germes zoonotiques, flores commensales & les enjeux de santé publique ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Antibiorésistance: germes zoonotiques, flores commensales & les enjeux de santé publique Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos dia ailleurs Update mai 2011 22/09/2018

Micro-organismes pathogènes résistants majeurs en médecine humaine Micro-organismes Origine animale possible? S. Aureus Méthicilline-résistant oui Mycobacterium tuberculosis Non (interdiction de traiter la tub en véto) Streptococcus pneumoniae Non Streptococcus pyogenes Non Neisseria meningitidis Non Neisseria gonorrhoea Non Campylobacter spp oui (peu d'évidence d'échec thérap.) Salmonella spp oui (peu d'évidence d'échec thérap.) E coli (urogen 0157) oui (taux de résistants très faible) Vancomycin-resistant enterococci Peut-être Pseudomonas aeruginosa Non Klebsiella spp Acinetobacter spp Non Enterobacter spp Non Pneumocoque Non 22/09/2018

Origine des résistances en médecine humaine La plupart des résistances en médecine humaine ne sont pas liées aux usages vétérinaires des antibiotiques On a estimé à environ « moins de 5%  » les résistances humaines d’origine animale et cela concerne en général des pathogènes peu dangereux Néanmoins, il convient de minimiser les sources animales d’antibiorésistance 22/09/2018

Les problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire Rejet d’antibiotique dans l’environnement Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à l’homme (ex: EBLS) 22/09/2018

A-Problèmes liés à l’excrétion des antibiotiques par l’animal dans l'environnement 22/09/2018

Problème de la présence des antibiotiques dans l'environnement Certains antibiotiques sont excrétés sous leur forme active par l’animal ( fèces, urine) et peuvent persister dans les lisiers et dans l’environnement Grande stabilité de certains antibiotiques Ex:Tétracyclines : plusieurs mois dans les sols La Tiamuline reste stable dans un lisier de porc pendant plus de180 jours Le temps de demi-vie de l’érythromycine dans le lisier de porc est de 41 jours Les antibiotiques ainsi excrétés peuvent agir sur les flores environnementales (lisiers…) d’où l’analyse éco-tox réalisée lors des demandes d’AMM 22/09/2018

Transfert également possible de gènes de résistance via l'environnement ex: pour E. coli il est montré que le plasmide H2 (multiple résistant) ne peut être transféré que dans l'environnement et c'est par ingestion qu'il arrive chez les bovins Levy- CID 2001 22/09/2018

B-Problèmes liés à des transferts de germes zoonotiques résistants ou à des germes non zoonotiques porteurs de gènes de résistance 22/09/2018

Q1-Quels sont les germes hébergés par l’animal susceptibles de faire de la résistance 22/09/2018

Les germes susceptibles de faire de la résistance en MV Pathogènes animaux Zoonotiques Flore commensale Efficacité des traitements vétérinaires Efficacité homme Problème écologique global Surconsommation d'antibiotiques Eradication naturelle Risque de colonisation définitive Enjeux individuels Enjeux collectifs 22/09/2018

Diffusion de la résistance de l’animal à l’homme Bactéries zoonotiques Bactéries commensales 22/09/2018

Les 2 dangers d’antibiorésistance d’origine vétérinaire et passant à l’homme par la chaîne alimentaire La transmission directe de pathogènes zoonotiques devenus résistants aux AB Salmonelles Campylobacters E. coli La transmission de matériel génétique (exemple: le gène erm pour les macrolides) support de résistance et capable de coloniser la flore commensale digestive humaine Enterococcus Les entérocoques sont des bactéries cocci à Gram positif des flores commensales (Enterococcus faecalis; Enterococcus faecium…) capables de devenir des pathogènes opportunistes Possibilité de transfert de l’animal à l’homme Exemple: 42% et 34% de résistance pour E. Faecalis et E. facium isolés de poulets (EFSA 2010) autres Enterobacteriaciae (bacilles Gram négatif) 22/09/2018

Q2- Quels sont les écosystèmes de bactéries animales posant des problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire car générateurs de résistance 22/09/2018

Les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire Systèmes ouverts et large réservoir Tube digestif Peau Système ouvert et faible réservoir Arbre respiratoire Système fermé et faible réservoir La mamelle 22/09/2018

Le tube digestif comme réservoir potentiel de bactéries résistantes Le plus large des réservoirs: 1014 bactéries Exposé aux antibiotiques administrés par voie orale et à biodisponibilité réduite comme les tétracyclines chez le porc Exposé aux antibiotiques administrés par voie générale et excrétés dans le tube digestif via la bile ou par sécrétion intestinale (fluoroquinolones) L’impact des antibiotiques sur la flore digestive est systématiquement évalué pour les nouveaux antibiotiques lors de la demande d’AMM 22/09/2018

Biophases & antibiorésistance G.I.T Proximal Distal AB: oral route 1-F% Gut flora Zoonotic (salmonella, campylobacter commensal ( enterococcus) F% Food chain Environmental exposure Blood Man Target biophase Bug of vet interest Résistance = public health concern Résistance = lack of efficacy 22/09/2018

Biophases & antibiorésistance G.I.T Proximal Distal Gut flora Zoonotic (salmonella, campylobacter commensal ( enterococcus) Intestinal secretion Bile Quinolones Macrolides Tétracyclines Food chain Environmental exposure Systemic administration Blood Man Biophase Bug of vet interest Résistance = public health concern 22/09/2018 Résistance = lack of efficacy

Bactéries de la peau Population:1012 22/09/2018

Q3- Quels sont les germes zoonotiques (non pathogènes chez l’animal mais pathogènes chez l’homme) qui posent un problème à l’antibiothérapie vétérinaire 22/09/2018

Bactéries zoonotiques impliquées dans l'antibiorésistance Salmonella spp 95% des cas humains (USA) soit 1.4x106 cas par an sont d'origine alimentaire Campylobacter jejuni 80% des cas humains (USA) soit 2x106 cas par an sont d'origine alimentaire 22/09/2018

Toxi-infection alimentaires collective (TIAC): germes identifiés 22/09/2018

Causes de mortalité en France: intoxications alimentaires 22/09/2018

Le cas des salmonelles Non typhi 22/09/2018

Pourquoi les salmonelloses sont-elles toutes d’origine animale Comme suite à l’élimination de Salmonella Typhi (responsable de la fièvre typhoïde), les sérovars qualifiés de « non typhi » se sont développés mais ils ne sont pas adaptés à l’homme (pas de passages interhumains) L’usage des antibiotiques chez l’animal fait que les souches résistantes de Salmonella sont devenues fréquente et elles sont responsables d’épisodes collectif d’intoxication alimentaires La plus commune des souches est Salmonella DT 104 qui présente une résistance à 5 antibiotiques (ampicilline, chloramphénicole, streptomycine, sulfaméthoxazole et tétracycline) 22/09/2018

Importance des salmonelloses 1.6 millions de cas rapportés en Europe entre 1999 et 2008 1.7 millions de cas annuels aux USA don’t 2800 morts 22/09/2018

Evolution favorable du nombre d’isolements de salmonella en France 22/09/2018

Problème de santé publique: Germes zoonotiques Problème actuel: Emergence de résistance vis-à-vis des traitements de première intention pour les infections intestinales. Salmonella Résistance aux Fluoroquinolones Résistance aux Céphalosporines de 3eme génération Campylobacter Résistance aux Macrolides 22/09/2018

Antibiotic use and drug resistance: salmonella Q : is there a relationship between drugs used to treat Salmonellosis in humans and the antimicrobial pattern of resistance among salmonella isolated in human? NO Q : is there a relationship between resistance patterns in Salmonella isolates from animals and antimicrobials used in farm animals YES 22/09/2018

Q4-Comment se mettent en place chez l’animal des résistances chez les germes zoonotiques au cours des traitements vétérinaires par les antibiotiques 22/09/2018

Bactéries zoonotiques Bactéries commensales Genèse & diffusion de la résistance de l’animal à l’homme: les pathogènes zoonotiques Bactéries zoonotiques Bactéries commensales 22/09/2018

Les antibiotiques ne créent pas la résistance; ils sélectionnent les bactéries résistantes inéluctablement présentes dans tous les écosystèmes bactériens (mutations spontanées) 22/09/2018

How people get antibiotic-resistant bacteria from chickens 1- Chicken are infected with various bacteria, including E.coli (which is lethal to chickens) and Campylobacter (which is not) 2- Flock of infected chickens is treated with fluoroquinolone antibacterial in drinking water 3- Fluoroquinolone kills E.coli 5- Chickens with fluoroquinolone-resistant Campylobacter enter human food supply 4- Resistant Campylobacter survive fluoroquinolone treatment and multiply 8- Patients fail to recover because they carry fluoroquinolone-resistance Campylobacter 6- Eating under-cooked chicken or contact with raw poultry exposes people to fluoroquinolone-resistant Campylobacter 7- People infected with fluoroquinolone- resistant Campylobacter are treated with fluoroquinolone 22/09/2018

Q4-Comment des bactéries rendues résistantes à cause de traitements vétérinaires ou encore des gènes de résistance d’origine vétérinaire passent-ils à l’homme? 22/09/2018

Les deux principales modalités de passage à l’homme de résistance Passage d’homme à homme Passage directe animal/homme Risques professionnels Risques non professionnels Passage par la chaîne alimentaire 22/09/2018

Passage directe de l’animal à l’homme (risque non professionnel) rare immunodéprimé Le cas du Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (MRSA) 22/09/2018

La transmission directe d’homme à homme des germes zoonotiques Rare Cela peut survenir chez les immunodéprimés Quand la flore bactérienne a été perturbée par un usage excessif d’antibiotique Risk assessment model (www.fda.gov/cvm/antimicrobialrisk-asses.h) 22/09/2018

Passage directe de l’animal à l’homme (risque professionnel) Le cas du Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (MRSA) Également manipulation sans précaution des AB (porc) 22/09/2018

Rôle des volailles dans la transmission directe de résistance Peu de données sur les risques professionnels dans la filière avicole Ne semble pas être un problème 22/09/2018

Résistance chez les coliformes isolés de fèces collectés chez des vétérinaires exerçant dans différents secteurs professionnels resistance Pig vet Cattle vet Poultry vet Pet vet Non pract.vet Tetracycline 17 22 42 21 10 Ampicilline 4 26 16 13 10 Personal AB consumption 15 15 30 21 0 22/09/2018

Passage via l’alimentation des germes zoonotiques et de gènes de résistance 22/09/2018

Gène de résistance (flore commensale) Antibiorésistance : passage indirecte de l’animal à l’homme via l’alimentation Flore digestive Oui mais gérable Bactérie zoonotique Gène de résistance (flore commensale) Flore environnement Oui difficile à gérer 22/09/2018

Contamination des carcasses C’est au moment de l’abattage que se produit la contamination de surface des carcasses par la flore intestinale des animaux Toute flore zoonotique ou indicatrice hébergée par l’animal peut ainsi entrer dans la chaîne alimentaire Exemple: la mise à jeun obligatoire des volailles avant l’abattage favorise la coprophagie ce qui contamine le jabot et augmente le risque de contamination des carcasses 22/09/2018

Campylobacter: prevalence la chaîne d’abattage est un point critique 60-100% prévalence dans les fèces 0-<5% prévalence Au comptoir 0-32% prévalence dans les carcasses 22/09/2018

Prévalence des dangers microbiologiques (%) dans différentes viandes Espèces bactériennes Porc Bovin Volaille Salmonella spp 24 28 47 Campylobacter jejuni/coli 13 9 62 Listeria 27 29 25 E.coli 0157:47 1.5 1.1 1.5 Teuber. Act. Vet. Scand. 2000 22/09/2018

Rôle des volailles dans la transmission de résistance L’EFSA (2008) a estimé que la viande de volaille était la principale source de bactéries résistantes aux fluoroquinolones et aux céphalosporines 22/09/2018

Q6-Quelles sont les preuves de l’implication des traitements vétérinaires dans la résistances des zoonotiques (Salmonella, Campylobacter…) 22/09/2018

Antibiotic use and drug resistance: salmonella Q : is there a relationship between drugs used to treat Salmonellosis in humans and the antimicrobial pattern of resistance among salmonella isolated in human? NO Q : is there a relationship between resistance patterns in Salmonella isolates from animals and antimicrobials used in farm animals YES 22/09/2018

Emergence of quinolone resistance in salmonella typhimurium DT104 in UK following licensing of fluoroquinolones for use in food animals 22/09/2018 Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:207-209

Un exemple récent : Salmonella enterica Kentucky ST198 22/09/2018

Salmonella enterica Kentucky ST198 22/09/2018

Histoire naturelle de Salmonella enterica ST198 résistante à la ciprofloxacine Salmonelle isolée du poulet en 1937 aux US; largement associée à la production avicole. Le poulet est une viande majeure des pays musulmans Le poulet aurait été le vecteur de diffusion en Afrique à partir de l’Egypte Usage (massif ) de fluoroquinolones en aviaire dans ces pays (Maroc, Nigéria..) Probable contamination des fruits de mer (Maroc) et des fermes aquacoles (80% de la production africaine en Egypte). Recyclage des fientes de volaille comme aliment du poisson et déchets de poissons utilisés dans l’alimentation des volailles. 22/09/2018

Implication des voyages dans les cas de salmonelloses dues à Salmonella enterica sérotype Kentucky ST198 et résistantes à la ciprofloxacine 22/09/2018

Conséquences pour les traitements humains de la résistance des zoonotiques d’origine vétérinaire 22/09/2018

Risque d’échec thérapeutique Estimation de risques d’échecs thérapeutiques liés à l’acquisition par l’alimentation d’une bactérie résistante Pays Bactérie Antibiotiques Risque d’échec thérapeutique US Campylobacter fluoroquinolones 18 à 53 / 1 million Macrolides 1 / 14 millions Enterococcus 1/3 milliards Allemagne salmonella Quinolones 250/an dont 20 mortels 22/09/2018

Bactéries zoonotiques Bactéries commensales Diffusion de la résistance de l’animal à l’homme: les gènes de résistance Bactéries zoonotiques Bactéries commensales 22/09/2018

C-Problèmes liés à des transferts de germes commensaux (généralement non pathogènes pour l’homme ) mais porteurs de gènes de résistance transférables à l’homme 22/09/2018

Exemple: la diffusion des gènes de résistance (ex ELSB= Extended-Spectrum Beta-Lactamase) par les bactéries commensales Bêta-lactamases large spectre portées par E Coli et Klebsiella pneumonia Génes de résistance aux quinolones 22/09/2018

Les germes commensaux du tube digestifs à considérer Les Entérobactéries Les Entérocoques 22/09/2018

Les entérobactéries (Enterobacteriaceae) E Coli : 80% de la flore aérobie (108/g) Résistance plasmidique Autres entérobactéries pathogènes Salmonella, Shigella… Autres entérobactéries généralement opportunistes Klebsiella 22/09/2018

Les entérocoques Les entérocoques sont des bactéries cocci à Gram positif Les deux espèces les plus fréquemment rencontrées en pathologie humaine sont : Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium qui peuvent être à l'origine d'infections nosocomiales chez les patients fragilisés. Ce sont des bactéries pathogènes opportunistes transmissibles par voie alimentaire et à partir de l’environnement (4 mois sur surface sèche). 22/09/2018

Enteroccocus spp: chevaux de Troie pour l’antibiorésistance Sont un réservoir de gènes de résistance aux AB Acquisition aisée de gène de résistance et de leur transfert à d’autres espèces (Staphylococcus aureus, listeria monocytogene, bacillus spp). 22/09/2018

Résistance via les commensales : le transfert de gènes se fait de façon horizontale d'une bactérie donneuse à une bactérie receveuse via des plasmaides 22/09/2018

Echange de gènes de résistance entre organismes Gram négatif Pseudomonas Enterobacteriaceae Vibrio cholerae Campylobacter Gram positif Staphylococci Enterococci Pneumococci Streptococci 22/09/2018

Flux de gènes de résistance pour E Coli dans la biosphère Usage AB véto Xénobiotiques de l’environnement Lisiers Animaux domestiques (flore digestive) Sol Eau Boues d’épuration Flore digestive des patients Usage AB humain Aliments 22/09/2018

Les flores commensales chez l’homme Les bactéries commensales (à la différence des pathogènes zoonotiques) sont des bactéries résidentes et elles perdurent dans leur écosystème Les échanges interhumains sont fréquents (ce qui n’est pas le cas pour les pathogènes zoonotiques) Les charges bactériennes sont élevées et associées avec un état de bonne santé Ici le risque est associé à la prévalence de l’antibiorésistance dans les flores humaines 22/09/2018

Principale préoccupation: Problème de santé publique: les échanges entre l’animal et l’homme de bactéries commensales ou de pathogènes opportunistes devenus résistants Principale préoccupation: Resistance aux antimicrobiens de dernier recours pour les infections nosocomiales à G+ Enterococcus faecium Résistance à la Vancomycine Resistance propagée de E. faecium à S. aureus 22/09/2018

Bactéries commensales “Low carriage of resistant strains by human should be a public health goal in much the same way as a normal blood pressure and a low serum cholesterol” (Lester et al. 1990) 22/09/2018

Nécessité d’une surveillance des bactéries commensales 22/09/2018

22/09/2018

Les bactéries commensales indicatrices L’évaluation du niveau de sensibilité aux antibiotiques dans la flore fécale permet d’apprécier la pression de sélection des AB Enterococci (Enterococcus faecium & Enterococcus faecalis) Utilisé comme bactérie indicatrice des Gram positif E. coli Utilisé comme bactérie indicatrices des Gram moins 22/09/2018