bien des cellules humaines –, qui desquament régulièrement par millions (et cheveux, ongles, etc.) Une cellule humaine « banale » n’a donc pas de dignité particulière, nous ne lui accordons pas un respect spécifique

3) Pourquoi les cellules embryonnaires seraient-elles particulières ? En quoi les cellules embryonnaires (et d’une manière plus générale, l’embryon) seraient-elles particulières, matériellement ou symboliquement ?

3) Pourquoi les cellules embryonnaires seraient-elles particulières ? Où se situe la frontière entre la cellule banale, dépourvue de toute dignité intrinsèque, et l’embryon (les cellules embryonnaires) présumé digne de respect ? L’embryon n’est-il qu’un simple amas de cellules ou est-il une personne humaine ?

3) Pourquoi les cellules embryonnaires seraient-elles particulières ? Les premières cellules de l’embryon humain ne sont pas n’importe quelles cellules : il s’agit de cellules totipotentes capables de se développer en un être humain entier et personnel (une personne humaine), capacité que n’ont pas les autres cellules Mais qu’et-ce qu’une personne humaine, au sens moral du terme ? - Toutefois, jusqu’à 2 semaines, l’œuf peut se diviser pour donner des jumeaux (et donc jusqu’à ce stade, l’œuf initial ne serait pas encore 1 individu puisqu’il peut encore devenir 2 individus)

4) Quels sont les critères pour caractériser une personne humaine ? Critères biologiques Soit : la personne est coextensive à l’organisme qui la sous-tend et l’exprime (« La personne, c’est l’organisme ! ») Ceci reviendrait à dire que les cellules embryonnaires humaines méritent la même dignité morale qu’on la doit à un être humain complet, conscient et raisonnant

4) Quels sont les critères pour caractériser une personne humaine ? Critères relationnels Soit : ce qui fait la personne humaine, ce n’est pas la vie organique, c’est l’autonomie Comment peut-on alors définir l’autonomie de la personne humaine ?

5) Qu’est-ce que l’autonomie qui définit la personne humaine Conscience de son identité Capacité à se projeter (passé, avenir, etc.) L’homme ne devient homme que par l’éducation », Kant Etc.

5) Qu’est-ce que l’autonomie qui définit la personne humaine Il y aurait donc un apprentissage de l’autonomie Mais alors à quel âge un enfant devient-il une personne (autonome) ? (âge de raison, …) On peut perdre son autonomie bien avant de mourir ! Une personne âgée en perte d’autonomie ne serait plus personne humaine ? De plus, certains individus ne deviennent jamais autonomes (handicaps, etc.)

5) Qu’est-ce que l’autonomie qui définit la personne humaine Ceci reviendrait à dire que ni les cellules embryonnaires, ni – plus largement - l’embryon, ne sont des personnes puisque non autonomes

5) Qu’est-ce que l’autonomie qui définit la personne humaine En réalité, il faut distinguer l’autonomie morale et l’autonomie physique / matérielle …

Comment considérer l’embryon ? On peut, de toute façon, vouloir protéger l’embryon : pas au nom de son autonomie, mais par extension, au nom de l’être qui deviendra capable d’autonomie

Conseil d’Etat Les principes n’obligeraient pas « à une protection uniforme de l’embryon de la fécondation à la naissance, mais à une protection graduelle adaptée à chaque moment du développement vital » Le Conseil d’Etat est la plus haute juridiction administrative en France

Conseil d’Etat Le Conseil d’Etat fonde ses positions sur la volonté de rechercher « un juste équilibre entre deux principes éthiques essentiels : le respect de la vie dès son commencement et le droit de ceux qui souffrent à voir la collectivité entreprendre les recherches les plus efficaces possibles, pour lutter contre leurs maux »

Comité Consultatif National d’Ethique Notion de « personne humaine potentielle » : les caractéristiques de l’être personnel apparaissent de façon progressive induisant un : Respect proportionnel à l’ontogénèse Et sous-entendant des : Stades du développement et seuils (biologiques) significatifs, entre les 2 bornes que sont la fécondation et la naissance

Seuil de différenciation Le stade (préblastocyste) de 8 cellules (environ) marque un début d’individualité : Avant ce stade, chacune des cellules de l’embryon peut donner naissance à un être complet, y compris au développement du placenta, et sont donc interchangeables Après ce stade, les cellules se différencient entre celles du trophoblaste et celles de bouton embryonnaire

Seuil relationnel Vers le 10ème jour, l’embryon s’implante dans l’utérus et commence sa vie relationnelle - A ce stade, l’embryon peut encore se casser en 2 : il a alors développement de jumeaux vrais, n’ayant qu’un seul placenta : cette date marque réellement le moment d’individualité (à ce moment, l’être est devenu indivisible)

Seuil de sensibilité La période de la 10ème - 14ème semaine correspond à celle qui est arbitrairement attribuée au passage de l’embryon au fœtus

Seuil de sensibilité Les avortements spontanés deviennent rares Les médicaments provoquant des malformations ne présentent presque plus de danger La silhouette de l’embryon prend une forme humaine Et surtout …

Seuil de sensibilité … 80 milliards de neurones débutent leur migration, qui se terminera vers le 6ème mois (24ème semaine), vers leur localisation définitive et commencent à acquérir une activité

Seuil de sensibilité Si la fin de la vie est déterminée par la fin de l’activité cérébrale, on peut alors admettre que le début de la vie correspond au début de l’activité cérébrale grâce à l’activation du réseau neuronal et de la coordination de l’organisme par le futur cerveau

Seuil de sensibilité Dans la majorité des pays, cette période (10ème - 12/14ème semaine) est considérée comme la limite d’autorisation de l’interruption volontaire de grossesse (Japon : IVG autorisée jusqu’à la 24ème semaine de grossesse)

Religions Religion catholique, la présence d’une personne humaine est à prendre en compte à la première borne : la fécondation Religion musulmane : à partir du 120ème jour Religion juive : à partir du 40ème jour

Justice Pour la justice : la présence d’une personne humaine est à prendre en compte à la seconde borne : la naissance Accidents de la route, médical, etc. Et aussi …

Justice Pour la loi, il n’existe que l’homme et la chose ! Le droit distingue, en effet : Les personnes juridiques : personnes humaines (individus), groupements de personnes (association, société, etc.) Et Les choses (animaux, objets inertes, etc.)

Embryon : vide juridique L’embryon se retrouve donc dans ce qu’on appelle un vide juridique : ce n’est ni une personne ni un objet !

Perspectives Autres cellules souches embryonnaires (cordon ombilical, etc.) Cellules souches adultes

Cellules souches adultes Seulement dans les tissus à renouvellement rapide (moelle osseuse, épiderme  traitement de leucémies, greffe de peau) ou aussi dans ceux qu’on croyait incapables de se renouveler (cerveau, tissu adipeux, etc.) ? La plupart des tissus semblent munis d’une réserve de cellules souches

Cellules souches adultes Les cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse, nécessaires au remodelage osseux, font preuve in vitro d’une « plasticité » inattendue Lorsqu’on modifie leur milieu de culture, elles produisent des cellules des tissus conjonctif, adipeux, cardiaques, et même des neurones Des cellules souches de la moelle osseuse peuvent se différencier en cellules vasculaires, hépatiques, rénales, musculaires (et vice versa), graisseuses, osseuses, cartilagineuses, tendineuses, neuronales (et vice versa) Il est donc apparu que la vocation des cellules souches adultes n’était pas irréversible

Cellules souches adultes Chez l’homme, la première greffe de cellules souches du muscle sur un patient victime d’un infarctus a eu lieu en 2000 Prélevées chez le malade, elles ont été implantées dans la zone cardiaque lésée Une fois différenciées en cellules musculaires adultes (myotubes), elles se sont mises à battre à l’unisson avec les cellules du myocarde

Une question persiste … Conclusion Une question persiste …

Que fait-on des embryons surnuméraires qui ne font plus l’objet d’un projet parental ?