Réalisé par Amandine COLOMBO et Charlotte CATTI Les alcaloïdes Réalisé par Amandine COLOMBO et Charlotte CATTI

Introduction Beaucoup de substances courantes contiennent des alcaloïdes Famille vaste avec de multiples applications On connaît tous la morphine et ses dérivés comme la cocaïne, mais il y a aussi des utilisations plus surprenantes comme le bleu du roquefort qui contient un alcaloïde et participe au goût

Plan I. Présentation des alcaloïdes II. Propriétés des alcaloïdes Définition et structure Sources II. Propriétés des alcaloïdes Propriétés chimiques Propriétés biologiques Communication inter et intra-espèces III. Etude d’un exemple : la morphine

I. Présentation des alcaloïdes Première définition : molécule basique complexe issue du règne végétal. Nouvelle définition : molécule d’origine naturelle ayant au moins un cycle contenant un N et étant des métabolites secondaires. Métabolites secondaires : ne sont pas par essence nécessaires, vitales pour la cellule, l’organisme. 1)1ère def date de 1879 (W. Meissner) 2) Nouvelle définition date de 1982 (Pelletier)

I. Présentation des alcaloïdes Composés 1 ou 2 cycles contenant un N, ou encore composés hétérocycliques aromatiques Ce sont des molécules hétérocycliques azotées. Pyrrolidine: retrouvée dans le tabac et la carotte, à forte dose corrosive, irritante, peut avoir des effets sur le SNC Sénécionine: retrouvée dans le séneçon de Jacob par exemple, hépatotoxique pour les mammifères Strychnine: retrouvée dans la noix vomique, stimulant du SNC à faible dose, à dose létale on a arrêt cardiaque, spasme musculaire, asphyxie Pyrrolidine Strychnine Sénécionine

I. Présentation des alcaloïdes Sources végétales : prévalence chez les Légumineuses (ex : le lupin) et chez les Solanacées (ex : la pomme de terre) donc majoritairement des plantes à fleurs Champignons : ergot du seigle, penicillium roqueforti On les trouve en majorité chez les Végétaux.Chez le Lupin c’est la lupinine, la solanine chez la pomme de terre, la quinine, l’ellipticinie de Ochrosia elliptica (synthèses d’antitumoraux) ou encore la galanthamine chez les perce-neige par exemples(traitement palliatif de la maladie d’Alzheimer) Certaines espèces de champignons produisent aussi des alcaloïdes comme les champignons de la moisissure du roquefort ou l’ergot du seigle.

Exemples Lupin Lupinine Morphine Pavot

I. Présentation des alcaloïdes Sources animales : Batraciens Mammifères Insectes Organismes marins

Exemples Phyllobates terribilis Batrachotoxine Castor du Canada Chez les Batraciens, les Dendrobatidés produisent des alcaloïdes, le plus vénéneux est Phyllobates terribilis . Chez les mammifères on trouve le castor canadien qui produit de la castoramine. Castoramine Castor du Canada

Exemples Pyrrolizidine Fourmi Tetrodotoxine Fugu Les insectes sont eux aussi capables de produire des alcaloïdes qui leur servent notamment ào se protéger du monde extérieur, on a aussi la coccinelle (odeur et goût amer) Le fugu est un poisson qui produit dans sa vésicule biliaire un alcaloïde très puissant, mais il est cependant cuisiné et apprécié notamment au japon; il suffit d’une erreur de quelques millimètres lors du découpage de la chair et le poison se repend dans celle-ci, on meurt par asphyxie, aucun antidote n’est connu à ce jour. D’autres organisme marins produisent des alcaloïdes: les dinoflagellés (unicellulaires), qui produisent la saxitoxine. Tetrodotoxine Fugu

II. Propriétés des alcaloïdes Propriétés chimiques : Bases (qui peuvent fixer un H+ sur l’atome d’azote) Formation de sels en présence d’acides Insolubles dans l’eau mais solubles dans les solvants organiques Les sels ont des caractères de solubilité inverses (forme utilisée en médecine) Goût amer Les alcaloïdes sont des bases faibles, elles peuvent donc fixer un H+ et forment alors des sels. Les alcaloïdes sont insolubles dans l’eau mais solubles dans les solvants organiques c’est pour cela qu’on préfère les utiliser sous leur forme de sels qui ont des propriétés inverses. Au goût les alcaloïdes sont tous très amers.

II. Propriétés des alcaloïdes Propriétés biologiques : Toxicité: Neurotoxiques : strychnine, morphine… Hépatotoxiques : sénécionine Strychnine: extrait de la noix vomique, utilisé comme raticide et contre les corbeaux, pas toxique chez le cochon d’inde, spasmes musculaires au bout de 10 à 20 minutes en commençant par la tête et le cou, fortes douleurs, convulsions, arrêt cardiaque, puis la mort par asphyxieaction sur SNC Morphine: extrait du pavot, utilisé comme analgésique mais à forte dose dépression respiratoire qui peut allée jusqu’au comaaction sur SNC Sénécionine: extraite du Séneçon, hépatotoxique et émétique chez les mammifères

II. Propriétés des alcaloïdes Applications médicales Antitumoraux et anticancéreux : paclitaxel (taxol), ellipticine Antiparasitaire : quinine (antimalarique) Antiviraux : swainsonine, castanospermine Antidiabétiques : miglitol Analgésiques : morphine, codéine Remarque: hémisynthèse Taxol: extrait de l’écorce de Taxus brevifolia, inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline, pour de nbx cancers sein/prostate/ovaire Ellipticine: extraite d’un végétal Ochrosiaelliptica (fleurs), traitement du cancer du sein metastasé Quinine: extrait d’écorce de quinquina (arbuste), traitement préventif du paludisme, quinine est en tête des alcaloïdes par sa consommation mondiale qui est de plusieurs centaines de tonnes par an. Swainsonine: origine végétale, à forte dose trouble du SN, on parle de locoïsme Miglitol: présent dans les huiles végétales, agit en diminuant l'absorption intestinale des glucides Morphine : détaillée plus loin Codéine: dérivé de la morphine Hémisynthèse: les alcaloïdes sont des molécules d’origine naturelle donc les ressources sont limitées, d’où l’intérêt de recourir à des hémisynthése comme celles de la quinine Mefloquine et Chloroquine mais apparition de résistances alors que pas de résistance pour la quinine, hémisynthèse aussi avec le taxol à partir de Taxus baccata (If commun) plus courant et à partir des feuilles alors que pour brevifolia à partir d’écorce.

II. Propriétés des alcaloïdes Communication inter-espèces et intra-espèces : Lupin / herbivores Fourmis / prédateurs Coccinelles / prédateurs Co-évolution papillon / plantes Lupin: le lupin « amer » est riches en alcaloïdes, son goût repousse les herbivores puis intoxiquesforme de protection Insectes: les coccinelles et les fourmis produisent des alcaloïdes pour repousser les prédateurs, la fourmis produit des alcaloïdes à activité nécrotique et hémolytique Papillon: la sénécionine est transformée en phéromones d’accouplement chez le papillonpermet une bonne pollinisation pour la plante et une bonne reproduction pour le papillon

III. Etude d’un exemple : la morphine Mode d’administration : sels de morphines (chlorhydrates) sous forme de solutés injectables ou de comprimés (voie orale) Remarques: - Les sels sont solubles dans le plasma, sous forme neutre. - Peu lipophiles  traversent lentement la barrière hémato-encéphalique On préfère injecter la morphine sous forme de sels de part les propriétés décrites précédemment : les sels sont un assemblage de cations et d’anions mais ne possèdent pas de charge au final, ils sont neutres. Cette forme est véhiculé dans le sang jusqu’au système nerveux, les sels sont peu lipophiles et passent ainsi lentement la barrière hémato-encéphalique. La morphine peut être administrée aussi par voie orale (toujours sous forme de chlorhydrate de morphine), son action est présente dans les quelques minutes à quelques heures après la prise selon la formule du médicament, et l’effet dure au moins 4 heures voire 24h pour certaines formules (libération prolongée). En sous cutanée la morphine voit ses effets retardés.

III. Etude d’un exemple : la morphine Mode d’action - Fixation sur les récepteurs morphiniques des corps cellulaires des neurones - Déprime la transmission des messages nociceptifs  Analgésie La morphine se fixe sur des récepteurs que l’on appelle récepteurs morphiniques, on les trouve sur les corps cellulaires des neurones( à compléter avec universalis). Action analgésique très puissante sur le cerveau. La morphine existe sous deux formes différentes: une forme à libération prolongée: 10 à 30 mg toutes les 12 heures, ou bien une forme à libération immédiate (chlorhydrate de morphine): 5 à 10 mg toutes les 4 heures.

III. Etude d’un exemple : la morphine Métabolisme - majoritairement hépatique - Transformé en composé glucuroconjugué (M-6-G) plus polaire pour élimination rénale Remarque: morphine interdite chez les insuffisants rénaux car accumulation de M-6-G dans le liquide céphalo-rachidien Le métabolisme de la morphine est hépatique, mais aussi extra-hépatique pour 25 à 45 % . La morphine est transformée en composés glycuroconjugués beaucoup plus polaires que la morphine, ce qui permet l'excrétion rénale. En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie du morphine-6-glucuronide (M-6-G), métabolite actif, est très prolongée. Ce métabolite est 8 à 40 fois plus actif que la morphine selon la voie d'administration. Bien que très polaire, la molécule de M-6-G traverse la barrière hémato-encéphalique et se concentre dans le liquide céphalo-rachidien.

Conclusion Alcaloïdes molécules de structures complexes d’origine naturelle De très nombreuses propriétés biologiques  de très nombreuses utilisations médicales Mais avant tout des substances toxiques

Merci de votre attention