Olivier Bouchaud, CHU Avicenne, Université Paris 13 Bobigny Notions de virologie, physiopathologie et histoire naturelle du VIH (P11, S1, médecins – mai 2017) Olivier Bouchaud, CHU Avicenne, Université Paris 13 Bobigny

objectifs connaître les principales différences entre VIH-1 et -2 connaître le cycle de réplication du VIH et ses implications pour le traitement connaître les inter-actions entre charge virale et CD4 savoir les implications de la baisse des CD4 sur l’expression clinique du VIH-sida connaître les 4 stades OMS

Virologie VIH = HIV

HIV/SIDA : > 40 ans ? Personnes vivant avec le HIV 1900 1979-1981 1900 1979-1981 1983 1984 1985 1987 1996 ? 3TT AZT 50 HIV-2 en Afrique de l’Ouest 45 40 Identification d’une épidémie héterosexuelle en Afrique 35 HIV identifié comme cause du SIDA 30 Premier cas de syndrome immunodéficence aux USA Personnes vivant avec le HIV 25 20 15 10 5 1980 1985 1990 1995 2000 2005

Deux types HIV HIV-1 Global HIV-2 Afrique de l’ouest

HIV-2 prévalence faible / HIV-1 Afrique de l’Ouest : Guinée Bissau/Côte d’Ivoire / rare ailleurs moins dangereux que HIV-1 moins transmissible charge virale plus faible évolution plus lente mais maladie identique résistance naturelle à certains ARV (NNRTI)

HIV-1/2 proche des lentivirus des primates (SIV) Au moins 40 especes infectes Seulement chez les primates africains Chaque espèce est infectée avec un SIV spécifique Non-pathogène dans l’hôte naturel? SIVcol SIVden SIVbkm SIVsyk SIVtal SIVdeb SIVmus SIVasc SIVgsn SIVagm Vervet SIVery Tantalus Grivet SIVmon SIVmnd-2/drl SIVrcm VIH-1/ O SIV lho/sun/mnd-1 HIV-1/ M HIV-1/ N SIVagmSAB SIVcpz/SIVgor/HIV-1 SIVolc SIVwrc SIVsmm/ HIV-2

Transmission inter-espèce du singe à l’homme Origine du HIV Transmission inter-espèce du singe à l’homme HIV-2 du SIVsmm chez les mangabés en Afrique de l’ouest HIV-1 de SIVcpz/SIVgor chez chimpanzés et gorilles en Afrique centrale

Grande diversité génétique du VIH--1 :  suivre l’évolution de l’épidémie 0.1 F1 F2 K B D C H A1 100 A2 G J SIVcpz-CAM3 SIVcpz-US. GROUPE N SIVcpz-GAB1 GROUPE O GROUPE P SIVcpz-ANT GROUPE M F A B/D • 4 groupes (transmission inter-espèces) GROUP M 9 Subtypes sub-subtypes Inter-subtype Recombinants Circulating Recombinant Forms (CRF) Unique Recombinant Forms (URF)

très grande diversité génétique en Afrique SS CRF03-AB A, B, C, F1 B, G B CRF07-BC CRF08-BC CRF14_BG B, C CRF09-CPX CRF06-cpx C, B, A CRF01-AE, B CRF02-AG A, D, C CRF01_AE O, N A,C,D,F, G,H,J,K B, F1 CRF11-cpx CRF10-CD CRF05-DF CRF12_BF C, B B

structure du VIH enveloppe externe patrimoine génétique sous forme d’ARN 3  enzymes indispensables à sa réplication transcriptase inverse, intégrase, protéase cible des ARV

Réplication du VIH VIH = « parasite » = ne peut assurer sa réplication seul doit pénétrer dans des cellules pour utiliser leur noyau pour se répliquer pénétration grâce aux récepteurs CD4 lymphocytes CD4 cible prioritaire du VIH après utilisation du noyau : destruction des L CD4

Inhibiteur de la fusion gp 120 virale Récepteur CD4 de la cellule ARN viral Inhibiteur de la transcriptase inverse Analogues nucléosidiques: AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC, ABC Nucléotides: TDF Non nucléosidiques: NVP, EFZ Transcriptase inverse Nucléocapside virale Enveloppe de la cellule ADN proviral Intégration de l’ADN proviral au génome cellulaire ARN viral Noyau cellulaire (Inhibiteur de l’intégrase) raltegravir, dolutégravir ARN messager viral Cytoplasme de la cellule Synthèse des protéines précurseurs virales Inhibiteur de l’Assemblage Inhibiteurs de protéases: LPV, ATV, DRV…+ rito Assemblage de nouveaux virus Relargage de nombreux virus infectants puis destruction du lymphocyte T-CD4 Cycle de réplication du VIH et sites d’action des ARV

Infection VIH : fusion membranaire

Amplification virale intense INFECTION : 1 virus PRODUCTION

Le VIH détruit progressivement l’immunité Physiopathologie Le VIH détruit progressivement l’immunité

Système immunitaire normal Protège l’organisme des agressions externes et internes notamment infectieuses Organes lymphoïdes : moelle osseuse, rate, ganglions, thymus, sites lymphoïdes (TD), … 2 mécanismes principaux/complémentaires Cellulaire = : lymphocyte T, macrophages destruction des cellules malades/infectées récepteur de surface sur lymphocyte T: CD4 ++, CD8 (lymphocyte T killer), CD3 Humorale = lymphocyte B production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après premier contact avec Ag  facilite la destruction cellulaire lymphocyte T CD4 : rôle majeur de « coordination » entre les acteurs => CIBLE PRINCIPALE DU VIH

Réplication continue du VIH dans les cellules CD4 + au sein des tissus lymphoides des muqueuses digestive et génitale rate ganglions Circulation sanguine

Etapes initiales de l’infection VIH

primo-infection réplication virale intense sérologie pas encore positive = piège ++ risque de transmission majeure 40 % du risque de transmission envahissement des « sanctuaires » où le VIH sera « à l’abri » des ARV = pas de « guérison » possible  diagnostic et TT précoce ++++++

Manifestations cliniques d’une primo-infection VIH 90% symptomatiques mais symptômes non spécifiques = peu reconnus  sous-diagnostiquée sérologie pas encore positive (au début)

Primo-infection VIH Eruption et fièvre 2 à 4 semaines après la contamination Asthénie, arthralgies, polyadénopathies, pharyngite (“angine”), aphte et candidose buccal, meningo-encephalite souvent tableau incomplet

Diminution du nombre de CD4

Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH Effet cytopatthogène du VIH + lyse CD4 infectés par CD8 + déficit de régénération

infections opportunistes Histoire naturelle infections opportunistes

Valeur prédictive du niveau de réplication virale

Progression de la maladie HIV Progresseurs typiques 7-10 ans 90 % Infection VIH <5 % Progresseurs rapides <3 ans Non progresseurs à long terme <10 % >10-15 ans CD4 normaux, stables

Tuberculose pulmonaire, inf bactériennes Evolution naturelle Tuberculose pulmonaire, inf bactériennes

Survenue des infections opportunistes en fonction du nombre de CD4

2 marqueurs de suivi

Infection opportuniste Agent pathogène Hôte Statut immunitaire de l’hôte Maladie

Classification OMS

Intérêts d’une classification Prise en charge Rationalisation des stratégies Prophylaxies ARV mais maintenant TT « universel » Collectif : données épidémiologiques Évaluation / validation des stratégies Comparaisons / partage d’expérience

Stade I : 1. Asymptomatique 2. Lymphadénopathies généralisées Stade II: 3. Perte de poids, < 10% du poids corporel 4. Manifestations cutanéo-muqueuses mineures (dermatose séborrhéique, prurigo,mycoses unguéales, ulcérations buccales récurrentes, chéilite angulaire) 5. Zona dans les cinq dernières années 6. Sinusite bactérienne récurrentes Et/ou échelle de performance 2 : symptomatique, activité normale

Stade III : 7. Perte de poids, > 10 % du poids corporel 8. Diarrhée chronique inexpliquée, > 1 mois 9. Fièvre prolongée non expliquée (intermittente ou constante) , > 1 mois 10. Candidose buccale (muguet) 11. Leucoplasie chevelue de la cavité buccale 12. Tuberculose pulmonaire 13. Infections bactériennes graves (c’est-à-dire pneumonie, pyomyositis) Et/ou échelle de performance 3 : alité < 50% du jour durant le dernier mois.

Stade IV: 14. Syndrome cachectique dû au VIH 15. Pneumopathie pneumocystis carinii 16. Toxoplasmose cérébrale 17. Cryptosporidiose avec diarrhée > 1 mois 18. Cryptococcose extrapulmonaire 19. Maladie cytomégalovirus d’un organe autre que foie, rate ou nodule lymphatique (ex: rétinite) 20. Infection au virus Herpes simplex, mucocutanée (> 1 mois) ou viscérale 21. Leucoencéphalopathie multifocale progressive 22. Toute mycose endémique disséminée 23. Candidose de l’œsophage, de la trachée, des bronches

Suite stade IV: 24. Mycobactériose atypique, disséminée ou pulmonaire 25. Septicémie à salmonelle non-typhoïdique 26. Tuberculose extrapulmonaire 27. Lymphome 28. Sarcome de Kaposi 29. Encéphalopathie VIH Et/ou échelle de performance 4 : alité < 50% de la journée durant le dernier mois.

Classification OMS selon manifestations cliniques EXERCICE

Exercice: classification OMS

Effet des trithérapies antirétrovirales (HAART) sur l’histoire naturelle du VIH

29.4% 8.8%

Déclin des événements SIDA sous ARV (183 événements, 1457 PA) 40 35 30 25 Incidence pour 100 PA 20 15 10 T 33 5 -6 -6 ARV 3 9 15 Mois Telenti et al. JAMA

Raison Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans l’infection VIH ARV restaure l’immunité

Effet du HAART sur les manifestations cliniques ARV

L’essentiel à retenir (1) VIH-1 > VIH-2 dominant et plus virulent VIH ne peut se répliquer seul : utilise les lymphocytes CD4  destruction 3 enzymes indispensables à la réplication réverse-transcriptase, intégrase, protéase cible des ARV destruction des CD4 : déficit immunitaire

L’essentiel à retenir (2) déficit immunitaire = apparition des IO primo-infection : phase clé diagnostic et TT précoce +++ classification OMS : 4 stades stade 4 = SIDA être séropositif (VIH+) ≠ SIDA 2 marqueurs de suivi : CV ++++ et CD4 ±