Cette série de diapositives est fondée sur des présentations faites au Congrès 2005 de la Société européenne de cardiologie qui a eu lieu le 4 septembre 2005 à Stockholm Suède. Présenté initialement par J. De Lemos, M.D., FE Rademakers, M.D., ML Simmoons, M.D., DL Bhatt, M.D. et SM Cobbe, M.D., le rapport et présenté et commenté par David Fitchett, M.D. dans un numéro de Cardiologie - Actualités scientifiques. Les stratégies fondées sur des données probantes ont eu un impact important sur la réduction des événements indésirables chez les patients atteints de syndromes coronariens aigus (SCA). Pourtant, les événements ischémiques récidivants sont encore trop fréquents, malgré les progrès effectués dans le diagnostic et les traitements médicaux, interventionnels et chirurgicaux. Dans le numéro de Cardiologie - Actualités scientifiques, les progrès réalisés qui offrent la possibilité d’améliorer le pronostic de ces patients ont été examinés.

La douleur thoracique est un symptôme fréquent, et l’évaluation des patients souffrant d’un SCA éventuel dans le service des urgences des hôpitaux présente un défi. Pour optimiser les résultats, il est nécessaire d’améliorer le traitement des patients durant toutes les étapes du processus de soins, comme le démontre cette diapositive. Le jugement clinique et l’électrocardiogramme (ÉCG) jouent un rôle important dans le diagnostic et la stratification du risque chez les patients souffrant de douleur thoracique. Cependant, la majorité des patients présentent des symptômes atypiques et les ÉCG ne permettent pas toujours de diagnostiquer un SCA. Chez ces patients, des biomarqueurs et des techniques d’imagerie non invasives peuvent permettre d’établir un diagnostic rapide et de prédire les événements à court et à long terme. De plus, les renseignements additionnels fournis par les biomarqueurs peuvent mener à une stratégie thérapeutique optimale.

La troponine cardiaque (cTn) I et la cTn T sont les marqueurs les plus utiles pour le diagnostic et l’évaluation du risque, comme le démontre cette diapositive. Chez le patient présentant des symptômes compatibles avec un SCA, une légère augmentation de la cTn confirme non seulement le diagnostic, mais indique également un risque plus élevé d’événements récidivants. Une méta-analyse de la valeur pronostique de la cTn chez des patients souffrant de douleur thoracique révèle qu’un taux positif de cTn entraîne un risque presque 4 fois plus élevé de décès et de décès/infarctus du myocarde (IM). Un taux accru de cTn est plus souvent associé à la présence d’un thrombus, à une sténose grave, à une occlusion coronarienne totale et à une altération du flux de la microcirculation. De plus, chez les patients présentant un taux accru de cTn, une stratégie thérapeutique invasive précoce, l’utilisation de l’héparine à bas poids moléculaire (HBPM), l’énoxaparine, et l’utilisation précoce d’inhibiteurs glycoprotéiniques (GP) IIb/IIIa offrent un avantage accru. Par conséquent, les patients souffrant d’un SCA soupçonné et ayant des taux détectables de cTn constituent un groupe à haut risque chez qui une stratégie thérapeutique agressive offre des avantages.

Cependant, il apparaît que de nombreux patients atteints d’un SCA présentent un risque élevé d’événements indésirables, malgré l’absence de caractéristiques cliniques ou de signes ÉCG à haut risque et un taux de cTn au-dessous de la gamme de référence normale. De nouveaux biomarqueurs (p. ex. le peptide natriurétique de type B [BNP] et la myéloperoxydase, comme le démontre cette diapositive) offrent des perspectives favorables pour détecter les sujets à haut risque n’ayant pas un taux élevé de cTn ou d’autres caractéristiques à haut risque. Il est probable que l’utilisation de multiples biomarqueurs permettra de stratifier les risques de façon optimale. L’élaboration de groupes de multimarqueurs fournira un outil clinique utile pour le diagnostic et la stratification du risque et servira de guide pour élaborer une stratégie thérapeutique optimale. Jusqu’à présent, les nouveaux marqueurs, utilisés seuls ou en association, n’ont pas contribué à déterminer des stratégies thérapeutiques spécifiques et sont encore en cours d’évaluation pour que l’on établisse leur application clinique.

La technologie de l’imagerie non invasive, comme le démontre cette diapositive, est de plus en plus prometteuse dans le diagnostic du SCA, la détection et la quantification de la nécrose du myocarde et du risque associé, l’identification de l’ischémie myocardique et de la sténose coronarienne responsable de l’infarctus et dans l’établissement du pronostic et du risque/des avantages des traitements. Les techniques disponibles comprennent l’échocardiographie (ECG, de contraste et à l’effort) ; l’imagerie de perfusion nucléaire par tomographie par émission monophotonique [SPECT] et l’imagerie de perfusion et de la viabilité par tomographie par émission de positrons [PET] ; la résonance magnétique (imagerie de la perfusion, de la fonction et de l’infarctus) et la tomodensitométrie multi- coupes (angiographie coronarienne et fonction cardiaque), comme le montre cette diapositive. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) a un grand potentiel pour détecter un SCA récent avec une précision diagnostique supérieure à celle des techniques utilisées actuellement. De plus, l’IRM permet de distinguer l’infarctus du myocarde aigu et chronique. L’échocardiographie de contraste est utile pour l’évaluation immédiate des patients se présentant aux urgences en raison d’une douleur thoracique avant que l’on connaisse les taux sériques de certains marqueurs et lorsque l’ÉCG n’a pas une valeur diagnostique. La fonction ventriculaire gauche régionale échocardiographique et la perfusion myocardique étudiée à l’aide d’un agent de contraste ont une valeur pronostique supérieure au score de risque TIMI dans la prédiction des événements cliniques à court et à long terme. Les techniques d’imagerie non invasives utilisées parfois en association jouent un rôle important dans l’évaluation du risque à long terme et des indications et des avantages de la revascularisation. Cependant, avant de généraliser l’utilisation de techniques complexes, coûteuses et exigeant du temps, il est important de démontrer qu’une plus grande précision diagnostique entraîne de meilleurs résultats cliniques.

Les lignes directrices de l’American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) et de la Société européenne de cardiologie recommandent d’avoir recours précocement à l’angiographie coronarienne et à la revascularisation chez les patients présentant un risque élevé de SCA. Une récente méta-analyse de toutes les études sur les traitements précoces invasifs vs conservateurs indique qu’une stratégie invasive précoce a réduit les taux d’IM, d’angine sévère et de réhospitalisation au cours d’un suivi moyen de 18 mois. Chez les patients à haut risque présentant des taux détectables de troponine et/ou un sous-décalage du segment ST, la stratégie invasive a été la plus efficace. Les résultats de l’étude RITA-3 d’une durée de 5 ans, qui examinait une stratégie interventionnelle précoce chez des patients à risque modéré et élevé souffrant d’un SCA sans sus-décalage du segment ST (SSSST) ont été rapportés récemment. Bien que les résultats de l’étude RITA-3 à 1 an n’aient montré aucune différence dans les taux de décès et d’IM non mortel, les résultats du suivi à 5 ans ont montré que dans le groupe recevant un traitement interventionnel précoce, on a enregistré une réduction de 32 % des décès cardiovasculaires (CV) (probabilité 0,68 ; IC à 95 %, 0,40-0,95, p = 0,026) et une réduction de 26 % des décès CV ou de l’IM non mortel (probabilité 0,74 ; IC à 95 %, 0,56-0,97, p = 0,030) ; comme le démontre cette diapositive. L’étude a confirmé à nouveau qu’il était des plus probable que les patients dans la catégorie à risque le plus élevé décèdent ou souffrent d’une récidive d’IM s’ils étaient traités avec un traitement conservateur qui comprenait une angiographie réalisée en raison de l’ischémie ou des symptômes. L’angiographie coronarienne et la revascularisation précoces – de préférence dans les 48 heures de la présentation du patient si possible – sont recommandées chez les patients à plus haut risque souffrant d’un SCA SSSST. L’administration immédiate de l’association la plus efficace d’un agent antiplaquettaire et d’un agent antithrombotique réduit le risque d’événements avant et durant la revascularisation.

L’inhibition de la fonction plaquettaire joue un rôle vital dans la prévention des événements vasculaires récidivants chez une large gamme de patients atteints d’une maladie coronarienne aiguë et chronique. Il y a vingt ans, on a démontré que l’aspirine avait un effet bénéfique dans le traitement du SCA. Dans 4 études qui comprenaient plus de 3000 patients, souffrant ou non d’un IM, l’aspirine a réduit les événements cardiovasculaires récidivants de 50 à 60 % durant les quelques premiers jours après la présentation du patient et au cours des 2 années suivantes. La thiénopyridine, les antagonistes des récepteurs de l’acide adénosine diphos- phorique (ADP), la ticlopidine et le clopidogrel assurent également une inhibition de l’activation et de l’agrégation plaquettaires avec des avantages supplémentaires par rapport à ceux fournis par l’aspirine dans le SCA SSSST et l’IM SSST. L’étude CURE a démontré les avantages précoces et à long terme du clopidogrel – en plus du traitement avec l’aspirine – chez des patients atteints d’un SCA SSST. Les patients recrutés dans l’étude CURE avaient été hospitalisés dans les 24 heures suivant le début des symptômes et présentaient des signes d’ischémie à l’ÉCG (mais pas de SSST) ou des taux élevés de marqueurs cardiaques jusqu’à deux fois la limite supérieure de la normale. Initialement, les patients âgés de plus de 60 ans ne présentant pas d’anomalies ÉCG, mais ayant des antécédents de coronaropathie, ont été inclus. Durant la période moyenne de 9 mois de l’étude, la mortalité cardiovasculaire, l’IM non mortel et l’AVC ont été réduits de 20 %. À 30 jours, la réduction du risque absolu était de 1,2 % et à 9 mois, de 2,1 %. L’avantage du clopidogrel durant l’étude CURE était remarquable dans une vaste gamme de risque stratifié au moyen du score de risque TIMI, comme le montre cette diapositive.

Les patients subissant une intervention coronarienne percutanée (ICP) ont obtenu un bienfait du prétraitement avec le clopidogrel et ont souffert d’un moins grand nombre d’événements avant et après l’intervention, comme le montre cette diapostive. Bien que le taux d’hémorragie majeure ait augmenté de 1 % chez les patients recevant l’aspirine et le clopidogrel, on n’a enregistré aucune augmentation du taux d’hémorragie menaçant la vie. De plus, chez les patients à haut risque dont le taux d’hémorragie est le même que celui des patients présentant un risque moins élevé, l’avantage absolu du clopidogrel est bien supérieur au risque d’hémorragie. Une analyse récente montre une légère augmenta-tion du risque d’hospitalisation pour cause d’hémorragie due au traitement antiplaquettaire avec deux agents chez les patients âgés après un IM (AAS seul : 0,03/patient-année ; aspirine et une thiénopyridine (clopidogrel ou ticlopidinel ; 0,07/patient-année). De récentes études démontrent l’utilité du clopidogrel chez les patients recevant une thrombolyse pour un IMA avec sus-décalage du segment ST. Dans l’étude CLARITY-TIMI 28 (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 28; Sabatine MS, et al. N Eng J Med 2005;352:1179-89), les patients subissant une thrombolyse ont reçu du clopidogrel (dose d’attaque 300 mg, puis 75 mg par jour) ou un placebo. Le clopidogrel a été poursuivi jusqu’à l’angiographie coronarienne 2 à 8 jours plus tard. L’étude a révélé que le clopidogrel a amélioré le taux de perméabilité de l’artère responsable de l’infarctus et a réduit les complications ischémiques sans augmenter le taux d’hémorragie. Les inhibiteurs du récepteur plaquettaire de la GP IIb/IIIa ont été largement évalués dans le traitement des patients atteints d’un SCA SSSST. Bien que les inhibiteurs GP IIb/IIIa réduisent les décès d’origine CV et les IM durant leur administration, cet avantage est réduit après 30 jours, à moins que le patient subisse une ICP précoce. Les inhibiteurs GP IIb/IIIa, l’eptifibatide et le tirofiban qui sont de petites molécules, sont les seuls agents qui entraînent des avantages globaux significatifs bien que modestes. Cependant, chez les patients à haut risque présentant une élévation de la troponine ou d’autres caractéristiques à haut risque et subissant une ICP précoce, l’utilisation précoce de l’eptifibatide ou du tirofiban réduit les événements avant et pendant l’intervention. Les lignes directrices actuelles appuient l’utilisation de l’aspirine et du clopidogrel chez la majorité des patients atteints d’un SCA SSSST. Les inhibiteurs GP IIb/IIIa (l’eptifibatide ou le tirofiban) sont recommandés chez les patients à haut risque (présentant une élévation de la troponine et/ou un sous-décalage du segment ST) qui sont susceptibles de subir un cathétérisme cardiaque et une revascularisation précoces.

On a décrit une grande variabilité dans l’inhibition de l’agrégation plaquettaire in vitro avec l’aspirine et le clopidogrel. Les mécanismes de cette variabilité sont non seulement inconnus, mais leur signification clinique n’est également pas claire. De plus, il n’existe pas de définition normalisée de la résistance aux agents antiplaquettaires. Une « résistance » à l’aspirine a été signalée chez 8 à 56 % des sujets, selon le test effectué et la population étudiée. On a décrit une incidence similaire de « résistance au clopidogrel », comme le démontre cette diapositive. Jusqu’à présent, seule une étude a associé les résultats cliniques à l’action antiplaquettaire du clopidogrel. Les patients atteints d’un SCA présentent une réactivité plaquettaire initiale accrue et sont plus susceptibles de présenter une réponse réduite à l’effet antiagrégant du clopidogrel. Si la réponse au clopidogrel, déterminée par des tests de laboratoire, a une signification quelconque, il apparaît que la réduction de la réponse au clopidogrel est minimisée par l’administration d’une dose d’attaque plus élevée et par un traitement d’une plus longue durée. Un rapport récent suggère qu’une dose d’attaque plus élevée de clopidogrel (600 mg administrés 6 heures avant l’ICP) réduit l’IM pendant la période périopératoire et est sans danger comparativement à la dose d’attaque standard de 300 mg. De plus, l’étude ALBION également présentée à la réunion de la Société européenne de cardiologie indique qu’une dose d’attaque encore plus élevée de 900 mg avant l’ICP entraîne une inhibition plaquettaire plus importante et plus rapide et une tendance à un nombre réduit d’événements indésirables majeurs sans impact sur l’innocuité. Bien qu’une résistance aux inhibiteurs GP IIb/IIIa (petites molécules) n’ait pas été décrite, la réponse à l’inhibiteur GP IIb/IIIa, l’abciximab, un anticorps monoclonal, est extrêmement variable et son effet est réduit durant les perfusions de plus de 12 à 15 heures. Étant donné que la variabilité de la réponse antiplaquettaire est fréquente et jusqu’à présent non identifiable, il est logique d’utiliser un traitement antiplaquettaire avec deux agents, l’AAS et le clopidogrel, chez les patients ayant fait l’objet d’un diagnostic ambigu de SCA. Chez les patients à haut risque qui subiront une angiographie coronarienne et une revascularisation très précoces, l’ajout d’un inhibiteur GP IIb/IIIa, à savoir la petite molécule eptifibatide ou tirofiban, préviendra la survenue d’événements avant et durant l’ICP. Des données récentes provenant de l’étude ELISA 2 appuient cette approche.

L’étude OASIS-5 a assigné au hasard 20 078 patients atteints d’un SCA SSSST dans un délai de 24 heures suivant l’apparition des symptômes à l’énoxaparine (1 mg/kg deux fois par jour) ou à l’inhibiteur du facteur Xa, le fondaparinux 2,5 mg par jour. Le traitement dans les deux groupes était d’une durée moyenne de 5 jours. Il n’y avait aucune différence dans le paramètre d’efficacité primaire comprenant la mort/l’IM/l’ischémie réfractaire à 9 jours, les intervalles de confiance de l’estimation ponctuelle répondant aux critères prédéfini de non-infériorité pour le fondaparinux. Cependant, le taux d’hémorragie majeure le 9e jour était de 47 % moins élevé dans le groupe sous fondaparinux, comme le démontre cette diapositive. Le 30e jour, on a noté une réduction de la mortalité en faveur du fondaparinux compara-tivement à l’énoxaparine qui était liée à une réduction du taux d’hémorragie. Chez les 6207 patients subissant une ICP, on a noté une augmentation significative de la formation d’un thrombus sur le fil-guide utilisé dans l’ICP chez les patients recevant le fondaparinux. Chez les patients subissant une ICP assignés au hasard à l’énoxa-parine, 53,8 % ont également reçu l’HNF comparativement à seulement 18,8 % de groupe sous fondaparinux. Il est possible que l’activité anti-thrombotique combinée et potentiellement excessive dans le groupe sous énoxaparine ait été responsable en partie du taux accru d’hémorragie observé avec l’énoxaparine. Des analyses supplémentaires seront nécessaires avant que le fondaparinux remplace l’énoxaparine comme l’anticoagulant le plus fréquemment utilisé pour le traitement des patients atteints d’un SCA SSSST.

L’étude OASIS-5 met en lumière l’observation que l’hémorragie précoce se traduit plus tard par des événements cardiaques indésirables. Par conséquent, il est important d’être vigilant dans notre sélection d’un traitement antiplaquettaire et antithrombotique et d’identifier les patients présentant un risque plus élevé d’hémorragie, tels que les sujets âgés et ceux atteints d’insuffisance rénale. Sur la base de la revue ci-dessus, on peut tirer les conclusions suivantes, comme le montre cette diapositive : • Les techniques diagnostiques qui permettent de reconnaître un SCA plus tôt et de prédire le risque d’événement indésirable optimiseront le traitement des patients. De nouveaux biomarqueurs et techniques non invasives permettent d’espérer atteindre ces objectifs. • Des études récentes, en particulier dont le suivi est plus long, appuient le cathétérisme cardiaque et la revascularisation précoces (lorsque cela est possible) chez les patients à haut risque atteints d’un SCA SSSST. Malgré les améliorations du traitement médical, les événements ischémiques récidivants demeurent fréquents. Des études récentes avec deux ou trois agents antiplaquettaires (aspirine, clopidogrel et un inhibiteur GP IIb/IIIa intraveineux tel que le tirofiban ou l’eptifibatide) ont réduit les événements ischémiques précoces et tardifs. Les agents plus récents tels que le fondaparinux permettent d’obtenir une réduction comparable des événements ischémiques, tout en réduisant le taux d’hémorragie majeure.