Cette série de diapositives est fondée sur un rapport portant sur des présentations faites à un symposium satellite officiel à la réunion scientifique annuelle 2005 de l’American College of Cardiology, qui a eu lieu à Orlando, Floride, le 6-9 mars 2005. Présenté initalement par JE Tcheng, M.D. ; CM Gibson, M.D. ; NS Kleiman, M.D. ; PA Gurbel, M.D. ; ED Peterson, M.D. ; RA Harrington, M.D. ; et SP Marso, M.D., le rapport est présenté et commenté par Howard Leong-Poi, M.D. Le traitement antithrombotique optimal pour les patients qui souffrent d’un syndrome coronarien aigu (SCA) et pour ceux qui subissent une intervention coronarienne percutanée (ICP) courante, y compris l’implantation de stents intracoronariens, continue d’évoluer rapidement. Le numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques examine les récents résultats d’études cliniques randomisées sur le traitement antiplaquettaire et les agents antithrombotiques chez les patients atteints d’un SCA et chez ceux subissant une ICP, ainsi que les derniers résultats obtenus dans « le monde réel » et reflétés dans les données de registres. Les normes actuelles de pratique pour les patients subissant une ICP courante et l’implantation de stents incluent l’administration d’un traitement antiplaquettaire avec 2 agents – l’aspirine et une thiénopyridine. La principale justification d’un traitement avec deux agents antiplaquettaires est la prévention d’une thrombose coronarienne intra-stent, dont la prévalence est très faible (env. 1 %), mais qui a des conséquences potentiellement catastrophiques. Des études ont signalé la variabilité de la réponse antiplaquettaire en utilisant une dose d’attaque standard de 300 mg de clopidogrel chez des patients subissant une ICP élective et l’implantation de stents. En présence d’une faible réponse antiplaquettaire – appelée « résistance au clopidogrel » – chez les patients dont la réactivité plaquettaire avant le traitement est la plus forte (p. ex. dans le contexte d’un SCA), la cardioprotection peut être moins élevée car il existe un plus grand risque d’événements ischémiques et de thrombose intrastent. La question de savoir si de plus fortes doses de clopidogrel ou des traitements pharmacologiques d’appoint permettraient de surmonter ces limites potentielles et d’éviter la survenue d’événements ischémiques indésirables demeure controversée.

L’étude récemment publiée intitulée CLEAR PLATELETS (Clopidogrel Loading with Eptifibatide (EPT) to Arrest the Reactivity of Platelets) a récemment tenté de répondre à certaines questions controversées, en particulier la nécessité d’administrer des inhibiteurs des récepteurs GP IIb/IIIa lorsque l’on utilise de fortes doses de clopidogrel sans traitement préalable. Dans cette étude, 120 patients à faible risque subissant une ICP élective et l’implantation de stents ont été assignés au hasard à l’un des 4 traitements suivants selon un plan factoriel 2 x 2 : Groupe A : clopidogrel 300 mg Groupe B : clopidogrel 600 mg Groupe C : clopidogrel 300 mg + EPT Groupe D : clopidogrel 600 mg + EPT. Le clopidogrel a été administré immédiatement après l’implantation de stents, sans prémédication. L’activité plaquettaire a été évaluée ex vivo par agrégométrie et cytométrie de flux dans tous les groupes de traitement. Les résultats de cette étude ont démontré que l’utilisation d’un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa a produit une inhibition plaquettaire supérieure (jusqu’à 24 heures après l’implantation de stents), comme le démontre cette diapositive). De plus, la dose élevée de clopidogrel (600 mg) a entraîné une inhibition plaquettaire plus importante que la dose conventionnelle de 300 mg, renforçant les études appuyant l’utilisation d’une dose plus élevée de clopidogrel. Les patients dont la réactivité plaquettaire mesurée était la plus élevée présentaient la myonécrose périopératoire la plus importante, soulignant l’importance de l’inhibition plaquettaire.

Les résultats de cette étude (CLEAR PLATELETS) ont démontré que l’utilisation d’un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa a produit la libération moindre d’enzymes cardiaques, comme le démontre cette diapositive, comparativement au clopidogrel 300 mg ou 600 mg seul. Bien que ces résultats indiquent que l’inhibition des récepteurs GP IIb/IIIa additionnelle entraîne une inhibition plaquettaire accrue et une myonécrose moindre comparativement à l’administration du clopidogrel à dose élevée seul, les effets bénéfiques sur les paramètres cliniques doivent être confirmés par une étude clinique randomisée ayant la puissance nécessaire. De plus, cette étude n’a pas résolu la question de la prémédication et celle de savoir si l’inhibition des récepteurs GP IIb/IIIa a eu des effets bénéfiques additionnels dans ce contexte.

L’étude PROTECT (Randomized trial to evaluate the relative PROTECTion against post-PCI microvascular dysfunction and post-PCI ischemia among antiplatelet and antithrombotic agents)-TIMI 30 comparait l’efficacité et l’innocuité relatives d’une stratégie antiplaquettaire avec l’inhibition des récepteurs GP IIb/IIIa à une stratégie fondée sur un agent antithrombotique direct chez des patients à haut risque souffrant d’un SCA traités avec une ICP précoce. Cette étude a été présentée à la récente réunion 2004 de l’American Heart Association. PROTECT a assigné au hasard 857 patients à un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa, l’eptifibatide, ou à un inhibiteur direct de la thrombine, la bivalirudine. Les patients dans le groupe eptifibatide ont été à nouveau assignés au hasard à l’enoxaparine ou à une héparine non fractionnée (HNF). La randomisation a été stratifiée par une prémédication avec le clopidogrel à > 6 heures et à ≤ 6 heures. Les patients qui n’ont pas reçu de prémédication ont reçu 300 mg de clopidogrel immédiatement avant l’implantation de stents. Tous les patients ont reçu de l’aspirine. Après un ajustement préspécifié en fonction de la sténose soudaine et de l’utilisation d’agents antithrombotiques de sauvetage, il n’y avait pas de différence importante dans le paramètre d’efficacité primaire de la réserve du flux coronarien, tel que déterminé par le flux TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) avant et après l’administration d’adénosine, entre les groupes recevant l’eptifibatide et la bivalirudine (voir ci-dessus A). Le pourcentage de patients ayant une perfusion myocardique TIMI de grade 3 post-ICP était plus élevé chez ceux traités avec l’eptifibatide que chez ceux traités avec la bivalirudine (voir si-dessus B), suggérant une amélioration de la perfusion microvasculaire avec le traitement par un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa.

Il n’y avait pas de différence dans les paramètres cliniques secondaires incluant la mort/l’IM et la mort/l’IM/l’ischémie lors d’une surveillance Holter pendant 48 heures, comme le démontre cette diapositive. Chez les patients recevant l’eptifibatide, la surveillance Holter a montré que la durée de l’ischémie était réduite, comparativement à ceux recevant la bivalirudine (durée médiane 36 vs 169 minutes, respectivement, p = 0,013). Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes de traitement en ce qui concerne le paramètre primaire d’innocuité (hémorragie majeure TIMI). Cependant, l’incidence de l’hémorragie mineure TIMI et le besoin d’une transfusion étaient significativement moindres avec la bivalirudine qu’avec l’eptifibatide. Dans l’ensemble, dans cette population à haut risque souffrant d’un SCA et subissant une ICP/l’implantation de stents, on n’a pas noté de différences majeures entre les traitements avec l’eptifibatide et la bivalirudine, l’eptifibatide offrant des bénéfices cliniques mineurs en comparaison d’un risque plus élevé d’hémorragie.

Des nombreux programmes d’amélioration de la qualité ont été initiés aux É.-U. et dans plusieurs pays dans le monde avec l’objectif de réduire l’écart existant entre les recommandations faites dans les lignes directrices et les soins administrés réellement aux patients. Un programme d’amélioration de la qualité important est l’initiative d’amélioration de la qualité CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines). Ce programme recueille des données de plus de 400 hôpitaux pour analyser les pratiques thérapeutiques actuelles et détermine le degré d’adhérence aux lignes directrices. Les résultats sont ensuite rapportés aux hôpitaux, les informant de leur performance individuelle, ainsi que des taux nationaux d’adhérence à titre comparatif. Ces interventions éducatives ont entraîné une amélioration de l’adhérence aux lignes directrices publiées de l’ACC/AHA. En décembre 2004, 130 735 patients au total avaient été recrutés dans l’étude CRUSADE. Comparativement aux données obtenues au début de 2002, on a noté une augmentation importante de l’utilisation des traitements fondés sur des preuves scientifiques dans la prise en charge aiguë des patients atteints d’un SCA, comme le démontre cette diapositive. De même, pendant la même période, les taux de cathétérisme et de revascularisation précoces, pour l’ICP/l’implantation de stents et le PAC, se sont également améliorés (voir ci-dessus). Enfin, les taux d’arrêt des médicaments recommandés pour la prévention secondaire se sont également considérablement améliorés. On notera que l’amélioration de l’adhérence aux lignes directrices a entraîné un plus grand bénéfice, avec un taux de mortalité de 1,3 % chez les patients qui ont été traités avec de l’aspirine, des bêta-bloquants, de l’héparine, des inhibiteurs des récepteurs GP IIb/1IIa et une angiographie coronarienne précoce (< 48 heures). L’étude CRUSADE démontre que dans le contexte du « monde réel », l’adhérence aux lignes directrices de pratique clinique et par conséquent les soins globaux des patients atteints d’un SCA, s’améliorent avec le temps et entraînent une amélioration des résultats cliniques. Cependant, des améliorations peuvent encore être effectuées, des écarts importants existant toujours dans l’utilisation des inhibiteurs des récepteurs GP IIb/IIIa, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et du clopidogrel.

EVENT (Evaluation of drug eluting stents and ischemic events) est un registre multicentrique basé aux É.-U. visant à suivre et à évaluer les types de pratique concernant l’ICP dans le « monde réel » et les résultats cliniques à l’ère des stents à élution médicamenteuse (SÉM). Ce registre recrutera des patients consécutifs subissant une ICP et l’implantation de stents en vagues discrètes de 2500 patients, et l’on prévoit que 7500-10 000 patients seront recrutés dans environ 60 centres d’étude. Les données recueillies incluront des données sur les interventions et l’implantation de stents, l’utilisation concomitante de médicaments, les complications périopératoires et les taux d’enzyme cardiaque. Au 1er mars 2005, 2020 patients dans 31 sites actifs ont été recrutés. Environ la moitié des patients recrutés ont reçu un inhibiteur direct de la thrombine et l’autre moitié a reçu une association d’héparine (HNF ou énoxaparine) et un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa. Parmi les inhibiteurs des récepteurs GP IIb/IIIa, la majorité (88 %) a reçu l’eptifibatide, le reste ayant reçu l’abciximab ou le tirofiban. Un peu plus de la moitié (54,5 %) a reçu des inhibiteurs des récepteurs GP IIb/IIIa électivement dans le laboratoire de cathétérisme, 14,9 % ayant reçu des inhibiteurs des récepteurs GP IIb/IIIa en amont et 30,6 % durant l’ICP, représentant probablement un usage d’urgence. On notera que la prémédication avec le clopidogrel (> 6 heures avant l’ICP) a été administrée chez seulement 38 % des patients, principalement de façon élective, probablement en raison des craintes concernant le risque d’hémorragie chez les patients qui étaient des candidats au PAC. Jusqu’à présent, seules les complications signalées par les chercheurs ont été communiquées, leur taux étant de 4,6 %, comme le démontre cette diapositive. Le taux de thrombose intra-stent subaiguë était faible, soit de 0,6 %. Dans l’ensemble, cet important registre révèle une utilisation importante des SÉM. Plusieurs régimes antithrombotiques et antiplaquettaires différents ont été utilisés, ce qui souligne le débat actuel quant au meilleur régime antithrombotique durant l’ICP et l’implantation de stents. On remarquera que l’incidence des complications ischémiques demeure élevée dans cette population de patients du « monde réel », ce qui souligne la nécessité d’effectuer d’autres études.

À l’ère actuelle de l’ICP et de l’implantation de stents intracoronariens, l’utilisation de stents à élution médicamenteuse (SÉM) a augmenté exponentiellement, car plusieurs études cliniques ont démontré des taux considérablement réduits de resténose intra-stent avec ces dispositifs. Les lignes directrices de pratique clinique actuelles sont fondées en grande partie sur les résultats d’études cliniques randomisées et contrôlées avec placebo. Bien que les résultats soient extrêmement importants en raison de la sélection soigneuse des patients et du suivi clinique rigoureux, ces études cliniques surestiment souvent les bénéfices et sous-estiment peut-être les risques obtenus autrement dans une population plus générale. De plus, l’application des résultats d’études cliniques et des lignes directrices de pratique clinique dans la pratique quotidienne demeure moins qu’adéquate. Les données provenant de registres cliniques fournissent donc d’importantes informations sur l’application des lignes directrices dans la pratique clinique générale et comme mesure réelle des résultats cliniques obtenus dans une population du « monde réel ». Bien que les initiatives d’amélioration de la qualité actuelles aient entraîné une amélioration de l’adhérence aux lignes directrices de pratique clinique et des résultats subséquents obtenus par les patients, des améliorations peuvent encore être faites. Le traitement antithrombotique précoce chez les patients souffrant d’un SCA et chez ceux subissant une ICP courante et l’implantation de stents évolue constamment. De nombreuses questions (par exemple, dans cette diapositive) concernant l’utilisation du clopidogrel, des inhibiteurs des récepteurs GP IIb/IIIa et des inhibiteurs directs de la thrombine dans cette population de patients sont restées sans réponse. Les résultats des études cliniques en cours visant à répondre à ces questions spécifiques sont attendus impatiemment.