Conduite à tenir devant une cytolyse Dr Conduite à tenir devant une cytolyse Dr. Isabelle Fouchard Hubert Réseau Hépatites 49   16/09/2018

Réseau hépatites 49 Créé en 1997 mais existant depuis 91, financement URCAM en 2004 Regroupe des professionnels de santé prenant en charge des patients ayant une hépatite chronique virale Mission de formations, d’informations des professionnels de santé, des patients et du grand public 16/09/2018

Réseau hépatites 49 Fonctionnement : association loi 1901 Président : Pr. P. Calès, Secrétaire générale : Dr. I. Fouchard Hubert Secrétaire chargé des relations HGE libéraux : Drs N. D’Aubigny, N. Coat Secrétaire chargé des relations HGE des CHG : Dr. E. Geagea Secrétaire chargé des relations avec les usagers : Mme Annie Sionnière (SOS Hépatites) Trésorier : Dr. F. Oberti, Vice Trésorier : Dr. P. Dubois 16/09/2018

Réseau hépatites 49 Personnel du réseau Secrétaire (viviane Boisseau) IDE (Marie Jo Viau, Blandine Clavreul) Psychologue (Pascaline Ernoul) 16/09/2018

Réseau hépatites 49 Coordonnées du réseau (demande d’avis ou conseils) Tel : 02 41 35 56 74 Fax : 02 41 35 56 75 Mail : reseauhepatites49@wanadoo.fr Permanence téléphonique pour les patients : 02 41 35 33 53 16/09/2018

Cas clinique Un homme de 60 ans, marié, 2 enfants et est dessinateur industriel. Consulte pour découverte cytolyse (bilan systématique fait par le médecin du travail) Dans ses antécédents, on note un AVP en 1974, un polype colique villeux traité par voie endoscopique (plusieurs coloscopies depuis 1997), une HTA traitée depuis 2 ans. 16/09/2018

Il est peu symptomatique L’examen montre : PAM : 13/8 mmHg, hépatomégalie non ferme, pas d’insuffisance hépatocellulaire, pas d’hypertension portale poids : 91 Kg, taille : 170, BMI 30 , périmètre abdominal 115 cms 16/09/2018

Résultats biologiques - GGT : 100 UI/l - ALAT : 75 UI/l, - ASAT : 60 UI/l 16/09/2018

Qu’évoquez vous ? 16/09/2018

Qu’évoquez vous ? A ce stade on ne peut évoquer une cytolyse pure car bilan hépatique incomplet (vérifier absence de cholestase) En tout cas pas évocateur d’un phénomène aigu mais chronique car ALAT < 10 N 16/09/2018

Que doit on rechercher ? A l’interrogatoire 16/09/2018

Que doit on rechercher ? A l’interrogatoire Notion de bilan préalablement perturbé (chronique > 6 mois) Consommation d’alcool (un verre d’alcool = 10 g d’alcool pur) Prise de médicaments même ponctuelle dans les mois précédents Antécédents de transfusion sanguine, toxicomanie IV (Hépatite virale C ou B) Manipulation de toxique professionnel Origine géographique (Hépatite B pour Asie ou Afrique, Hémochromatose pour région Bretagne) Antécédents familiaux d’hépatopathie (Hémochromatose, Hépatite virale B) 16/09/2018

Quel bilan biologique demander ? Compléter le bilan hépatique : Phosphatases alcalines, électrophorèse des protides Etiologiques Cholestérol Triglycérides  Glycémie à jeûn, hémoglobine glyquée Ferritine, % saturation de la transferrine sérologies virale B (Ag HBs, Ac HBs, AcHBc total) et C Sérologie virale A inutile (ce n’est pas une hépatite aiguë) 16/09/2018

Que demander comme examen radiologique ? Réalisation d’une échographie hépatique de principe à réaliser devant toute découverte d’une perturbation du bilan hépatique 16/09/2018

Résultats n°1 phosphatases alcalines : 110 UI/L (N < 140) Ferritinémie : 487 ng/ml (N : 20-300) coefficient de saturation de la transferrine à 36 % Cholestérol 3 g/l Triglycérides 2,5 g/l Glycémie à jeun 1g Sérologie virale B : Ac HBs positif, Ag HBs négatif, Ac HBc total positif Sérologie virale C : négative Consommation d’alcool : 3 verres/jour Écho : hépatomégalie hyperéchogène 16/09/2018

Question   Quel est le diagnostic le plus probable ? 16/09/2018

Question Quel est le diagnostic le plus probable ?   Quel est le diagnostic le plus probable ? stéatohépatite (alcool + dyslipidémie + surpoids) 16/09/2018

Question   Comment interpréter la sérologie virale B ? 16/09/2018

Comment interpréter une sérologie VHB ? Hépatite* Vaccin Guérison Ag HBs + - Ac anti-HBs Ac anti-HBc *IgM anti-HBC négatif si chronique 16/09/2018

4. Quelle est la cause la plus probable de l’hyperferritinémie ?   5.   Peut-on autoriser un traitement de la dyslipidémie ? 16/09/2018

4. Quelle est la cause la plus probable de l’hyperferritinémie ? C  Stéatohépatite   5.   Peut-on autoriser un traitement de la dyslipidémie ? C  Oui, faire une surveillance des transaminases sous traitement .   16/09/2018

Quelle conduite à tenir ? évaluation de la fibrose hépatique Par marqueurs de fibrose sanguin (score FibroMètre) Par élastométrie impulsionnelle (Fibroscan) Traitement du syndrome dysmétabolique 16/09/2018

Méthodes évaluation fibrose hépatique Pourquoi ? Vérifier si existence d’une cirrhose ou non Pourquoi ? La cirrhose peut régresser en fonction de l’âge du diagnostic +++ La cirrhose expose à des complications potentiellement graves = mise en place d’une surveillance (hépatocarcinome, hypertension portale) 16/09/2018

Méthodes évaluation fibrose hépatique Méthode invasive = ponction biopsie du foie : référence Méthodes non invasives = Élastométrie ou fibroscan Score sanguin (Fibromètre, Fibrotest) 16/09/2018

ELASTOMETRIE (FibroScan®) 16/09/2018

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Résultats des marqueurs Résultats du FibroMètre Equivalence Métavir du FibroMètre : F1 Commentaires du système expert 16/09/2018

Résultats des marqueurs Résultats du FibroMètre Equivalence Métavir du FibroMètre : F1 Commentaires du système expert 16/09/2018

Évaluation de la fibrose du foie En pratique on réalise une évaluation non invasive par Fibroscan et score sanguin FibroMètre (variables adaptées à la cause) Alcool = plaquettes, TP, acide hyaluronique, alpha 2 macroglobulines Stéatohépatite = glycémie, ASAT, ALAT, Ferritine, plaquettes Virus C ou B = plaquettes, TP, acide hyaluronique, alpha 2 macroglobulines, urée Si résultats discordants faire une ponction biopsie de foie 16/09/2018

Epidémiologie Stéatohépatite NAFLD (%) NASH Cirrhose Pop. générale 3-37 1,2-6,3 Diabète 63% Cytolyse chron. 66-99 34-40 Obésité 72-93 12-25 2 NAFLD : obésité 50-93 %, diabète 55%, et hyperlipidémie 50-60%, HTA 50-60% 16/09/2018

Facteurs de risques vasculaire associés au Syndrome Métabolique HTA Diminution du HDL cholestérol Haut RCV SM et obésité viscérale hypertriglycéridémie Hyperglycémie Inflammation chrionique Stéatose 16/09/2018

Stéatohépatite : en pratique ? Clinique Asymptomatique +++, adiposité abdominale viscérale Hépatomégalie (75%), douleurs hypochondre droit (adolescents), asthénie (30%), Contexte syndrome métabolique 16/09/2018

Stéatohépatite : en pratique ? SYNDROME DYSMÉTABOLIQUE Tour taille >94 cm (hommes) >80 cm (femmes) Avec au moins deux des critères suivants : Tension artérielle >130/85 mm Hg ou traitement antihypertenseur Triglycérides 150 mg/dL ou traitement par fibrates HDL cholestérol <40 mg/dL (hommes) <50 mg/dL (femmes) Glycémie ≥100 mg/dL ou traitement antidiabétique The IDF consensus worldwide definition. May 16, 2005 16/09/2018

Stéatohépatite : en pratique ? Radiologie : intérêt modeste, faible sensibilité échographie (se = 89 %, spe = 93 %) TDM (se = 85 %, spe = 87 %) 16/09/2018

NASH : en pratique ? Biologie : Bilan hépatique normal possible ALAT/ASAT >1 (inversion si cirrhose), PAL, GGT Insulino-résistance : glycémie et insulinémie à jeun, HOMA test Hypertriglycéridémie Hyperferritinémie (60%), coeff. transferrine normal Hépatosidérose modérée (IRM, CHF)  anticorps anti- noyaux Marqueurs de fibrose ? Acide hyaluronique, laminine, TIMP1 Scores composites : Fibromètre Fibroscan ? 16/09/2018

NASH : pronostic Stéatose pure : excellent Stéato-hépatite : évolution fibrosante (40-60 %)  cirrhose 3%-10 % Correlation sévérité stéatose et risque fibrose Co-facteurs : alcool +++, virus, toxiques, iatrogénie Étude danoise 2004 montrant une surmortalité uniquement si NASH associée à OH chronique (dam larsen Gut 2004) 16/09/2018

Stéatohépatite : traitements en 2006 Vit E : méta-analyse a montré une surmortalité avec de fortes doses de vit E (Miller Ann Intern Med 2005;142:37) 16/09/2018

Résultats n°2 Même cas clinique L’examen montre : PAM : 12/8 mmHg, hépatomégalie ferme, pas d’insuffisance hépatocellulaire, pas d’hypertension portale poids : 70 Kg, taille : 170, 16/09/2018

Résultats n°2 ASAT 46, ALAT 70, phosphatases alcalines : 90 UI/L (N < 100) ferritinémie : 400 ng/ml (N : 20-300) coefficient de saturation de la transferrine à 30 % Cholestérol, Triglycérides, Glycémie à jeun normaux Sérologie virale B : Ag HBs négatif, Ac HBc total négatif, Ac HBs positifs à 2000 UI Sérologie virale C : positive (AVP en 1974) Alcool : 6 verres vin/jour 16/09/2018

TP : 90% L’échographie hépatique normale 16/09/2018

Quel bilan demandez vous ? 16/09/2018

Quel bilan demandez vous ? Faire une PCR du Virus C Pour confirmer ou non l’hépatite C 16/09/2018

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Hépatite C : modes de contamination parentérale ++++ transfusion sanguine ou dérivés sanguins avant 1992 toxicomanie IV +++ contamination actuelle tatouage, acupuncture, mésothérapie, injections matériels souillés, piercing, endoscopie digestive avec biopsies..... dialyse, personnels soignants sexuel (3%) mère enfant (3%) 16/09/2018

Histoire naturelle de l’hépatite C Une maladie silencieuse Sérologie virale C POSITIVE, PCR virus C positive Cancer du foie Hépatite Chronique Cirrhose 70% Autres Complications 20 à 30% Hépatite Aiguë 10 à 50 ans 30% Sérologie virale C POSITIVE, PCR virus C Négative Guérison 30% 16/09/2018 Dans les 6 premiers mois

Efficacité du traitement de l’hépatite C (évolution avec le temps) INTERFERON GENOTYPE 1 GENOTYPE 2/3 % de patients avec PCR indétectable 6 MOIS, après l’arrêt du traitement. 50% TOUS GENOTYPES CONFONDUS 61% 88% 48% INTERFERON RIBAVIRINE 80% 47% 34% INTERFFERONPEG RIBAVIRINE 31% 25% 38% 16/09/2018

Hépatite B 16/09/2018

Prévalence de l’hépatite B en France Incidence : 0.68% (2004) France métropolitaine : 300 000 porteurs du VHB Prevalence of HBV Hepatitis B is one of the world’s most common infectious diseases and is a serious global public health problem. More than 350 million people have chronic infection and around 1,000,000 people die each year from chronic hepatitis B and its complications such as cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). WHO Fact Sheet 2000 16/09/2018

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HVB : modes de transmission Sang +++ transfusions sanguines, dérivé sanguins avant 1972 en France piqûre avec matériel souillé : toxicomanes,personnel de santé, tatouage, acupuncture, mésothérapie, percing.... sexuelle +++ mère-enfant (naissance) ++ intra familiale salive (exceptionnelle par morsure) 16/09/2018

HVB : groupes à risque toxicomanes immigrés (pays du pourtour méditerranéen, Afrique, Asie du Sud Est) partenaires sexuels multiples personnels de santé (maladie professionnelle) patients en institution pour handicapés mentaux patients hémodialysés nouveaux nés de mère porteuse du virus B 16/09/2018

Histoire naturelle Hépatite B : une maladie silencieuse Chronique Carcinome Hépato- cellulaire 10% Cirrhose 20% Hépatite Aiguë 10 à 50 ans * Si contamination bébé ou petite enfance 90% d’évolution chronique 90% * Guérison 16/09/2018

Cas Clinique # 2 Un homme de 47 ans consulte pour une asthénie apparue progressivement depuis plusieurs mois. Il est directeur administratif. Il se plaint de douleurs articulaires notamment au niveau des doigts. Il mesure 172 cm pour 74 kg. Il ne prend pas de médicament et sa consommation de boissons alcoolisées est de 2 verres de vin. Examen clinique RAS 16/09/2018

Cholestérol, trigycérides, glycémie, iono sanguin normaux Les examens biologiques révèlent : -       ASAT : 25 UI/l (N<35), ALAT : 67 UI/l (N<40/l). Sérologie virale B et C négatives, albumine : 42 g/l, TP : 93%, Cholestérol, trigycérides, glycémie, iono sanguin normaux ferritinémie : 964 μg/l, coefficient de saturation de la transferrine : 78%. 16/09/2018

Questions 1.   Quels autres examens biologiques sont-ils nécessaires (bilan de 2e ligne) ?         2.   Considérant que ce bilan de 2e ligne est normal, quel diagnostic évoquez-vous ? Et comment pouvez-vous l’étayer ? 16/09/2018

Questions 1.   Quels autres examens biologiques sont-ils nécessaires (bilan de 2e ligne) ? Hyperhémolyse : réticulocytes, haptoglobine, bilirubine libre, syndrome inflammatoire   2.   Considérant que ce bilan de 2e ligne est normal, quel diagnostic évoquez-vous ? Et comment pouvez-vous l’étayer ? Hémochromatose génétique : Mutation HFE : C282Y (pris en charge depuis mars 2007) 16/09/2018

5. Quels autres examens complémentaires sont-ils utiles? C  Échographie, C  Evaluer si nécessité biopsie hépatique IRM hépatique pour quantifier fer interhépatique.   6.   Précisez les grandes lignes du traitement. C  Régime sans boissons alcoolisées C  Saignées 1/sem jusqu’à ferritinémie < 50 µg/l puis 3 à 4/ an.   16/09/2018

7. Quel autre examen biologique faut-il envisager 7.   Quel autre examen biologique faut-il envisager ? dans la fratrie : ferritinémie, coefficient de saturation de la transferrine, gène HFE 1 (C282Y).   16/09/2018

HEMOCHROMATOSE HEREDITAIRE 2 tests biologiques sont à faire Normal Hémochromatose Saturation de (*) la transferrine 25 – 45 % > 50 % Ferritinémie (°) (ng/ml) 20 - 300 > 300 (°) (*) B55 = 15 € (50 % de pénétrance) (°) peut être normale chez la femme avant la ménopause 16/09/2018 © A H F - mars 2007

Métabolisme du fer HEMOCHROMATOSE HEREDITAIRE ° Stock en fer : 5 g 3 g : hémoglobine des globules rouges 2 g : - foie - muscles - échanges enzymatiques ° Circuit fermé : entrée = sortie - entrée : 1 mg / jour - pertes : 1 mg / jour (selles, sueur, urines) sauf femme : règles, grossesse, accouchement, allaitement Donc, pour toute entrée de fer supérieure à 1 mg / j, le fer s’accumule dans les organes. 16/09/2018 © A H F - mars 2007

En général, l’hémochromatose sera plus grave à Donc Le fer absorbé en excès s’accumule dans tous les organes Cette accumulation dépend de l’âge : à 20 - 30 ans : 5 à 6 g environ à 50 - 60 ans : 20 - 30 g environ En général, l’hémochromatose sera plus grave à 50 - 60 ans, mais inégalité ; c’est la pénétrance. 16/09/2018 © A H F - mars 2007

Recherche de la mutation C 282 Y Diagnostic 2. Génétique Recherche de la mutation C 282 Y Homozygote : +/+ (1/1000) Hétérozygote : +/- (10 à 15%) Pas de mutation : -/- 16/09/2018

TRAITEMENT HEMOCHROMATOSE HEREDITAIRE Première phase : éliminer la surcharge en fer ° Saignées de 400 à 500 ml / semaine (7 ml/kg) ° Durant 1 à 2 ans ° Perte de 0,25 g de fer par 500 ml de sang ° Tolérance : bonne ° Surveillance : ferritinémie, Hb > 11 g/dl jusqu’à ferritinémie < 50 ng/ml 16/09/2018 © A H F - mars 2007

HEMOCHROMATOSE HEREDITAIRE TRAITEMENT Deuxième phase : éviter la réaccumulation du fer ° Saignées à « vie » ° Maintenir la ferritinémie aux environs de 50 ng/ml, Hb > 11 g/dl ° 300 – 500 ml / 1 à 3 fois par an ne pas tenir compte de la saturation de la transferrine 16/09/2018 © A H F - mars 2007

HYPERFERRITINÉMIE Hémochromatose génétique ? Hyperferritinémie sans surcharge en fer Alcoolisme chronique Lyse cellulaire (muscle, hématie, foie) Syndrome inflammatoire Hyperthyroïdie Σ hyperferritinémie cataracte, maladie de Gaucher… Coefficient saturation ? Normal ou peu élevé > 65% Maladie chronique évoluée du foie : hyperferritinémie secondaire à l’état de cirrhose avec élévation de la saturation de la transferrine liée à la diminution de la synthèse de transferrine Dysérythropïèse : hyperabsoption réactionnelle du fer - Stéatopathie dysmétabolique - VHC Surcharges acquise Cirrhose ? Dysérythropoïèse ? - Mutation de la ferroportine - Acéruléoplaminémie - Atransferrinémie congénitale - Porphyrie cutanée tardive Surcharges congénitales Hémochromatose génétique ? 16/09/2018

En synthèse Principales étiologies d’une cytolyse (pouvant être associées) Alcool Syndrome dysmétabolique (stéatohépatite) Médicaments Hépatites virales C et/ou B Hémochromatose 16/09/2018

Cytolyse aiguë : règles normalité d’éventuels dosages antérieurs rechercher des signes cliniques d’hépatopathies chroniques du foie. pas de parallélisme entre l’intensité de l’élévation des aminotransférases et la gravité de la nécrose hépatocellulaire. évaluer la fonction hépatique régulièrement. En effet, une baisse des aminotransférases est habituellement synonyme d’évolution favorable, cependant elle peut également refléter la gravité de l’atteinte fonctionnelle du foie et par conséquent la mesure du taux de prothrombine et, le cas échéant, du facteur V de la coagulation sont à recommander. Dans cette situation il est donc indispensable de s’enquérir de la normalité d’éventuels dosages antérieurs et de rechercher des signes cliniques d’hépatopathies chroniques du foie. Il faut souligner qu’il n’existe pas de parallélisme entre l’intensité de l’élévation des aminotransférases et la gravité de la nécrose hépatocellulaire. Par ailleurs lors d’un syndrome de cytolyse aigu il est indispensable d’évaluer la fonction hépatique régulièrement. En effet, une baisse des aminotransférases est habituellement synonyme d’évolution favorable, cependant elle peut également refléter la gravité de l’atteinte fonctionnelle du foie et par conséquent la mesure du taux de prothrombine et, le cas échéant, du facteur V de la coagulation sont à recommander. 16/09/2018

Cytolyse aiguë 16/09/2018