LES ANTIBIOTIQUES Jean Jacques SEIGNON Pharmacien IFSI Roanne 22/02/18

Les Antibiotiques (ATB) Substances élaborées soit par des microorganismes soit par voie de semi synthèse ou de synthèse et qui sont capables : De modérer la croissance bactérienne en interférant avec la synthèse des protéines bactériennes la production d’ADN Bactérien le métabolisme cellulaire bactérien On parlera d’activité bactériostatique (Les germes seront détruits par les défenses naturelles de l’organisme) De détruire les bactéries à 100% = activité bactéricide (pour infections graves ou immunodéprimés). Les ATB sont inactifs sur les virus

SPECTRE Un ATB est défini par son spectre d’action correspondant à la liste des espèces bactériennes sur lesquelles les ATB sont actifs Ce dernier peut être: Etroit: L’ATB agit sur un petit nombre d’espèces bactériennes Large: l’ATB agit sur un nombre plus important d’espèces bactériennes

COMMENT CHOISIR LE BON TRAITEMENT ATB Le choix d’un traitement ATB ne peut être fait uniquement sur la base du spectre théorique en raison de la possibilité d’acquisition de résistance aux ATB par les espèces bactériennes. Pour cela Le laboratoire d’analyses peut préciser in vitro quels sont aux doses utilisables in vivo, les ATB actifs sur la souche bactérienne responsable de l’infection. On va donc déterminer 2 facteurs concentrationnels que sont : La CMI La CMB

CMI / CMB Définitions : CMI ou concentration minimale inhibitrice : plus faible concentration d’ATB qui inhibe la croissance du germe in vitro Evalue l’activité bactériostatique CMB ou concentration minimale bactéricide : plus faible concentration d’ATB capable d’entraîner la mort d’au moins 99,99% des bactéries in vitro Evalue l’activité bactéricide

INTERET DE LA DETERMINATION DE LA CMI ET DE LA CMB De cette mesure découle une classification des antibiotiques en 2 groupes: Les antibiotiques bactéricides, les CMB sont proches des CMI, Les antibiotiques bactériostatiques, les CMB sont éloignées des CMI.

On va utiliser la technique de l’Antibiogramme COMMENT TESTER LA SENSIBILITE D’UNE SOUCHE BACTERIENNE VIS A VIS D’UN ATB On va utiliser la technique de l’Antibiogramme Technique de laboratoire visant a déterminer les CMI d’une souche bactérienne vis à vis d’un ou plusieurs antibiotique. Permet de choisir le traitement que l’on va administrer: sensible: probabilité forte de succès thérapeutique résistant: probabilité faible de succès thérapeutique Intermédiaire :succès thérapeutique inmprévisible

antibiogramme

Résistance bactérienne Depuis l'introduction des ATB, on assiste à l'émergence très rapide de nombreuses souches bactériennes devenues insensibles à un ou plusieurs ATB. Le nombre d'ATB efficaces se restreint : PROBLÈME DE SANTE PUBLIQUE. La résistance d’un germe peut être Naturelle Acquise

Mycoplasmes et Béta-Lactamines Résistance naturelle La résistance naturelle d'une souche donnée à un ATB existe d'emblée si le germe n'appartient pas au spectre de l'ATB. Mycoplasmes et Béta-Lactamines

Résistance acquise Liée à l’apparition de germes mutants dus au traitement antibiotiques lui-même, ou qui apparaissent si la population bactérienne est très importante. Le caractère résistant peut être transféré d’une bactérie à une autre. En général, la résistance est croisée, dans une même famille d’antibiotiques. Cette résistance de germes aux antibiotiques explique l’importance de l’antibiogramme qui permet de choisir l’antibiotique le plus efficace pour un germe déterminé

Mécanismes de résistance Sécrétion d'enzymes = lyse l'ATB (bêta-lactamase) Acide clavulanique = Inhibiteur des bêta-lactamases (ex : Augmentin®) Diminution de la perméabilité membranaire à l'ATB Modification de la cible de l'ATB sur la bactérie Augmentation des mécanismes d’efflux de l'ATB

Éviter l’émergence de résistances… Pratiquer un antibiogramme avant tout traitement (si possible) Respecter la durée de l'antibiothérapie (ne pas arrêter le traitement avant la date prescrite) Pas d’auto-médication

CONDITION D’ACTION D’UN ANTIBIOTIQUE Pour qu’un ATB soit efficace, 3 conditions : Il lui faut une cible spécifique Il faut qu’il atteigne sa cible traverser la paroi ne pas être dégradé, ni rejeté être en concentration suffisante Il faut que la cible soit apte à interagir avec l’ ATB

L’antibiothérapie

ANTIBIOTHERAPIE Peut être A visée curative ou prophylactique Monothérapie ou association , dans ce cas on parlera de synergie d’action (somme de leurs activités >à l’activité de chacun des ATB pris séparément) Probabiliste en fonction de la localisation et de la clinique Documentée

Modalités du traitement Rôle de l’ATB : abaisser la quantité de bactéries présentes au site infectieux pour permettre aux défenses immunitaires d’assurer leur rôle La prescription d’un antibiotique dépend : du site infectieux de la bactérie et de sa sensibilité du terrain sous – jacent : notamment en fonction des états pathologiques infections graves : priorité = efficacité infections bénignes : penser à la tolérance

Modalités du traitement Dose à administrer: fonction de l’ATB, malade, toxicité et sensibilité du germe responsable de l'infection Voie d’administration : fonction du type d’infections bénignes courantes = voie orale peut suffire, la voie parentérale est utilisée pour traiter les infections graves Antibiothérapie locale : les traitements locaux antibiotiques sont à éviter au maximum Infections cutanées : la plupart du temps, l'emploi d'un antiseptique suffit

Durée de traitement En général 5 à 10 jours Parfois plus court : cystite aiguë (traitement minute) Parfois plus long : ostéites, prostatites... (plusieurs mois)

Surveillance La surveillance des personnes sous ATB consiste à : Dépister et prévenir les incidents Évaluer l'efficacité du traitement

Efficacité L'efficacité s'évalue sur: Signes cliniques généraux : fièvre et signes accompagnateurs Signes cliniques locaux : douleurs, inflammation… Signes cliniques spécifiques de la pathologie Signes biologiques

Les grandes familles d’ATB

Mode d’action

CIBLE : LA PAROI Les Béta-lactamines Les Penicillines les Cephalosporines La Fosfomycine Les Glycopeptides

PENICILLINES Benzylpénicilline: (Pénicilline G) Prophylaxie de rechutes du rhumatisme articulaire et le traitement de la syphilis En IM ou en IV (dégradée par voie orale) Existe des formes retard Phénoxy méthyl pénicilline (Pénicilline V) infections à streptocoques (prophylaxie de l’érysipèle, des rechutes du RAA, de la scarlatine). VO: Oracilline*

PENICILLINES Pénicillines du groupe M Par voie IV: Oxacilline (Bristopen*) Par voie IV et Orale: Cloxacilline (Orbénine*) Indiquées dans les infections ostéoarticulaires, pulmonaires et rénales à staphylocoques Pénicillines du groupe A Par Voie IM, IV et Per Os : Ampicilline (Totapen*) Amoxicilline (Clamoxyl*) Indiquées dans les infections ORL, Bronchopulmonaires et Urogénitales. L’Amoxicilline est indiquée dans le traitement de la maladie de Lyme

LES CEPHALOSPORINES 3 générations Justifié par la chronologie leur développement, mais aussi par l’élargissement du spectre, en particulier bacilles gram- et quelques anaérobies Biodisponibilité orale médiocre Injectables réservés aux infections sévères, Orales aux formes bénignes ou spécifiques Parmi les C3G, certaines sont actives sur Pseudomonas

LES CEPHALOSPORINES C1G: traitement d’infections ORL, respiratoires ou urinaires Voie IV/IM et VO: Céfalotine (H),Céfazoline (H), Céfaclor,, Céfadroxil, Céfalexine C2G: traitement des infections ORL, bronchopulmonaires ou urinaires. Voie IV/IM/VO Céfamandole (H), Cefoxitine(H), Céfuroxime axétil C3G: mêmes indications thérapeutiques que les précédentes Voie IM/IV/SC et VO Céfépime(H), Céfixime, Céfotaxime (H), Céfotiam héxetil, Cefpodoxime proxétil, Ceftazidime (H), Ceftriaxone Ceftriaxone (C3G) à une longue demie vie (8h) d’où 1 seule administration Cefaclor =:Alfatil* Cefuroxime axetil : Zinnat* Cefotiam hexetil: Texodil* Ceftriaxone : Rocephine* Cafadroxil: Cefaclor* Cefepime: Axepim* Cefpodoxime: Orelox* Cefalexine: Cefacet* Cefixime: Oroken* Ceftazidime .Fortum*

EFFETS INDESIRABLES et INTERACTIONS DES PENICILLINES Manifestations allergiques: Urticaire, oedème de Quincke, choc anaphylactique Syndrome d’hypersensibilité (type Lyell ou Stevens Johnson) associés à des signes viscéraux Troubles gastro intestinaux (nausées, diarrhées, voire colite pseudo membraneuse) Troubles de l’hémostase, attention au personnes traités par les AVK Mycoses vaginales, buccales INTERACTIONS Majoration de la toxicité hématologique du MTX par diminution de son élimination rénale Risque accru de réactions cutanées sous Amoxicilline si patient traité par Allopurinol

AUTRES ATB ACTIFS SUR LA PAROI La Fosfomycine (Monuril*) Indiquée dans les infections bactériennes des voies urinaires (E Coli et P Mirabilis) En dose unique, par voie orale Effets indésirables Nausées, diarrhées, réactions allergiques Les Glycopeptides (vancomycine, teicoplanine) Uniquement en IV –IM Agissent sur le SARM : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline Intolérance locale (point d’injection), réactions cutanées si perfusion trop rapide, toxicité rénale

CIBLE : LE RIBOSOME LES AMINOSIDES GROUPE DES M.L.S LES CYCLINES LES PHENICOLES GROUPE DES M.L.S LES CYCLINES ACIDE FUSIDIQUE OXAZOLIDINONES

LES AMINOSIDES Traitement d’infections urinaires sévères, de septicémie ou d’endocardites. Mauvaise biodisponibilité par VO Voie IV, IM Amikacine (H), Gentamicine, Netilmicine, Spectinomycine, Streptomycine, Tobramycine. La spectinomycine n’est indiquée que dans les urétrites et cervicites gonococciques

EFFETS INDESIRABLES et INTERACTIONS Néphrotoxicité pouvant amener à une insuffisance rénale Ototoxicité avec atteinte vestibulaire réversible , précédent une atteint cochléaire irréversible provoquant une baisse de l’audition. INTERACTIONS Majoration des effets néphrotoxiques et ototoxiques quand associé à d’autres néphrotoxiques et ototoxiques (Amphotéricine B en IV, Ciclosporine, Cisplatine)

GROUPE DES M.L.S Macrolides Lincosamides Synergistine

LES MACROLIDES Traitement de référence des germes intracellulaires : Chlamydiae, Mycoplasmes et Legionelles. Largement utilisé dans les infections respiratoires hautes et basses, ainsi que le traitement d’infections bénignes cutanées, génitales et stomatologiques Par IV et VO Azithromycine, Clarithromycine, Erythromicyne, Josamycine, Midecamycine, Roxythromycine, Spiramycine, Télithromycine Clarithromycine + Amoxicilline+ oméprazole= traitement de l’hélicobacter pylori

EFFETS INDESIRABLES et INTERACTION sont les mieux tolérés des ATB Allongement de l’espace QT par l’Erythromycine et l’Azithromycine Myasthénie, troubles du SNC (étourdissements, vertiges, perte de connaissance), troubles visuels (diplopie) INTERACTIONS Sauf Spiramycine, ce sont des inhibiteurs enzymatiques, donc interfèrent sur le métabolisme de nombreux médicaments (dérivés ergotés, statines et colchicine)

SYNERGISTINE Pneumonies nosocomiales Utilisé comme antistaphylococcique, ou en cas d’infections à bactéries gram + résistantes aux autres ATB, dans les indications suivantes: Pneumonies nosocomiales Infection de la peau et des tissus mous Infections cliniquement significatives à Enterocccus faecium résistant à la vancomycine (ATB Glycopeptide) VO Pristinamycine te

LES CYCLINES Spectre large mais résistances fréquentes. Actives sur les germes à développement intracellulaire y compris rickettsies chlamydiaes et mycoplasmes Indiquées dans le traitement d’infections urogénitales, ORL, pulmonaires ou dermatologiques, comme l’acné. La doxycycline est également indiquée dans la chimioprophylaxie du paludisme. IV et VO Doxycycline, Limécycline, méthylènecycline, Minocycline, tigécycline. Effet d’antagonisme si associées aux pénicillines

EFFETS INDESIRABLES et INTERACTIONS Photosensibilisation, oesophagites Dépôt dentaires qui fragilisent l’émail et peuvent provoquer une dyschromie chez l’enfant. INTERACTIONS L’association cyclines rétinoïdes est contre indiquée (risque d’hypertension intracrânienne) Les sels de Fe, Ca, Zn diminuent leur absorption intestinale ; La doxycycline est inactivée par les anticonvulsivants inducteurs enzymatiques.

CIBLE: L’ADN QUINOLONES FLUOROQUINOLONES PRODUITS NITRES

LES FLUOROQUINOLONES Spectre élargi au Pseudomonas et aux bactéries gram+, en particulier les staphylocoques. Indiquées dans le traitement des infections urinaires basses et hautes, ORL, ostéoarticulaires et bronchiques. A noter l’émergence inquiétante de souches de E coli résistantes aux fluoroquinolones. Fluméquine ,Péfloxacine, Norfloxacine,  Ofloxacine, Ciprofloxacine Enoxacine, Levofloxacine,  Moxifloxacine, Lomefloxacine.

EFFETS INDESIRABLES ET INTERACTIONS Effets indésirables: Photosensibilisation Arthropathies et tendinites (voire rupture du tendon d’Achille) imposant l’arrêt du traitement. Troubles psychiatriques, baisse du seuil épileptogène La moxifloxacine et la ciprofloxacine peuvent allonger l’intervalle QT sur L’ECG avec risque d’arythmie. Interactions interagissent avec les cations métalliques (sels de Fe, Zn, Mg, Ca) qui diminuent leur absorption digestive. L’Enoxacine est Contre Indiquée en association avec la théophylline et déconseillée avec la caféine dont elle diminue le métabolisme. La moxifloxacine et la ciprofloxacine interagissent avec les médicaments hypokaliémants et torsadogènes

PRODUITS NITRES LES NITRO IMIDAZOLES. Possèdent également des propriétés antiparasitaires et indiqués dans les trichomonases et les giardases. Utilisés pour traiter des infections dentaires et la colite pseudo membraneuse à Clostridium difficile. Utilisation en curatif et préventif sur des infections digestives et génitales. Métronidazole, Ornidazole, Secnidazole, Tinidazole

EFFETS INDESIRABLES et INTERACTIONS Principaux effets indésirables : Effet antabuse Nausées, diarrhées, glossite et dysgueusie. Coloration brune des urines; Principales interactions. Association Métronidazole et disulfirame déconseillée (risque de bouffées délirantes) Le Métronidazole diminue le métabolisme des AVK (association nécessitant de renforcer les contrôles d’INR.

CIBLE: LA SYNTHESE DE L’ACIDE FOLIQUE LES SULFAMIDES Agissent comme antimétabolites en empêchant les germes d’utiliser l’acide para amino benzoïque, (qui intervient dans la synthèse de l’acide folique) nécessaire au développement microbien. Leur activité doit toujours être contrôlée par un antibiogramme du fait de nombreuses résistances. Indiques dans des affections cutanées, infections urinaires basses non compliquées, les infections méningées et les infections génitales à Chlamydia.

INTERACTIONS Médicaments à forte affinité pour les protéines plasmatiques, susceptibles de déplacer les AVK (risque hémorragique), le chlorpropamide et le tolbutamide (risque d’hypoglycémie) de leurs liaisons à l’albumine. L’association du cotrimoxazole (sulfaméthoxazole+ triméthoprime) au MTX est contre indiquée en raison d’un risque d’augmentation de la toxicité hématologique du MTX par diminution de son élimination rénale, et addition d’effets inhibiteurs sur la synthèse d’acide folique.

EFFETS INDESIRABLES Principaux effets indésirables Troubles digestifs : nausées, vomissement, diarrhées Manifestations cutanées : photosensibilisation, rash, syndrome de Lyell ou de Stevens Johnson. Le risque d’allergie est croisé avec les sulfamides hypoglycémiants. Hémato toxicité : leuco neutropénie et thrombopénie Atteintes rénales du fait d’une cristallurie nécessitant une bonne hydratation pendant le traitement .

LES INHIBITEURS DES BETALACTAMASES Acide clavulanique, Sulbactam, Tazobactam Association Ac Clavulanique Amoxicilline , ou avec la ticarcilline permet d’élargir le spectre d’action à des germes sécréteurs de pénicillinases (Staphylocoques, certains anaérobies et certains bacilles gram -). Association Sulbactam Ampicilline, Tazobactam pipéracilline, sont indiquées dans le traitement d’infections chez les patients immunodéprimés

Conclusion Importance de la connaissance des ATB Analyse de l’infection Prise en compte du terrain Évolution des résistances UTILISATION RATIONNELLE DES ATB!!