La progestérone et le travail préterme La progestérone et la prématurité Anne-marie Yelle & Bilolo Yessica Ngalula Kambaji, R1 1 Juin 2018 UMF Cité de la Santé Superviseur : Dre Marie Mathieu

La Progestérone Hormone sécrétée pendant toute la grossesse Retrait à la fin de la grossesse: Impact sur le déclenchement du travail Mécanisme d’action potentiel: Inhibition de l’effacement cervical Diminution du nombre de récepteurs d’ocytocine au niveau utérin Diminution de l’inflammation de la déciduale YES ( corp luthéal puis placenta)

La Prématurité PRÉVENTION ??? Déf. : Naissance vivante survenant avant 37 semaines d’aménorrhée 7,8 % des naissances au Canada Première cause de mortalité et de morbidité néonatales Facteur de risque d’accouchement préterme Antécédent de grossesse préterme Col cervical court Socioéconomique et démographie Infection et comorbidité maternelle Etc. PRÉVENTION ??? YES

Est-ce que l’administration de progestérone durant la grossesse diminue le risque d’accouchement prématuré chez une population à risque? PICO P: Femmes enceintes avec un facteur de risque I: Prise de progestérone C: Comparaison avec un placebo O: Diminution risque d’accouchement pré-terme

Méthode Bases de données Medline, Google scholar et Embase MESH <<progestérone>> et << preterm>> Limite : anglais, français, moins de 20 ans, étude clinique randomisée Exclusion Progestérone comme tocolytique Grossesse gémellaire 104 articles A-M

Méthode 8 ERC comparant l’efficacité de la progestérone VS placebo 3 ERC population avec col cervical court 2 ECR comparant l’efficacité de progestérone intramusculaire VS la progestérone intravaginale A-M

Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Auteur Da Fonseca Publication 2002 Site de l’étude Unicentrique, Brésil Population 142 femmes, 70 progestérone et 72 placebo Intervention Suppositoire intravaginale 100 mg progestérone DIE entre 24e et 34e semaines Inclusion Antécédent de grossesse préterme, malformation utérine, cerclage prophylactique Exclusion Gémellaire, malformation foetal, RPPM, induction iatrogénique, perte au suivi Issue Progestérone Placebo RR NNT Acc. <37sem 10/ 72 (13,8%) 20/70 ( 28,5 %) 0,49 7 Conclusion Suppositoire de 100 mg de progestérone intravaginale diminue l’incidence d’accouchement préterme et la fréquence de contraction utérine préterme chez une population à risque A-M Point négatif : uncentrique Brésil, à partir de 24 semaine, pas de données sur l’observance

Vaginal progesterone pessaries for pregnant women with a previous preterm birth to prevent neonatal respiratory distress syndrome (the PROGRESS Study): A multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Auteur Cowther Publication 2017 Site de l’étude Multicentrique, Australie, Canada, Nouvelle Zélande Population 398 femme progestérone et 398 femmes placebo Intervention Pessaire intravaginale 100 mg progestérone DIE entre 20e et 34e semaines Inclusion Antécédent de grossesse préterme suite a incompétence du col ou RPPM Exclusion Placenta prévia, DPPNI, gémellaire, induction iatrogénique, anomalie foetale Issue Progestérone Placebo RR NNT Acc. <37sem 148/406 (36,5 %) 146/393 (37,2%) 0,97 (0,81-1.18) p=0.75 142 Conclusion L’utilisation de pessaire avec 100 mg de progestérone intravaginale n’a pas d’effet sur le risque de détresse respiratoire chez le nouveau-né et la morbidité néonatale et maternelle A-M Positif: issu par rapport au foetus/néonatal, tolérance progestérone, effet mental négatif: taille de l’échantillon jamais atteinte -> perte de puissance, selon les résultat besoin de 2 million de femme pour detecter un effet, observance 69 % ( défini comme 80 % des RX pris)

Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alphahydroxyprogesterone caproate. Auteur Meis Publication 2003 Site de l’étude Multicentrique 16 centres au États-Unis Population 310 femmes progestérone et 153 femmes placebo Intervention Injection de 250 mg hydroxyprogestérone calproate 1 x/sem intramusculaire entre 16e et 36 semaines Inclusion Antécédent de grossesse préterme suite travail préterme ou RPPM Exclusion gémellaire, induction iatrogénique, anomalie foetale, utilisation d’héparine, cerclage cerficale, HTA sous médication, épilepsie Issue Progestérone Placebo RR NNT Acc. <37sem 111/306 ( 36,3%) 84 / 153 ( 54,9%) 0,66 (0,54- 0,81) 5 Conclusion L’injection IM 250 mg de 17hydroxyprogesterone 1 fps diminue le risque d’accouchement préterme, les petits poids de naissance, la NEC, le besoin d’O2 et le risque d’hémorragie intra ventriculaire A-M négatif : plus d’antécd de preterm dans le groupe placebo-> analyse refaite avec ajustement , pas atteint la population cible, 50 % de side effect + de swelling, groupe très à risque 50 % de prématuré dans placebo, début a 16e Positif: compliance excellente

A randomized controlled trial of intramuscular versus vaginal progesterone for the prevention of recurrent preterm birth Auteur Elimian Publication 2016 Site de l’étude Unicentrique, États-Unis Population 66 protestérone intra musculaire, 79 progestérone vaginale Intervention Injection de 250 mg hydroxyprogestérone calproate 1 x/sem intramusculaire entre 16e et 36 semaines et suppositoire intravaginale de 100 mg de progestérone micronisé DIE ad 36 semaines Inclusion Antécédent de grossesse préterme suite travail préterme ou RPPM Exclusion gémellaire, anomalie foetale ou utérine, utilisation d’héparine ou progestérone avant l’étude, problème santé maternel, pas écho dating Issue Progestérone Intravaginale Progestérone Intramusculaire RR Acc. <37sem 30 / 79 (38%) 29 / 66 (43,9%) 0,86 p =0,58 Conclusion Il n’y a pas de différence entre l’administration de progestérone intra vaginale et la progestérone intramusculaire pour la diminution du risque de grossesse préterme A-M Per protocol, petit échantillon, pas a double insu

Prevention of preterm birth: a randomized trial of vaginal compared with intramuscular progesterone Auteur Maher Publication 2012 Site de l’étude Unicentrique, Arabie Saoudite Population 256 progestérone intramusculaire, 256 progestérone vaginale Intervention Injection de 250 mg hydroxyprogestérone calproate 1 x/sem intramusculaire entre 14-18e et 36 semaines et gel intravaginale de progestérone micronisé 8 % soit 90 mg DIE ad 36 semaines Inclusion Antécédent de grossesse préterme ou de cerclage Exclusion gémellaire, anomalie foetale, dilatation cervicale, RPPM, cerclage cervical, longueur cervicale < 25 mm, problème santé maternel, CI progestérone Issue Progestérone Intravaginale Progestérone Intramusculaire RR NNT Acc. <37sem 84 / 253 (33,2%) 88 / 249 (35,3%) 0,94 p=0.02 - Conclusion La progestérone intra vaginale est plus efficace que la progestérone intra musculaire pour diminuer le risque d’accouchement prématuré et elle est mieux toléré. A-M Bonne compliance Écho fait d’emblée a toute les participante, mesure col faite Pas a double insu

Vaginal progesterone prophylaxies for preterm birth (the OPPTIMUM study): a multicentre, randomised, double-blind trial Auteur Norman Publication 2016 Site de l’étude Multicentrique, Royaume unis (65 hôpitaux), Suède (1 hôpital) Population 618 progestérone vaginale , 610 Placebo vaginale Intervention Application intra-vaginale de 200 mg de progestérone (Utrogestan) au coucher DIE de 22-24 semaines de gestation à 34 semaines de gestation ou ad l’accouchement Inclusion Femmes enceinte entre 18-24 semaines de grossesse. Â. Ayant comme ATCD: un accouchement prématuré, fausse couche au 2ième trimestre, une rupture prématuré des membranes, une procédure cervicale pour traiter un frottis anormal, une longueur de col 25mm Exclusion Anomalie structurelle congénitale ou chromosomal,intolérance ou contre-indication à la progestérone, rupture de membrane au moment du recrutement, etc. Issue Progestérone Placebo RR NNT <34sem 96 /600 (16%) 108/597 (18%) 0,88 (0,61-1,22) p=0.67 48 Conclusion La progestérone intra vaginale n’est pas associé à une réduction d’accouchement préterme et ne réduit pas les complications néonatales YES La plus grosse cohorte, risque faible de préterm (16%), analyse per protocole idem compliance 69%

Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix : a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Auteur Hassan Publication 2011 Site de l’étude Multicentre, International 44 centres dans 10 pays Population 236 progestérone vaginale, 229 placebo vaginale Intervention Application de 90 mg de gel en progestérone DIE matinale entre la 20 et 23 6/7 semaines gestationnelle ad 36 6/7 semaines gestationnelle Inclusion Femme avec grossesse unique, âge gestationnel entre 19 et 23 6/7 semaines, longueur de col à l’échographie transvaginal entre 10 et 20 mm, sans signe et symptômes de travail préterme Exclusion Cerclage planifié, dilatation cervicale aiguë, réaction allergique à la progestérone, traitement récent à la progestérone, condition médicale chronique, anomalie foetal majeure ou chromosomique connue, Issue Progestérone Placebo RR NNT Acc. <33sem 21 /235 (8,9%) 36/223 (16,1%) 0,55 (0,61-1,22) p=0.02 14 Conclusion L’administration de la progestérone vaginale en gel chez les femmes avec une longueur de col de 10 à 20 mm est associée à une réduction d’accouchement préterme YES Avant 33 semaines Critere était la longueur du col et non l’antécédent de prematurité (84% n’avait pas d’antécédent) pas de signification de diminution chez les patiente avec antécédent preterme Pas significatif a 37 semaines, écho fait pour entrer dans l’étude compliance 94%, worst case scenario idem

Preventing preterm birth with progesterone woman with a short cervical length from a low risk population : a multicenter double-blind placebo-controlled randomized trial Auteur M. A. van Os Publication 2015 Site de l’étude Multicentre au Pays-Bas, 30 hôpitaux, 29 centres échographiques et 160 pratiques de sage-femme Population 41 progestérone vaginale, 39 placebo vaginale Intervention Capsule avec 200 mg de progestérone micronisée (Utrogestan, Besins International Belgium)l DIE entre la 22ième et 34ième semaines de gestation. Inclusion Femme avec grossesse unique, longueur cervical de 30mm , nullipare ou Multipare sans ATCD d’accouchement spontanée avant 34 semaines. Exclusion Femme de moins de 18 ans, cerclage planifié, ATCD d’accouchement préterme à moins de 34 semaines, travail préterme ou malformations congénitales connues Issue Progestérone Placebo RR NNT <34 sem 3/41 (7%) 4/39 (10%) 0,8 (0,18-3,1) 32 Conclusion Cette étude ne montre aucun bénéfice de la progestérone vaginale dans la réduction de l’issue néonatale défavorable et de l’accouchement prématuré chez les femmes ayant un col court. YES Nullipare ou sans FR de prématurité Cesser avant atteindre la taille d’échantillon-> perte de la population au 2e écho de confirmation 27 % Observance 70 %

Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. Auteur Fonseca Publication 2007 Site de l’étude Multicentre, Londres (5 hôpitaux), Chilie (1), Sao Paulo (1), Grèce (1) Population 125 progestérone vaginale, 125 placebo vaginales Intervention Capsule de 200 mg de progestérone micronisée (Utrogestan, Besins International Belgium) au coucher de 24 à 33 6/7 semaines gestationnelles Inclusion Femme avec grossesse unique ou gémellaire, longueur cervicale de 15 mm ou moins confirmée à l'échographie transvaginale entre 20 et 25 semaines d’âge gestationnel. Exclusion Anomalie foetale majeure, contraction utérine régulière douloureuse, histoire de rupture de membrane ou un cerclage cervical Issu Progestérone Placebo RR NNT <34sem 24 /125 (19.2%) 43/125 (34,4%) 0,56 (0,36-0,86) p=0.007 7 Conclusion Chez les femmes avec un col court, le traitement à la progestérone réduit le taux d’accouchement préterme YES Avant 34 semaines Écho de dépistage, suivi q 2 sem Progestérone 200 mg

Progesterone vaginal gel for the reduction of recurrent preterm birth : primary results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial Auteur O Brien Publication 2007 Site de l’étude Multinationale, 53 centres médicaux dans 5 continents Population 302 placebo vaginale Intervention Progestér gel de 90 mg .Formule BioAdhesive pour application vaginale. Applicateur Intra vaginal, Pré rempli, en plastique et à Usage unique disposant de 1,125 g de gel Inclusion Femme de 18-45 ans, Âge gestationnel entre 16 0/7 et 22 6/7 semaines, ATCD d’accouchement préterme entre 22 et 35 semaines dans la grossesse précédente. CONFIRMÉ par un rapport médical, Accepte d’adhérer au protocole d’étude Exclusion Histoire d’effet indésirable à la progestérone, traitement de progestérone recent, Maladie maternelle (HTA, IR, IC,...). Issu Progestérone Placebo RR NNT <32sem (10%) (11.3%) 0.9 (0.52 – 1.56) 82 YES Conclusion : Le traitement prophylactique par progestérone vaginale n'a pas réduit la fréquence des accouchements prématurés récurrents

Validité Interne Biais de confusion Biais d’information Diminué, car toutes des études randomisées Biais d’information Faible : 8 études à double insu 2 études non aveugles étudiaient la forme intravaginale et intramusculaire Biais d’évaluation Diminué par les critères objectifs de naissance prématurée Puissance 2 études n’ont pas réussi à atteindre la taille de l’échantillon cible Diminution puissance (Van Os et Crowther)

Analyse Dose de progestérone variable 90 mg en gel intravaginale (Hassan, Maher, O’Brien) 100 mg pessaire (Crowther) 100 mg suppositoire intravaginale (Da Fonseca #1, Élimian) 200 mg suppositoire intravaginale (Da fonseca #2, OPPTIMUM, Van OS) 250 mg 17 hydroxyprogestérone intramusculaire (Meis) Durée du traitement de progestérone Variable entre 5 et 20 semaines de traitement (2) Durée 10 sem (3) Durée 12-14 sem (2) Durée 17-20 sem Yes

Analyse Observance à la progestérone > 88 % dans la majorité des études sauf PROGRESS 65 % d’observance OPPTIMUM 69 % d’observance Yes

Validité externe 7 études multicentriques, 3 études unicentriques Pays variés ( Arabie, Brésil, USA, Canada, Suède, Grèce , Australie …) Grande cohorte ( OPPTIMUM, PROGRESS) Analyse en intention de traiter 9 études / 10 Échographie pour la mesure de la longueur du col 4 études -> échographie comme critère A-M

Recommandation SOGC en 2008 Traitement prophylactique à la progestérone pour les cols courts < 15 mm entre 22e et 26e sem et si antécédents de travail préterme Débuter après la 20e semaine de gestation et prendre fin lorsque le risque de prématurité est faible. (I-A) Si antécédent de travail préterme 17 alpha-hydroxyprogestérone à raison de 250 mg IM par semaine (I-B) Progestérone à raison de 100 mg par jour, par voie vaginale. (I-A) Si col court < 15 mm Progestérone à raison de 200 mg par jour, par voie vaginale. (I-A) A-M

En conclusion Est-ce que l’administration de progestérone durant la grossesse diminue le risque d’accouchement prématuré chez une population à risque? PROGRESS et OPPTIMUM publiés après les recommandations de 2008 de la SOGC remettent en question l’efficacité de la progestérone Bénéfice mitigé de la progestérone dans la prévention d’accouchement prématuré chez une population à risque dans la littérature Bonne tolérance et peu d’effet secondaire associé avec la prise de progestérone intravaginale YES

En Conclusion Femmes enceintes avec une longueur cervicale diminuée: Meilleure réponse à la progestérone Peut-on considérer une échographie de dépistage pour mesurer la longueur cervicale et identifier les femmes à risque de travail prématuré?

Questions ?

Références 1- Da Fonseca, E.B., Bittar, R.E., Carvalho, M.H., and Zugaib, M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol. 2003; 188: 419–424   2- Crowther CA, Ashwood P, McPhee AJ, Flenady V, Tran T, Dodd JM, et al. Vaginal progesterone pessaries for pregnant women with a previous preterm birth to prevent neonatal respiratory distress syndrome (the PROGRESS Study): A multicentre, randomised, placebo-controlled trial. PLoS Med. 2017;14(9): e1002390 3- Meis PJ, Klebanoff M, Thom E, Dombrowski MP, Sibai B, Moawad AH, et al.Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alphahydroxyprogesterone caproate. New England Journal of Medicine 2003;348(24):2379–85.Meis PJ, NICHD MFMU Network. 4- Elimian A, Smith K, Williams M, Knudtson E, Goodman JR, Escobedo MB. A randomized controlled trial of intramuscular versus vaginal progesterone for the prevention of recurrent preterm birth. Int J Gynaecol Obstet 2016;134:169-72 5- Maher MA, Abdelaziz A, Ellaithy M, Bazeed MF. Prevention of preterm birth: a randomized trial of vaginal compared with intramuscular progesterone. Acta Obstet Gynecol Scand 2013;92:215-22. 6- Melanie A. van Os, A. Jeanine van der Ven, C. Emily Kleinrouweler et al. Preventing preterm birth with progesterone in women with a short cervical length from a low risk population : A multicenter double-blind placebo-controlled randomized trial. Am J Perinatol 2015; 32: 993-1000 7- Eduardo B. Fonseca, Ebru Celik, Mauro Parra et al. Progesterone and the rock pf preterm birth among women with a short cervix. The New England journal of medicine 2007; 357: 462-9. 8- S.S. Hassan, R. Romero, D. Vidyadhari et al. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix : a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: 18-31. 9- J. E. Norman, N. Marlow, C-M Messow et al. Vaginal progesterone prophylaxis for pretem birth (the OPPTIMUM study): a multicenter, randomized, double-blind trial. Lancet 2016; 387: 2106-16 10- J.M. O’Brien, C.D. Adair, D.F. Lewis et al. Progesterone vaginal gel for the reduction of reccurent preterm birth : primary results from a randomized, double blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30: 687-696 11- OMS. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs363/fr/ 12 - Statistique Canada. https://www.statcan.gc.ca/pub/82-625-x/2016001/article/14675-fra.htm 13 - SOGC. https://sogc.org/wp-content/uploads/2013/02/guiJOGC202TU0801f.pdf