D. Borisova*, I. Ivanov*, S. Koleva*, E. Naydenova* *Université de Technologie Chimique et de Métallurgie 8, bd Kliment Ohridski, 1756 Sofia, Bulgarie Introduction Abstract Les thérapies ciblés désignent les médicaments utilisés pour bloquer certains mécanismes spécifiques des cellules cancéreuses. Ces thérapies reposent sur une étude et une connaissance approfondie des mécanismes moléculaires impliqués dans le développement du cancer. Il existe plusieurs approches de thérapie ciblée, incluant notamment les anticorps monoclonaux et les inhibiteurs de tyrosine kinase. Les inhibiteurs de tyrosine kinase sont des enzymes qui jouent un rôle majeur dans la signalisation cellulaire en aval des facteurs de croissance et qui sont capables de bloquer, à des degrés différents, plusieurs protéines cibles. M éthodologie XIV SESSION D'AFFICHES SCIENTIFIQUES Dessin, synthese et analyses de nouveaux tyrosine- kinase inhibiteurs qui affectent le dévelopement de la leucémie myéloïde chronique La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une maladie myéloproliférative qui a caractérisé la prolifération autonome et incontrôlable d'ordres des cellulaires. Le traitement de la LMC supprime le défaut moléculaire responsable de la maladie. Ceci est obtenu par l'utilisation d'inhibiteurs de la tyrosine kinase. Le premier inhibiteur de la BCR-ABL-tyrosine kinase est l'Imatinib. Un problème majeur est que l'ABL-tyrosine kinase, il inhibe également la tyrosine kinase réceptive et un traitement prolongé avec Imatinib conduit à une anémie aplasique. En outre, de nombreux patients développent une résistance à ce sujet et appellent de nouveaux inhibiteurs. L'objectif de cette étude est la synthèse de nouvelles structures biologiquement actives sur la base de laquelle de nouveaux médicaments pour le traitement efficace de la LMC. Nous suggérons que la liaison à l'adénosine triphosphate de l'enzyme BCR-ABL-tyrosine kinase soit bloqué par des molécules de structure peptidique qui assurera la conformité spatiale avec la partie active de l'enzyme qui a ainsi une nature peptidique. Les oligopeptides à base de lysine ainsi que les peptides Phe-Lys-Lys-NH2, Phe-Phe-Lys-Lys-NH2 par synthèse peptidique en phase solide, stratégie Fmoc sont synthétisés Bibliographie M éthodologie La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un cancer qui prend naissance dans les cellules souches du sang. En se développant, les cellules souches du sang deviennent des cellules blastiques, qui sont des cellules sanguines immatures. Ces cellules blastiques se développent anormalement et ne deviennent pas des cellules sanguines matures. Avec le temps, les cellules blastiques prennent la place des cellules sanguines normales, les empêchant ainsi d’accomplir leurs tâches. Fig.2 Lesnouveaux tyrosine-kinase inhibiteurs a) Imatinib b) Dasatinib Fig.1 Leucémie myéloïde chronique Conclusion Après avoir mesuré la prolifération des lignées cellulaires leucémiques en présence des peptides résultants, la relation entre la structure et l'activité biologique sera établie. Cela permettra l'optimisation des molécules synthétisées pour une activité plus élevée et une stabilité métabolique. 1.David S.Goodsell, The Onkologist 2005, volume 10, number 9, pp Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, O’Brien S, Kurzrock R, Kantarjian HM. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999;341: Goldman JM. Tyrosine-kinase inhibition in treatment of chronic myeloid leukaemia. Lancet 2000;355: ] 4.S Staykova, E Naydenova, D Wesselinova, L Vezenkov.Synthesis and anticancer activity of new analogs of Vapreotide and RC-121.Journal of peptide science 18, S147-S147, 2012Synthesis and anticancer activity of new analogs of Vapreotide and RC-121 Fig.5 Synthèse peptidique du phase solide avec stratégie Fmoc sont synthétisés Les synthèses ont été réalisées en utilisant la synthèse de peptides en phase solide (SPPS) selon une stratégie Fmoc. La résine Rink amide MBHA a été utilisée comme support solide pour la préparation des peptides. Nous l`avons choisie pour avoir, après décrochage du peptide du polymère, une fonction C- terminale amide. Les couplages successifs des acides aminés de la séquence du peptide sont réalisés en utilisant comme agent de couplage le mélange TBTU/HOBt en présence de DIEA. Le contrôle des réactions de condensation et la déprotection du groupement Fmoc a été effectué par test de Kaiser. Le clivage du peptide de la résine a été effectué au milieu acide (TFA). Tous les peptides ont été caractérisés par analyse HPLC; LC/MS. Ce projet a été mis en œuvre avec l'aide financière d’Université de Technologie chimique et de Métallurgie - Sofia, contrat № Fig.3 A.Le lien à l'adénosine triphosphate (ATF) de l'enzyme BCR-ABL- tyrosine kinase B. Le lien à Imatinibde l'enzyme BCR-ABL- tyrosine kinase Fig.4 Procédure générale de synthèse peptidique en phase solide en utilisant une stratégie Fmoc.