Conférence de la Société Française de lutte contre le Sida au DIU des Grands Lacs Nouveautés 2017 dans le domaine du VIH Donnée de la « CROI 2017 » et quelques compléments Juin 2017 Dr Cédric Arvieux – Société Française de lutte contre le Sida

La question Est-il indispensable de garder une trithérapie une fois la charge virale durablement indétectable ?

Études de phase III SWORD 1 et 2 : switch pour Dolutegravir + Rilpivirine Deux études randomisées Inclusion Switch précoce Switch tardif Suivi 1:1 CV < 50 copies/ml Traités par INI, INNTI ou IP + 2 INTI DTG + RPV (n = 513) DTG + RPV DTG + RPV Poursuite tri (n = 511) J1 S52 S148 Critères d’inclusion : Sous traitement ARV stable > 6 mois avant la sélection 1re ou 2e ligne d’ARV sans modification du traitement antérieur pour échec virologique CV < 50 copies/ml confirmée durant les 12 mois précédant la sélection VHB négatifs Pays Argentine Australie Belgique Canada France Allemagne Italie Pays-Bas Russie Espagne Taïwan Royaume-Uni États-Unis Critère principal à S48 : patients avec CV < 50 copies/ml (ITT-E snapshot) R CROI 2017 - D’après Llibre JM et al., abstr. 44LB actualisé

Efficacité virologique Essai SWORD I & II : maintenance par bithérapie après une trithérapie durablement efficace Efficacité virologique SWORD 1 SWORD 2

Bithérapies DTG/RPV Poursuite d’une trithérapie classique versus bithérapie dolutegravir(DTG)/rilpivirine (RPV) (Essai Sword) C’est au moins aussi efficace pour maintenir la CV indétectable (95% à un an) SWORD Beaucoup de TDF avant switch :73 (DTG/RLP) et 70% (poursuite) Moitié d’INNTI à l’inclusion, 26% IP Lamidol Essai ouvert, non comparatif Critères d’inclusion : Trithérapie ARV sans antécédent d’échec (1ère / 2ème / 3ème ligne avec au plus 1 changement pour intolérance) CV < 50 c/ml > 2 ans Nadir CD4 > 200/mm3 Ag HBs négatif 1ère phase : remplacement du 3ème agent par DTG 50 mg/j (avec poursuite INTI) pendant 8 semaines Puis 2ème phase de DTG + 3TC pendant 48 semaines

Bithérapie DTG/3TC Lamidol Simplification en plusieurs phase vers DTG/3TC  environ 3% « d’échec » à un an Echecs virologiques vrais exceptionnels Patient60-010 Patient79-001 Patient78-005

Essais avec DTG/3TC

Les « simplifications » à l’étude… Arribas J. Abstract 148 Voir le videocast +++

Monothérapie de dolutegravir: et bien non ! DOLUMONO Prospectif chez des patients en succès virologique A un an 10% d’échec versus 3/152 avec la poursuite de la trithérapie Etude rétrospective internationale 3 cohortes regroupées 11 échecs (dont 9 avec résistance) pour 122 switchs Wijting I, et al. 451LB. Blanco JL, et al. Abstract 42.

Quelle place pour les antiprotéases en 2017 ? La question Quelle place pour les antiprotéases en 2017 ?

Que penser des inhibiteurs de protéase en 2017 ? Essai doravirine versus darunavir/r en 1ere ligne Même efficacité (« non-inferiorité ») Y compris pour les charges virales élevées Bonne tolérance de la doravirine Données de la cohorte D:A:D Darunavir/r associé à une majoration de risque de 50% à 5 ans pour: Les infarctus du myocarde Les accidents vasculaires cérébraux Squires et al. 45LB

Evolution des comorbidités La question Evolution des comorbidités

Comorbidités Le VIH n’est pas bon pour les vaisseaux cérébraux Etude Microbreak : 2,3x plus de risque de maladie des petits vaisseaux (IRM) Corrélé ++ au nadir de CD4 En plus des facteurs de risque classique : âge et HTA La différence entre VIH et témoins s’amenuise avec l’âge

Ac monoclonal et inflammation artérielle… On n’est pas rendus ! Comment réduire les effets inflammatoires au niveau artériel ? Proposition d’une injection unique d’un Ac monoclonal (canakinumab, l'IL-1β) Essai chez les personnes non VIH : 10 000 patients !! Etude « CANTOS ». Résultats en attente Essai chez les personnes infectées par le VIH : 10 patients  Un zona… 10% d’amélioration de l’inflammation en imagerie… Hsue P, et al. Abstact 126

Cancers non liés au tabac Et toujours le tabac Cohorte D:A:D Suivi des patients VIH + Sélection de ceux qui n’ont pas eu de cancer avant l’inclusion Etude de l’impact du tabac sur la survenue de nouveaux cancers Cancers non liés au tabac (n = 1 251) Cancers liés au tabac, sauf poumon (n = 516) 20 80 Ensemble des patients (n = 35 242) 40 60 100 % Tous Cancers (n = 1 980) Cancers du poumon (n = 242) 46 52 47 70 21 31 24 29 18 5 4 9 Fumeurs Ex-fumeurs Jamais fumeurs Inconnu Tous les patients de la cohorte DAD n'ayant jamais eu de cancer ont été suivi de façon prospective, et leur statut vis-à-vis du tabac a été étudié en parallèle à la survenue de nouveaux cancers. Il existe un risque majoré de cancer pour les fumeurs et les ex-fumeurs, y compris pour les cancers non habituellement liés au tabac. Globalement le sur-risque de cancer chez les fumeurs diminue progressivement dans le temps chez les ex-fumeurs, sauf pour le cancer du poumon où à 5 ans on ne voit pas de nette diminution du risque, qui reste toujours plus de 10x supérieur à ceux qui n'ont jamais fumé (NDR : c'est la nouveauté importante de cette étude : contrairement à la population générale, le risque de cancer du poumon ne diminue pas nettement à 5 ans après l'arrêt du tabac, l'effet oncogénique étant probablement plus important que chez les patients non-infectés. Il faudrait avoir des études sur le plus long terme, à 10 ans par exemple, pour savoir si ce risque majoré fini par disparaître. Mais cela doit nous inciter à aider nos patients infectés par le VIH à arrêter le tabac le plus tôt possible !). Shepherd L, CROI 2017, Abs. 131

Risque relatif ajusté * (IC 95 %) 207 Toujours le tabac… et les nouvelles ne sont pas bonnes, même pour les ex-fumeurs… Cohorte D:A:D, suivi prospectif des patients n’ayant jamais eu de cancer avant l’inclusion. > 35 000 patients, 46% fumeurs actifs et 20% sevrés. Statut tabac Tous cancers Cancers liés au tabac (tous) Cancers du poumon au tabac (sauf poumon) Jamais (référence) 0,8 1 1,2 1,6 2,2 p < 0,01 0,5 2 p = 0,04 4 16 p = 0,13 8 32 < 1 an 1-2 ans 2-3 ans 3-5 ans > 5 ans Sevrage en cours de suivi Fumeur actuel Sevré avant inclusion La valeur de p constitue la significativité statistique (en multivariée) de l’effet du sevrage tabagique. Il existe un risque majoré de cancer pour les fumeurs et les ex-fumeurs, y compris pour les cancers non habituellement liés au tabac. Globalement le sur-risque de cancer chez les fumeurs diminue progressivement dans le temps chez les ex-fumeurs, sauf pour le cancer du poumon où à 5 ans on ne voit pas de nette diminution du risque, qui reste toujours plus de 10x supérieur à ceux qui n'ont jamais fumé (NDR : c'est la nouveauté importante de cette étude : contrairement à la population générale, le risque de cancer du poumon ne diminue pas nettement à 5 ans après l'arrêt du tabac, l'effet oncogénique étant probablement plus important que chez les patients non-infectés. Il faudrait avoir des études sur le plus long terme, à 10 ans par exemple, pour savoir si ce risque majoré fini par disparaître. Mais cela doit nous inciter à aider nos patients infectés par le VIH à arrêter le tabac le plus tôt possible !). La mauvaise nouvelle Risque relatif ajusté * (IC 95 %) Shepherd L, CROI 2017, Abs. 131

NASH…la prochaine grande pandémie NASH…la prochaine grande pandémie ? (NASH : Stéatohépatite non alcoolique) 100 millions d’états-uniens ont une surcharge graisseuse du foie (NAFLD) Plus fréquente chez les personnes infectées par le VIH 18 millions d’entre : porteurs de la forme inflammatoire (NASH) Susceptible d’évoluer vers la cirrhose 2nde cause de transplantation hépatique en Californie Evolution NAFLD  NASH > en cas de VIH Difficile de repérer les progresseurs rapides Des essais thérapeutiques sont en cours… mais très préliminaire ! Loomba R. Abstract 99

La question Peut-on trouver un traitement plus court, plus efficace et moins toxique pour la tuberculose XDR ?

Traitement toxique et contraignant Très haut taux de mortalité Tuberculose XDR (1/2) Contexte 70% des MDR-TB surviennent chez des personnes n'ayant jamais reçu de traitement anti-TB préalable*. En Biélorussie, une tuberculose sur trois est une MDR… Traitement toxique et contraignant Très haut taux de mortalité Description initiale en Afrique du Sud : 90% de décès à 3 mois Une suspension de dose de linézolide a été nécessaire chez 49 patients (71 %) Profil de tolérance : Liés au linézolide : neuropathie périphérique (28 %) et myélosuppression (22 %) Aucun cas de névrite optique n’a été rapporté Il y a eu 7 cas de cytolyse de grade 3 ou 4 résolutive qui ont permis le maintien du schéma thérapeutique * Kendall et al. Lancet Resp 2015

Tuberculose XDR (2/2) Essai NIX-TB Alléger et raccourcir… 3 molécules au lieu de 6 à 8 6 mois de traitement au lieu de 18  Traitement toujours très toxique (linézolide)… … mais premiers résultats (sur 31 patients) montrent de haut taux de guérison « Seulement » 4 décès et une rechute… Une suspension de dose de linézolide a été nécessaire chez 49 patients (71 %) Profil de tolérance : Liés au linézolide : neuropathie périphérique (28 %) et myélosuppression (22 %) Aucun cas de névrite optique n’a été rapporté Il y a eu 7 cas de cytolyse de grade 3 ou 4 résolutive qui ont permis le maintien du schéma thérapeutique

Tuberculose (suite) Dans les pays où il y beaucoup de tuberculose, il est essentiel de combiner le début des ARV à un traitement par INH (après avoir éliminé une tuberculose active) Même chez les patients peu immunodéprimés En cas de forte immunodépression, un traitement court par corticoïde diminue de 30% le risque d’IRIS Sans majorer la morbidité Badje AD, et. Essai Temprano Meintjes G, et al. 81LB

La question Est-ce bientôt la fin de l’hépatite C chez les patients co-infectés VIH ?

Le traitement de l’hépatite C chez les patients infectées par le VIH Ca marche (cohorte française DatAids) !!! La prévalence de la co-infection VIH-VHC active devrait diminuer à 1,1 % en France dans les 10 ans à venir (≈ 2 000 patients) pour une estimation de 30 % de couverture par traitement anti-VHC Avec 30 % de couverture, la prévalence devrait rester stable chez les HSH à haut risque ➚ la couverture à 50 % est nécessaire si l’on veut réduire la prévalence ➚ la couverture du traitement de l’infection chronique et des infections aiguës à VHC est plus efficace que d’augmenter seulement la couverture du traitement de l’infection aiguë chez les HSH à haut risque En 2026, toujours selon cette estimation de couverture de 30 %, 35 % des infections à VHC seront des infections non diagnostiquées Objectif Zéro patient naïf ou en échec

Peut-on faire encore mieux en matière de PREP ? La quesion Peut-on faire encore mieux en matière de PREP ?

La PrEP « plus » Chez les patient d’IPERGAY (après l’étude randomisée) Auto-traitement post exposition « à la demande) par doxycycline 200 mgx1  fonctionne sur Chlamydiae+++ et Syphilis, pas sur le Gono

PrEP (suite) Présenter la PrEP comme un élément de « meilleure vie sexuelle » plutôt que comme un élément de « lutte contre un risque » améliore l’observance Importance de l’assurance maladie… Deux échecs de PrEP = 2 arrêts liés à un arrêt de couverture maladie …et de la débrouille ! Exemple UK Golub SA, et al. Abst 965 JAIDS décembre 2016

La PrEP en 2017 La prévention par TDF-FTC est efficace en PrEP De façon intermittente chez les HSH De façon continue chez les HSH De façon continue chez les femmes, sous réserve d’une bonne observance. Attention La future forme de tenofovir (TAF) a une concentration muqueuse beaucoup plus faible que la forme actuelle et pourrait être moins efficace en PrEP

Le futur Immédiat de la PrEP ? Ce qui existe Comprimés Anneaux vaginaux d’antiviraux Tous les mois Injection intramusculaire d’antiviraux à libération prolongée Tous les 2mois ? Gel de ténofovir Ce qui existera ? Implants sous cutanés (comme les progestatifs) d’antiviraux Film vaginaux aux ARV Tous les 7 à 10 ,jours Implants solubles

En conclusion On va probablement vers la fin de la trithérapie en traitement d’entretien Les comorbidités et l’inflammation restent des sujets essentiels Des progrès lents mais réel dans la prise en charge de la tuberculose, notamment XDR La PrEP a de beaux jours devant elle

« Vers un territoire sans Sida » MURAKOZE Rendez-vous en novembre 2017… Place à la remise des diplômes de la 10ème promotion ! Toutes les informations sur le site de la SFLS http://www.sfls.aei.fr N’hésitez pas à demander à vos organismes financeurs des bourses pour participer au congrès national de Nice : 17 et 18 octobre 2017 « Vers un territoire sans Sida »