Nexavar™ Sorafenib A Multikinase inhibitor Depuis la révolution moléculaire des années 80, les connaissances sur l’étiologie du cancer ont avancées considérablement, ce qui a conduit à la découverte des thérapies ciblées, faites pr inhiber les voies spécifiques du cancer. L’introduction de techniques de hauts debits criblages a facilite les procédés de découverte et de dvpt. Le Nexavar est le premier inhibiteur multi kinase oral. Fait parti des thérapies ciblées qui ont révolutionnée le ttt du cancer. Parfois en association avec des ttt pé existant , parfois untilisé seule pr certain cancer qd il n y avait aucun ttt efficace Sa découverte depuis son criblage initial jusqu’à sa mise sur le marché pr sa première indication aura pris seulement 11 ANS, avec une AMM 5 ans après le premier essais clinique de phase 1 January 2009 Chloé DINGREVILLE Diane-Laurène SMAL Aurélie TELLIER

Target sélection: Raf kinase Initial target: Raf 2 major isoforms: B-Raf C-Raf or Raf1 PDGF EGF VEGF Ser/Thr Kinase PDGFR VEGFR EGFR Voie MAPK Ras Raf Target sélection: Raf kinase Cette molécule a pour but d’inhiber RAF Pourquoi RAF? premières kinases de la cascades MAPKinases ( mitogen activated protein kinase) Raf initie une cascade de phosphorylation qui module l’expression des genes via la phosphorylation de facteur de transcription donc possède des effet sur prolifération cellulaire RAf en aval de plrs RTK En aval du Ras, souvent muté et hyper activée dans la casi totalité des cancers: NSCLC, pancréas, sein Activation de la voie des MAPK est un mecanisme important dans le developpement du cancer MEK ERK

Often hyper activated in human solid tumour: Raf: Often hyper activated in human solid tumour: caused by activation oncogenic mutations: as b-raf V600E mutation Prevalent in melanomas 63% Papillary thyroid carcinoma 50% rafB peut etre directement activé par mutation: V600B dans ce cas c’est un oncogene oncogene present ds le melanome et cancer de la thyroide

Activation upstream of oncogenic ras mutants (K-ras ) 90% of pancreatic cancers 30% of Hepatocellular carcinoma HCC 35% of Non-Squamous-cell lung cancers NSCLC 15% of melanoma 10% of kidney RCC Raf peut etre activé, hyper activé en 1 à cause de mutation en AMONT Activation constitutive de Ras, en amont de RAF due: mutation activatrice du gène Ras de surexpression de facteur de croissance des RTK en amont de RAS Expliquer constitutive(mutation de RAF qui le rend constitutif) et surexpression (sigaux qui solicitent beaucoup)

expression of upstream growth factor or/ and their RTKs renal cell carcinoma (RCC) 50% hepatocellular carcinoma (HCC) 100%

Discovery and development of Sorafenib Sorafenib is a bi-aryl urea First oral kinase inhibitor, that targets RAF Premier inhibiteur de kinase actif par VOIE ORAL, qui inhibe RAF Le Sorafenib se place dans la poche à Atp de la TK Empêche l’activité enzymatique de phosphorylation du substrat ( transfert d’un résidu phosptate provenant de l’ATP sur le substrat) Partie hydrophobe: interaction avec une poche hydrophobe de l’enzyme Formation de liaisons H avec des résidus de la boucle d’activation Occupation par le reste de a molécule de la région charnière conservée de la poche ATP

Three Levels of Preclinical Evaluation First level: Kinase Inhibition Biochemical In vitro inhibitory profile of Sorafenib 3 niveau d’évaluation pré clinique: 1 test le profile inhibiteur de la molecule sur environ 500 kinases

Interaction between Sorafenib and kinases Nexavar® Raf kinase, PDGFR, VEGFR, c-Kit, RET, etc… Arbre phylogénétique des différentes kinases, plus elles sont proches sur l’arbre plus il y a une homologie de séquence d’ADN entre les kinases d’ou les ramifications on teste ainsi le profile inhibiteur du sorafenib sur plus de 500 kinases on constate qu ‘il inhibe des kinases dans toute les cases principalment des RTK, des kinases de la vois des MPAK et aussi des TK Le Kd exprime la concentration nécessaire du Sorafenib pour inhiber les différentes kinases plus elle est faible, plus l’affinité pour la cible est élevée et plus l’inhibition sera forte on est MULTICIBLE

In vitro inhibitory profile of Sorafenib Plus préciséme en regardant le profile IN VITRO du sorafebib on constate Inhibe de RAF 1 mais aussi B raf a des concentrations tt a fait satisfaisantes mai aussi la forme mutée RAF B V600B

Sorafenib: Target cell proliferation By inhibiting Raf which is: Central downstream of Ras  Inhibit tumor growth Le Sorafenib a une action directe sur la voie de signalisation MAPK en ciblant Raf, inhibe directement le proliferation tumorale celui ci est centrale en aval de ras et de RTK

In vitro inhibitory profile of Sorafenib autres inhibition a concentrations plus élévée mais encore satisfaisantes: VEGFR et PDGFR impliquée dans l angiogenese Inhibiton fortes des RTK tels que VEGFR ET PDGFR Apres se trouve C kit et FGFR

Solid Tumors Arrivée a une certaine taille la tumeur a besoin d oxygene et d etre vascularisée: ANGIOGENESE elle produit alors des facteur de croissance: augmentation de VEGF induisant la formation de vaisseaux sanguins qui approvisionnent la tumeur

Sorafenib: Target cell proliferation and angiogenesis La voie des MAPkinase est ubiquitaire on la trouve dans les cellules tumorales ou elle est déréglée: (très active) dûe à des mutations pouvant avoir lieu sur des Oncogenes qui codent pour des fct de croissance des R des membres actifs de la voies MAPkinase composée de RAF MEK ERK On la trouve également dans les cellules endothéliales cellules saines, ou elle régule la prolifération normale, ainsi que la différenciation , adhésion et la mobilité En cas d’hipoxie la cellules tumorales induit via HIF (hypovie induced factor) la production de facteur de croissance VEGF ET PDGF Leur recepteur se trouve sur les cellules endotheliales et induisent la formaton de vaisseaux via la voie MAPK kinase C’est l ANGIOGENSE Présence d une boucle PARACRINE Tout ces R passent par la voie RAF: en ciblant RAF on frappe à la fois sur le prolifération tumorale mais on inhibe également l’angiogénèse Sorafenib inhibe RAF, et aussi PDGFR, VEGFR Sorafenib is a multi-kinase inhibitor

Which cancers should be targeted ? « Because they attack multiple targets, it is hard to predict how drugs like Nexavar sorafenib will perform against a specific tumour type. »

Three Levels of Preclinical Evaluation Kinase Inhibition Biochemical Determine the enter in Clinical Evaluation deux autres niveau d’évaluation pré clinique qui permettent l entrée en clinique inhibition de proliferation cellulaire in vitro et le sui suivi de la xenogreffe chez la souris: la greffe d’un type cellulaire tumorale humain chez la souris Suite a la reussite deces 3 niveaux d evalutation In vitro Inhibition of cell proliferation Tumor Xenograft 15

A balanced portfolio strategy involves testing the drug both in: low-risk indications: highly likely to work given past successes EX: Broad already approved indication in HCC and RCC and geographical extension high-risk indications: less likely to work but the market would be worthwhile EX: Find new indications in other cancers Par leur collaboration BAYER and ONYX PH ont adoptés; A balanced portfolio strategy

Nexavar clinical program Cancer type Nexavar treatment Status Liver cancer HCC Post-transarterial chemoembolization (TACE) (Japan) 1st line, docorubicin TACE Adjuvant Combinations Ph III Ph II Planned Ph III Kidney cancer RCC Dose escalation Non-small cell lung cancer (NSCLC) 1st line, carboplatin/paclitaxel 1st line, gemcitabine/cisplatin 2nd/3rd line, single-agent 2nd line, Alimta pemetrexed 1st line, carboplatin/Alimta 2nd line, Tarceva erlotinib Ph III * Ph I Planned Ph II Melanoma Multiple lines, temozolomide Indication de faibles risques: foie: extansions vers les pays asiatiques avec chemoembolisation rein: passage de la seconde ligne en premiere ligne ou se trouve déja le sutent Sunitinib

Two already approved indications: RCC: Renal Cell Carcinoma II. HCC: Hepatocellular Carcinoma

Renal Cell Carcinoma

The most common kidney cancer Each year: Nearly 3% of all cancers The most common kidney cancer Each year: 32,000 new cases diagnosed in the United States 40,000 diagnosed in the European Union 11,000 cases in Japan Maximum incidence on 6th decade Poor prognosis with a median survival of 10 to 12 months 5-year-survival rate is less than 10% Augmente en incidence ces dernières années

Approved therapies before Nexavar® Role of surgery: Nephrectomy Surgical metastasectomy First line treatment: First line systemic treatment Good or intermediate prognosis Bevacizumab + IFNα Age<60, good performance status High dose IL-2 Chirurgie en 1ere ligne car on parle de tumeurs solides Bevacizumab, Ac monoclonal anti-VEGF: bloque les effets de VEGF sur l’invasion, la croissance, la migration et le dvpt de métastases (injection IV toutes les 2 semaines à forte dose: 10 mg/kg) high unmet medical need

- VEGF, PDGF-β, that play key roles in angiogenesis 75% RCC tumor possessed alterations in the Von Hippel Lindau (VHL) gene responsible for dysregulation of growth factor signaling: - TGF-α - VEGF, PDGF-β, that play key roles in angiogenesis 75% des cas de RCC à cellules claires ont une altération du gène VHL (gène suppresseur de tumeur) VHL code pour HIF (facteur inductible par l’hypoxie, dégradé en présence d’oxygène) Ici: perte de la fonction VHL: accumulation HIF: transduction du signal et activation de protéines induites par HIF, comme VEGF ou PDGF

Sorafenib inhibits the growth of s.c. implanted human 786-O Le modèle xénogreffe marche, ce qui montre une activité sur les tumeurs solides: le sorafenib inhibe la croissance SC de la tumeur implantée chez la souris nude (sans système immunitaire) Modèle xénogreffe 786-O à une dose de 15 mg/kg: inhibition de la croissance de la tumeur de 28% A une dose double: inhibition de la croissance de la tumeur de 80%.

significant reduction in tumor vasculature within 3 days of sorafenib treatment CD 31: marqueur d’angiogénèse, au niveau des cellules endothéliales Diminution de la vascularisation de la tumeur après 3 jours de sorafenib, et diminution de 70% des CD 31 Donc entraine une hypoxie de la tumeur et une diminution de la vascularisation angiogenesis was assessed by measuring the level of CD31 endothelial marker

The TARGET study Treatment Approches in Renal cancer Global Evaluation Trial A randomized double-blind international phase III trial of the effects of sorafenib on overall survival (OS) in people with RCC Objective: Primary endpoint: Overall survival (OS) Secondary endpoint: Progression-free-survival (PFS) Tumor response Clinical benefit rate Toxic effects Time to self-reported health status deterioration On compare au bras placebo mais il ne sont pas que avec placebo( ils ont quand même une autre molécule car ce n’est pas ethique de ne les traiter que avec un placebo alors qu’ils ont un cancer!!)

Patients eligibility: Disease progression after they received at least one systemic treatment for mRCC Low/intermediate risk as prognostic score Method: 451 452 Sorafenib Placebo 903 patients randomized

Results: Progression free survival Kaplan-Meier analysis in phase III RCC trial Bien expliquer les kaplan meier Dire: on a une difference importante , mais que on a des rechutes quand meme à 1,5 an. On a une augmentation avant la rechute, il y a un décalage rapide entre les deux courbes!donc montre bien que notre molecule est très active! malgrés des cancers très agressifs Twofold increased median PFS compared with placebo (24 vs 12 weeks; p <0.000001) This PFS benefit was independent of gender, age and prior therapy

Overall survival Kaplan-Meier analysis in phase III RCC trial Median OS was 19, 3 months for patients in the sorafenib group and 15,9 months for patients in the placebo group (hazard ratio, 0,77; 95% CI, 0,63 to 0,95; P=0,02) No statistical significance

Second line treatment: Second line systemic treatment Prior cytokine therapy Sunitinib Sorafenib Prior tyrosine kinase inhibitor Other anti-VEGF Temsirolimus Bevacizumab + IFNα RCC: Ser/Thr kinase=mammalian target of rapamycine (mTOR): surrexpression de mTOR entraine la survie des cell tumorales et leur prolifération Temsirolimus: inhibiteur de m-TOR donc forme un complexe avec m-TOR et inhibe la phosphorylation donc induction de l’apoptose et arrêt du cycle en G1 et perte de réponse de la cell aux GF/ TORISEL Approved by the FDA in December 2005 Approved by the EMEA in July 2006 Indication and usage: Treatment of patients with advanced renal cell carcinoma (RCC), a type of kidney cancer

Low-risk extension of indication

Sorafenib Dose Escalation in RCC A non-randomized, open-label and multi-centre phase II trial to study the impact of dose escalation of sorafenib as first line treatment in mRCC Objective: recording Tumor Response Rates And then: Safety and tolerability Pharmacokinetics Progression free survival Time to progression Method: One arm Treatment cycle of 28 days Initial dose of sorafenib will be 400mg bid administered orally Day 29-56 600mg bid Day 57 onwards 800mg bid Results due Les sujets poursuivent le ttt jusqu’à progression, toxicité inacceptable ou souhait d’arrêter l’étude

HepatoCellular Carcinoma 32

HCC: Unresectable hepatocellular carcinoma Primary malignant cancer of the liver (80 to 90%) 5th most frequent form of cancer worldwide 1 million news cases each year Third leading cause of cancer related mortality More than 600 000 deaths per year Fatal disease: Die within 1 year after the diagnosis Poor prognosis: fast spreading! and hard to treat Etiology: viral hepatitis B and C, alcohol, cirrhosis Urgent need of new therapy for this aggressive disease !!! http://www.cancernetwork.com/cancer-management Unresectable= non opérable cancer du foie D’après le site : World Journal of Gastroenterology ; selon director of FDA’s division of drug oncology products, Journal of hepatology The tumor has poor-long term prognosis unless treted surgically by resection or liver transplantation. Beaucoup plus fréquent en Asie et Afrique , très peu en France et pays européen et Us.Mais très grandes augmentation due à hépatite B et C et cirrhose qui se sont accrois depuis last decades. Major health problem: seulement 10 à 20 % de ces cancers sont diagnostiquer à tps pour être guérit. Et traitement aussi des facteurs de risques qui entraînent HCC tel que hepatites B et C et cirrhose male-to-female ratio of 5:1 in Asia and 2:1 in the United States.

Important role in the development of HCC : - Frequent mutation of k-ras - overexpression of Raf-1kinase in a high number of HCC - Angiogenesis Preclinical Overview of Sorafenib, Molecular Cancer Therapeutics 2008;7(10). October 2008 pages 3129 à 3140 RAS et Raf sont important dans l’évolution du cancer du foie donc on a une raison d’y aller! Preclinical Overview of Sorafenib,p 3130

 Sorafenib strongly inhibits the growth of PLC/PRF/5 HCC tumors in a xenograft mouse model Au niveau préclinique: PLC/PRF/5 HCC est un type de tumeur humaine de cancer du foie chez la souris nude.on injecte le cancer chez la souris qui développe la tumeur.On regarde le développement de cette tumeur avec et sans le Sorafenib.on observe qu’avec le placebo on a une augmentation importante du poids de la tumeur . Avec une dose de 10 mg de Sorafenib on voit une légere augmentation de la masse tumorale, avec 30 mg on observe une stagnation de l’évolution de la tumeur.ce qui prouve bien déjà au stade préclinique l’efficacité du Sorafenib sur la tumeur du foie. Preclinical Overview of Sorafenib,p 3135

Sorafenib significantly inhibits CD34 in PLC/PRF/5 HCC tumors in mice Sorafenib significantly inhibits CD34 in PLC/PRF/5 HCC tumors in mice. CD34 and microvessel density were plotted Pour confirmer l’action de Sorafenib sur la xenogreffe de souris, on effectue par la suite un prélévement de la tumeur et on observe l’évolution du cancer. Sans notre molecule,On voit bien une augmentation prononcée de cellules CD34 présentent sur les cellules endothéliales qui favorisent l’angiogenèse.pour des doses de 30 et 100 mg de Sorafenib on a une forte diminution des CD34 ,donc une ihibition de la croissance tumorale.donc une action antiangigénique du Sorafenib, qui est un des effets recherché! Dés les stades pércliniques ont observe l’efficacité du Nexavar Preclinical Overview of Sorafenib,p 3135

The unresectable HepatoCellular Carcinoma HCC The SHARP study Sorafenib HCC Assessement Randomized Protocol Pivotal study in Phase III International, multicenter (America, Australia, New-Zealand, Europe), double-blind, placebo-controlled trial, randomized 602 patients with advanced HCC Outcomes: Firstly : - Overall survival (OS) - Time to progression (TTP) Secondly : - Time to radiologic progression - Safety Selon site de FDA, bayer health care,Journal of Hepatology Étude faite dans les pays sités mais pas dans les pays asiatiques ( hors maladie plus fréquente en Asie).une étude asiatique:ASCO 2008 par le labo(cheng and co-workers) est en cours en asie afin d’évaluer le Sorafenib sur cette population The sucess of SHARP trial is based exactly on the well preserved liver function because any antitumor effect is hard to demonstrate if liver desease takes over Patients with poorer performance status and extrahepatic spread and/or macroscopic vascular invasion also showed LOWER SURVIVAL RATES.(mais différences significatives quand même entre Sorafenib et placebo)

Patients eligibility: for inclusion in the SHARP trial : Histologically proven HCC Advanced HCC Measurable untreated lesions Child pugh class A No prior systemic treatment Methods: 303 299 Placebo Sorafenib 602 patients randomized 602 patients = important! Definir child pugh A

OS =10,7 months Sorafenib / 7,9 months Placebo Results: OS =10,7 months Sorafenib / 7,9 months Placebo  44% of the overall survival ! Statistically signifiant advantage for Sorafenib OS is the primarybefficacy endpoint Bien expliquer les kaplan meier Dire: on a une difference importante , mais que on a des rechutes quand meme à 1,5 an. On a une augmentation avant la rechute, il y a un décalage rapide entre les deux courbes!donc montre bien que notre molecule est très active!malgrés des cancers très agressifs

TTP =5,5 months Sorafenib / 2,8 months Placebo So convincing  stop of trial (interim analysis) : significant survival advantage Results : On est devenu significatif donc pas la peine de continuer à mettre des patients sous placebo alors que l’on est sur que notre molecule fonctionne  Survival improvement of 3 months is great! Comme c’est significatif, on a pas besoin de continuer l’etude car on voit que ça marche donc on ne va pas continuer à exposer le bras placebo alors que la molecule marche! The trial was stopped following a pre-specified second interim analysis(= analyse provisoire) fro survival disclosing!because OS statistically signifiant advantage with Nexavar® OS = HR:0,69(95percent CI:0,55 ,0,87),p=0;00058 TPP =HR:0,58(95percent CI:0,45 ,0,74),p=0;000007 The tumor progressed more slowly in patients who received Nexavar®/placebo

No other substance with this label NEXAVAR ® Approved by the FDA in November 2007 Approved by EMEA in autumn 2007 Treatment of patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma (HCC), a type of liver cancer No other substance with this label Considered as new, first, and only standard of care in patients with advanced HCC constitutively active upstream oncogenic ras mutants (K-ras ) : 30% of HCC overexpression of upstream growth factor or/ and their RTKs : 100% of HCC Diviser la diapo en 2 et remetter esl chiffres d’aurelie;

Geographical extension of Nexavar indication in HCC Comment étendre le marché du Nexavar pour l’indication HCC?

Geographical extension of Nexavar indication in HCC Au niveau mondiale , l’hepatocarcinome se rencontre principalement dans les régions asiatiques , en effet on remarque un taux très important d’HCC au niveau de la chine et du japon avec prés de 400 000 cas concentrés dans ces régions.un marché imoprtant donc qui s’ouvre ici pour le Nexavar, Il y a peu de patient asiatiques avec un état de HCC à faible stade! Pk envisager une telle étude? Il était nécessaire de refaire une étude parallele du SorafenibEXTENSION GEOGRAPHIQUE de l’indication HCC pour le sorafenib car l’asie représente une gorsse part de marché .en effet il existe une grande prévalence de la maladie en Asie, de plus les infections par l’hepatite B et C sont des risques significatifs dans cette région du monde. On va donc entreprendre un extension géographique du Sorafenib dans la région Asie pacifique

Extend of SHARP study SHARP trial is not able to address the relevance of Sorafenib for the Asian population: Parallel trial in an Asia-Pacific population  Efficacy and safety of Sorafenib Multinational phase II, randomised, doubled-blind, placebo controlled-trial Method: 76 150 placebo Sorafenib L’asie avait un reel besoin de traitement permettant d’augmenter la survie car le pronostique des patients est plus mauvais que celui ds patients dans nos régions. Nexavar est autorisé en chine pour HCC le 28 JUILLET 2008 And for people with CHIL pugh A "The SHARP and Asia Pacific trials continue to increase our understanding and provide clinical confirmation of the efficacy, safety and clinical benefit of Nexavar in patients with liver cancer," said Mark Gelder, MD, vice president, Therapeutic Area Oncology, Bayer HealthCare Pharmaceuticals. "As leaders in the liver cancer field, Bayer and Onyx are committed to evaluating these data comprehensively in order to maximize the potential benefit Nexavar may offer to these patients." 226 patients randomized 44

Outcomes: - Overall Survival : 6,5 vs 4,2 months Les patients ont un TTP significativement prolongée, une OS significativement plus longue que ceux qui ont reçu le placebo www.thelancet.com/oncology Vol 10, January 2009

- TTP :2,8 vs 1,4 months On peut donc conclure que l’efficacité et la sureté de Sorafenib dans son ensemble sont réellemnt comparables avec les resultats de l’étude SHARP Quelques petites differences entre les deux études :les patients asiatiques ont un HCC un peu plus avncé, pied main rection un peu plus forte en Asie, 73% des patients enrollées étaient atteint de HBV comparé à 12% dans SHARP. www.thelancet.com/oncology Vol 10, January 2009

High-risk indication: NSCLC: No Squamous Cell Lung Carcinoma

Sorafenib and NSCLC: proliferation signalling of the Ras/Raf/MEK/ ERK pathway is increased in NSCLC due to K-Ras mutations sorafenib inhibited the growth of two NSCLC xenograft models (A549 and NCI-H460) voie MAPK est tres activée du a la mutation K raS inhibition de la croissance de deux models xenogreffe chez la souris

A commercial opportunity and a great patient need! Epidemiology: 1,2 million new cases worldwide every year the third most common cancer after prostate and breast cancer the incidence of lung cancer had been rising in women, and still high in men Age: median age is 70 years
 Geography: North America and Eastern Europe population
 Survival: The overall 5-year survival rate for lung cancer is 15% median survival is 4 months for untreated patient A commercial opportunity and a great patient need!

Standard treatment: Surgery for patients with early- stage NSCLS Adjuvant treatment: Radiation and Chemotherapy: chemotherapy-naïve: bevacizumab (Avastin®)- chemotherapy chemotherapy-refractory: erlotinib (Tarceva®)  tumour control and symptom palliation bevacizumab (Avastin) anti VEGF monoclonal antibody erlotinib (Tarceva®) an EGFR tyrosine kinase Inhibitor

+ Commercial Opportunity Promising signals in two non-randomized Phase II NSCLC combination trials with Nexavar + Commercial Opportunity + great patient need =international, randomized, 900 patients ESCAPE study: Ph III trial without a randomized Ph II study No possibility to predict how a multi-target agent such as Nexavar will perform against a given tumor type Onyx Ph. took the calculated risk to enter the Phase III trial without first a randomized Phase II study

ESCAPE: Phase III Trial Comparing Carboplatin-Paclitaxel +/- Sorafenib in NSCLC A ND O Mi S A T I N Carboplatin+ Paclitaxel+ Sorafenib (CPS) Sorafenib 400mg bid Stratification: geographical region ECOG PS 0 vs1 Squamous cell vs Non- Squamous Cell Stage IIIb vs Stage IV n=900 Placebo Carboplatin+ Paclitaxel+ Placebo (CPP)

SCLC: groupe de patient traité par sorafenib montre une mortalite superieure

Phase III ESCAPE study of Nexavar in combination with carboplatin/paclitaxel The trial would not meet its Primary endpoint:  improved Overall survival In the subset of patients with squamous cell carcinoma of the lung, higher mortality was seen when Nexavar was given in combination with carboplatin/paclitaxel than chemotherapy only Trop de texte

Why did it fail? Main reasons: Limits of the xenograft: only 1 cell type tumor implanted Heterogeneous with multiple mutations Greffe chez la souris d un type cellulaire tumoraledu poumon n etait pas forcement representative du cancer du P qui possede de nb mutation et de voie d activation differentes

Melanoma

PREVALENCE AGE LIFE EXPECTANCY Less than 10% of skin cancer cases Large majority of skin cancer deaths: responsible for nearly three times the number of deaths by nonmelanoma skin cancers (approximately 7,910 vs 2,800) The incidence of melanoma has increased steadily since 1930 and continues to rise at a rate that has exceeded all other cancer types AGE Average age of development: 55 years LIFE EXPECTANCY Patients with advanced metastatic melanoma (stage IV) have a 5-year survival rate of only 2% Failure of chemotherapy (dacarbazine) or immunotherapy regimens (IL-2, TNF-α)

The MAPK signaling pathway is activated in majority of melanomas Activating mutations of the B-RAF gene for 60% (B-raf V 600 E) Constitutively active RAS oncogenes for 15%

Sorafenib inhibits growth Inhibition of B-Raf activity using BAY 43-9006 inhibits melanoma tumor development. The effects of BAY 43-9006 treatment are shown on UACC 903 (A) and 1205 Lu (B) tumor development. UACC 903 and 1205 Lu cells were injected into nude mice and tumor development allowed to occur to day 6 at which point mice were injected i.p. every 2 days with BAY 43-9006 dissolved in DMSO (arrowheads). Control conditions were DMSO treatment only.

Sorafenib induit chez des cellules de mélanome humaines l’apoptose de ces cellules par un mécanisme MAP kinase et caspase indépendant. Il y a translocation au niveau nucléaire d’un facteur induisant l’apoptose. The induction of tumour cell apoptosis might represent another mechanism of action for sorafenib in a broad range of tumour types, and this effect seems to involve inhibition of ERK-independent activities of Raf1.

The 11715 Study A double-blind randomized and multicenter phase II study of the combination of sorafenib and dacarbazine in patients with advanced melanoma 2 arms: placebo plus dacarbazine sorafenib plus dacarbazine evaluate the efficacy and safety of sorafenib plus dacarbazine Patients eligibility: chemotherapy-naïve patients unresectable stage III or stage IV melanoma Method: 101 patients randomized: 50 with placebo and 51 with sorafenib Contrôle placebo

Results: Median PFS in the sorafenib arm was 21.1 weeks vs 11.7 weeks in the placebo arm (hazard ratio [HR], 0.665; P .068) Results were statistically significant

No difference in OS was observed (median, 51. 3 v 45 No difference in OS was observed (median, 51.3 v 45.6 weeks in the placebo and sorafenib arms, respectively; HR, 1.022)

CONCLUSION

Nexavar est actif à different niveaux en en plus de autres il est biensur actif sur le RAF qui en fait sa grande force Actif sur differentes cibles = multitarget qui agit sur plusieurs front Et plus l’action antiangiogénique

Première thérapie ciblée dans le RCC Également approuvée dans le cancer du foie car il augmente l’OS Une nouvelle extension géographique donc extension de marché en CHINE Pic de vente potentiel: 500 millions pour les indications labelles Plus de 200 essais cliniques en cours pour explorer le potentiel de la molécule

Thank you for your attention Chloé DINGREVILLE Diane-Laurène SMAL Aurélie TELLIER