Cette série de diapositives est fondée sur un rapport d’une réunion spéciale tenue dans le cadre de la réunion scientifique annuelle 2005 sur les toutes dernières études cliniques de l’American College of Cardiology qui a eu lieu le 6 au 9 mars 2005 à Orlando, Floride. Présenté initialement par John C. LaRosa, M.D., le rapport est examiné par Gordon Moe, M.D., FRCPC, dans un numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques. L’objectif du traitement hypolipidémiant recommandé actuellement chez les patients atteints de coronaropathie ou chez ceux présentant un risque d’événements est un taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C-LDL) de 2,5 mmol/L. Récemment, des avantages cliniques ont été démontrés à des taux au-dessous de ce niveau. Les traitements hypolipidémiants plus intensifs ont été associés à des avan-tages cliniques par rapport aux traitements hypolipidémiants modérés. Cependant, jusqu’à présent, les études démontrant les avantages supérieurs d’un traitement hypo-lipidémiant plus agressif comparaient différents traitements hypolipidémiants. Étant donné l’existence de différences possibles dans la puissance et les propriétés pléiotro-piques entre les agents hypolipidémiants, les recommandations concernant la baisse des taux cibles de C-LDL doivent être fondées sur des études comparant les résultats cliniques de la baisse du taux lipidique à différents niveaux cibles au moyen du même médicament. TNT (Treating to New Targets) était une étude avec groupe parallèle ayant assigné au hasard 10 003 patients de 14 pays à un traitement à double insu avec l’atorvastatine, à une dose de 10 ou de 80 mg, afin de comparer les effets sur les événements cardiovasculaires. Le numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques examinait les tout derniers résultats de l’étude TNT et leurs implications cliniques.

L’étude TNT (Treating to New Targets) visait à vérifier l’hypothèse principale que l’on peut obtenir une réduction supplémentaire du risque cardiovasculaire (CV) en réduisant le taux de C-LDL à un niveau inférieur aux taux cibles recommandés. Afin de vérifier cette hypothèse, 2 doses d’atorvastatine (10 mg et 80 mg une fois par jour) ont été utilisées selon un plan à double insu avec groupe parallèle. Les auteurs ont ensuite comparé la prévalence des paramètres CV majeurs dans les 2 groupes de patients : l’un ayant obtenu un taux moyen de C-LDL d’environ 2,6 mmol/L (100 mg/dL) et l’autre ayant obtenu un taux moyen de C-LDL d’environ 1,9 mmol/L (75 mg/dL). Le plan et le protocole de l’étude sont décrits dans cette diapositive. Les hommes et les femmes âgés de 35 à 75 ans étaient admissibles à l’étude s’ils remplissaient les critères d’inclusion suivants :  Maladie coronarienne cliniquement évidente, définie comme des antécédents d’infarctus du myocarde (IM), une angine antérieure ou actuelle avec des signes objectifs de maladie coronarienne athéroscléreuse, ou avoir subi une intervention de revascularisation coronarienne  C-LDL de 3,4-6,5 mmol/L (130-250 mg/dL) et triglycérides ≤ 6,8 mmol/L (≤ 600 mg/dL) au début de la période initiale ouverte  C-LDL < 3,4 mmol/L (< 130 mg/dL) à la fin de la période initiale ouverte. Les principaux critères d’exclusion comprenaient l’hypersensibilité aux statines, une maladie hépatique active ou une dysfonction hépatique (définie comme un taux d’alamine transférase ou d’aspartate aminotransférase > 1,5 fois plus élevé que la limite supérieure de la normale) et un IM, une intervention de revascularisation coronarienne ou une angine sévère/instable étant survenue dans un délai d’un mois suivant la sélection.

Les résultats de l’étude TNT ont été récemment présentés et publiés Les résultats de l’étude TNT ont été récemment présentés et publiés. 18 469 patients ont été sélectionnés dans 256 centres dans 14 pays comprenant le Canada, les États-Unis, l’Europe, l’Afrique du Sud et l’Australie. Après la sélection des patients, un total de 10 003 patients ont été assignés au hasard au traitement de l’étude TNT entre juillet 1998 et décembre 1999, comme indiqué dans la diapositive précédente. Les patients ont été suivis pendant en moyenne 4,9 ans. Les caractéristiques initiales sélectionnées sont indiquées dans cette diapositive. Les deux groupes étaient bien appariés au départ et les traitements concomitants étaient également similaires.

Les résultats de l’étude TNT ont été récemment présentés et publiés Les résultats de l’étude TNT ont été récemment présentés et publiés. 18 469 patients ont été sélectionnés dans 256 centres dans 14 pays comprenant le Canada, les États-Unis, l’Europe, l’Afrique du Sud et l’Australie. Après la sélection des patients, un total de 10 003 patients ont été assignés au hasard au traitement de l’étude TNT entre juillet 1998 et décembre 1999, comme indiqué dans la diapositive précédente. Les patients ont été suivis pendant en moyenne 4,9 ans. Les caractéristiques initiales sélectionnées sont indiquées dans cette diapositive. Les deux groupes étaient bien appariés au départ et les traitements concomitants étaient également similaires.

Durant la période ouverte, le taux de C-LDL a été réduit de 3,9 mmol/L (152 mg/dL) à 2,6 mmol/L (98 mg/dL). L’effet du traitement réparti de façon aléatoire sur les lipides est indiqué dans cette diapositive. À la fin de l’étude, les taux de C-LDL, de cholestérol total et de triglycérides étaient moins élevés dans le groupe atorvastatine 80 mg que dans le groupe atorvastatine 10 mg, alors que le taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL) ne différait pas entre les deux groupes.

Les données relatives aux paramètres primaires d’efficacité sont indiquées dans cette diapositive. Le paramètre primaire, le temps écoulé jusqu’au premier événement CV composé (défini comme la mort due à la maladie coronarienne, l’IM non lié à une intervention, l’arrêt cardiaque avec réanimation réussie et l’AVC mortel ou non mortel), est indiqué dans le panneau supérieur gauche. Comparativement au groupe atorvastatine 10 mg, les événements CV dans le groupe 80 mg ont été réduits de 22 % (548 vs 434 premiers événements et 10,9 % vs 8,7 % pour une réduction absolue de 2,2 %). Les éléments sélectionnés du paramètre primaire sont indiqués dans le reste de la diapositive. Le temps écoulé jusqu’au premier événement coronarien majeur, l’IM non mortel ou la mort due à la maladie coronarienne, ainsi que l’ACV mortel et non mortel ont été significativement réduits dans le groupe atorvastatine 80 mg. De plus, le taux de mortalité due à la maladie coronarienne a été réduit de 20 % (127 vs 101 événements, p = 0,09) et l’IM non mortel non lié à une intervention a été réduit de 22 % (308 vs 243 événements, p = 0,004). Le taux de réanimation réussie après l’arrêt cardiaque (26 vs 25 événements) n’était pas modifié.

Les données relatives aux paramètres secondaires sont indiquées dans cette diapositive. Parmi ces paramètres secondaires, les événements coronariens majeurs, les événements cérébro-vasculaires, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ainsi que tout événement CV et coronarien, ont été significativement réduits avec 80 mg vs 10 mg d’atorvastatine. Le risque de mortalité de toutes causes ne différait pas entre les groupes. De plus : Il y a eu 155 décès (3,1 %) de causes non CV dans le groupe atorvastatine 10 mg et 126 (2,5 %) dans le groupe atorvastatine 80 mg (probabilité, 0,80 ; Intervalle de confiance (IC) à 95 %, 0,64 à 1,08 ; p = 0,09). Il y a eu 127 décès (2,5 %) de causes non CV dans le groupe atorvastatine 10 mg et 158 (3,2 %) dans le groupe atorvastatine 80 mg (probabilité, 1,25 ; IC à 95 %, 0,99 à 1,57 ; p = 0,07). Les décès non CV représentaient la moitié de tous les décès. Parmi les décès non CV, les décès par le cancer représentaient la moitié dans les deux groupes : 75 (1,5 %) dans le groupe 10 mg et 85 (1,7 %) dans le groupe 80 mg (probabilité, 1,13 ; IC à 95 %, 0,83 à 1,55 ; p = 0,42). Les décès dus à un AVC hémorragique ou à un traumatisme (incluant les décès accidentels et les suicides) étaient rares et il n’y avait pas de différence entre les 2 groupes de traitement.

Les données sur l’innocuité sont indiquées dans cette diapositive Les données sur l’innocuité sont indiquées dans cette diapositive. Il n’y avait pas de différence entre les 2 groupes en ce qui concerne tous les événements indésirables liés au traitement. Il n’y a pas eu d’augmentation persistante du taux d’enzymes musculaires. La rhabdomyolyse, définie par les critères de l’American College of Cardiology, de l’American Heart Association et du National Heart, Lung, and Blood Institute, s’est manifestée dans 5 cas, mais on pensait qu’aucun n’était lié au traitement.

Les tout derniers résultats de l’étude TNT valident donc le principe qu’une réduction intensive des taux lipidiques au-delà de la valeur cible recommandée de 2,5 mmol/L à 1,8 mmol/L offre un avantage supplémentaire en réduisant les événements CV chez une large gamme de patients atteints de maladie coronarienne. On peut obtenir cet avantage supplémentaire en utilisant l’atorvastatine 80 mg par jour avec peu d’effets indésirables. Il est utile de placer les résultats de l’étude TNT dans le contexte d’autres études examinant l’utilisation des statines dans la prévention secondaire, comme le démontre cette diapositive. Ces données indiquent que la relation entre des taux réduits de C-LDL et la réduction des événements coronariens démontrée dans des études précédentes sur la prévention secondaire existe même à de très faibles taux de C-LDL. Pour les cliniciens, l’avantage absolu de réduire le taux de C-LDL de 2,5 à 2,0 mmol/L sur une période de 5 ans se traduit dans la prévention de 34 événements CV majeurs pour 1000 patients coronariens traités. Les résultats de l’étude TNT auront un impact sur la pratique clinique, ainsi que sur les lignes directrices de pratique clinique à venir. D’autres preuves du bien-fondé de cette approche agressive pour réduire les taux lipidiques chez les patients à haut risque seront probablement fournies prochainement par l’étude en cours SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions of Cholesterol and Homocysteine) qui compare la simvastatine 20 mg/jour et 80 mg/jour chez 12 000 patients présentant des antécédents d’IM.