Cette série de diapositives est fondée sur un rapport sur une présentation faite à une réunion sur les toutes dernières études organisée au Congrès 2004 de la Société européenne de cardiologie, qui a eu lieu du 29 août au 1er septembre 2004, à Munich, Allemagne. Le rapport effectué initialement par Philip A. Poole-Wilson, M.D., est présenté et commenté par Gordon Moe, M.D. dans un numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques. Les bloqueurs des canaux calciques (BCC) sont des médicaments efficaces pour réduire la tension artérielle (TA) et pour soulager les symptômes d’angine de poitrine. Toutefois, des études antérieures, portant principalement sur des BCC à courte durée d’action, ont suscité des préoccupations en ce qui concerne l’innocuité de ces médicaments. Par conséquent, ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nefedipine GITS) était une étude importante à long terme visant à évaluer l’impact d’un BCC de la classe des dihydropyridines – la nifédipine à libération prolongée formulée selon le système thérapeutique gastro-intestinal (STGI) – sur les paramètres cardiovasculaires chez des patients atteints d’angine de poitrine stable. ACTION était une étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée avec placebo. Les patients qui étaient âgés ≥ 35 ans, éprouvaient des symptômes stables d’angine de poitrine et avaient besoin d’un traitement oral et transdermique pour maîtriser leurs symptômes d’angine, étaient admissibles à participer à l’étude. En plus du traitement de base, les patients ont été assignés au hasard à un placebo ou à la nifédipine orale STGI à une dose initiale de 30 mg par jour que l’on a augmentée à 60 mg par jour sur une période de 6 semaines, si elle était tolérée.

Les résultats de l’étude ACTION ont été présentés et publiés récem-ment (Lancet 2004;364:849-57). Entre novembre 1996 et décembre 1996, 7665 patients provenant de 291 centres dans 19 pays en Europe, en Australie, en Israël, en Afrique du Sud et au Canada ont été recrutés et randomisés. Les critères clefs d’inclusion étaient les suivants : antécédents d’infarctus du myocarde (IM) ; maladie coronarienne documentée par angio-graphie en l’absence d’antécédents d’IM ; résultats positifs à l’épreuve d’effort ou à l’étude de perfusion scintigraphique en l’absence d’antécédents d’IM et de maladie coronarienne documentée par angiographie. De plus, la fraction d’éjection (FE) du ventricule gauche (VG) devait être ≥ 40 %. Les principaux critères d’exclusion comprenaient l’insuffisance cardiaque cliniquement manifeste, un événement CV majeur ou une intervention CV au cours des 3 mois précédents et une angiographie coronarienne et une intervention prévues. Les principales caractéristiques initiales sélectionnées, y compris les médicaments concomitants, sont résumées dans cette diapositive. Les deux groupes d’étude étaient comparables au départ. Plus de 80 % étaient des hommes et presque tous les patients présentaient des symptômes d’angine. Plus de la moitié des patients étaient hypertendus d’après les définitions contemporaines. Environ 80 % recevaient des bêta-bloquants et une grande proportion recevait des agents antiplaquettaires et des hypolipidémiants.

Le suivi des patients randomisés était complet dans 97 % des cas Le suivi des patients randomisés était complet dans 97 % des cas. Les effets des médicaments à l’étude sur la fréquence cardiaque et la tension artérielle (TA) sont indiqués dans cette diapositive. Par rapport au placebo, chez les patients assignés à la nifédipine, on a noté une légère augmentation de la fréquence cardiaque (différence moyenne de 1 battement par minute). Par rapport au placebo, le traitement avec la nifédipine était associé à une réduction importante des TA systolique et diastolique, en moyenne de 6 mm Hg et de 3 mm Hg, respectivement. Initialement, le pourcentage de patients dont la TA était >140/90 mm Hg était de 52 %. Durant le suivi, ce pourcen-tage était en moyenne de 35 % pour les patients assignés à la nifédipine et de 47 % chez les patients assignés au placebo.

Le paramètre primaire composé pour l’efficacité (survie sans événements CV majeurs) était défini comme le temps écoulé jusqu’au premier événement parmi les suivants : mort de toutes causes ; IM aigu ; hospitalisa-tion pour une insuffisance cardiaque manifeste nouvellement diagnostiquée, angine réfractaire ; angiographie coronarienne d’urgence en raison d’une angine réfractaire ; AVC incapacitant ; interventions de revascularisation périphérique. Les paramètres primaires composés pour l’innocuité, pour les besoins de l’analyse provisoire, étaient la mort, l’IM et l’AVC incapacitant combinés. Les paramètres secondaires prédéfinis étaient tout événement CV, la mort de toutes causes, tout événement ou intervention CV et tout événement ou intervention vasculaire. Les résultats en ce qui concerne les paramètres primaires combinés aux fins de l’analyse provisoire ont été regroupés dans cette diapositive. Il n’y avait pas de différence entre la nifédipine et le placebo pour tous les paramètres. Trois cent dix patients assignés au hasard à la nifédipine et 291 assignés au placebo sont morts ; parmi ceux-ci, 103 décès dans le groupe nifédipine et 97 dans le groupe placebo sont survenus pendant que le patient recevait le médicament à l’étude. Les taux de mort cardiovasculaire (y compris de causes inconnues) et non cardiovasculaire étaient similaires entre les groupes de traitement.

Les résultats en ce qui concerne les paramètres secondaires combinés prédéfinis sont résumés dans cette diapositive, ainsi que ceux des paramètres primaires combinés, mais ils sont exprimés sous une forme différente de celle dans la diapositive précédente. Comparativement au placebo, la nifédipine STGI a eu un effet favorable statistiquement significatif sur les paramètres combinés associant la mort de toutes causes, les événements CV ou les interventions et sur tous les événements vasculaires combinés.

Les données portant sur les interventions CV, qui constituaient des composantes importantes des paramètres secondaires combinés, sont indiquées dans cette diapositive. La nifédipine STGI a eu un effet statistique-ment significatif sur la nécessité d’une angiographie coronarienne et d’un pontage aorto-coronarien (PAC).

Tous les événements cliniques préspécifiés, qui formaient les composantes des paramètres primaires et secondaires combinés, sont indiqués dans cette diapositive. L’insuffisance cardiaque avérée était le seul événement clinique dont le taux a été réduit par la nifédipine. Par conséquent, étant donné l’absence de différence dans la mortalité et les événements CV, l’effet favorable de la nifédipine sur les paramètres secondaires combinés indiqués ci-dessus était dû à son effet favorable sur l’angiographie coronarienne et la nécessité d’un PAC, et dans une moindre mesure à l’incidence réduite de l’insuffisance cardiaque nouvellement diagnostiquée. En général, la nifédipine a été bien tolérée : à 6 semaines, 88 % des patients assignés à la nifédipine et 92 % des patients assignés au placebo recevaient la dose complète. Les médicaments à l’étude ont été pris pendant 79 % de la durée totale du suivi par les patients assignés à la nifédipine et pendant 82 % de la durée du suivi par ceux assignés au placebo. Chez 389 patients recevant la nifédipine et 172 patients recevant le placebo, la raison de leur retrait permanent était la survenue d’un événement indésirable ; les événements les plus fréquents étaient l’œdème périphérique (130 pour la nifédipine, 20 pour le placebo) et les céphalées (43 pour la nifédipine , 20 pour le placebo).

L’analyse de sous-groupes prédéfinis pour le paramètre primaire d’efficacité est indiquée dans cette diapositive. Parmi les sous-groupes, seule la TA avait un impact sur l’effet de la nifédipine (p pour l’interaction = 0,02). Chez les patients dont la TA systolique était ≥ 140 mm Hg ou dont la TA diastolique était ≥ 90 mm Hg, l’incidence des paramètres primaires d’efficacité avec la nifédipine était inférieure à celle avec le placebo. Les résultats en ce qui concerne les paramètres de l’étude ACTION indiquent que la nifédipine STGI, un BCC de la classe des dihydropyridines à longue durée d’action prescrit largement, a des effets neutres sur les paramètres CV chez les patients stables atteints de maladie coronarienne symptomatique. L’utilisation de la nifédipine STGI et d’autres BCC à longue durée d’action donc doit être considérée comme relativement sûre pour tout le spectre des patients atteints de maladie CV. Les données actuelles réfutent donc les observations antérieures selon lesquelles les BCC à courte durée d’action ont des effets délétères. Dans l’étude ACTION, la nécessité d’une angiographie coronarienne et d’un PAC a été réduite par la nifédipine. Ces données sont conformes aux observations faites dans l’étude PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvase Trial; Circulation 2000;102:1503-10) menée chez des patients atteints de maladie coronarienne documentée angiographiquement dans laquelle l’amlodipine a également réduit la nécessité d’une revascularisation. Une observation inattendue dans l’étude ACTION était la réduction significative de 29 % de l’insuffi-sance cardiaque nouvellement diagnostiquée grâce à la nifédipine STGI. La raison de cette observation n’a pas été déterminée clairement, bien que l’on ne puisse pas exclure la possibilité qu’elle soit due au hasard. Cette observation confirme donc l’innocuité de la nifédipine STGI en ce qui concerne l’insuffisance cardiaque, du moins chez les patients dont la fonction systolique est préservée.