Cette série de diapositives est fondée sur une présentation faite à la réunion scientifique de l’American Heart Association qui a eu lieu à Dallas, Texas, du 13 au 16 novembre 2005. Présenté initialement par Terje Pedersen, M.D., le rapport dans un numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques, est effectué par Gordon W. Moe, M.D. De récentes données semblent indiquer que la réduction du taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C-LDL) au-delà des valeurs obtenues dans les études antérieures de prévention peut avoir de plus grands avantages chez les patients atteints de coronaropathie. IDEAL (Incremental Decrease in Endpoint through Aggressive Lipid Lowering) était une étude multicentrique prospective ouverte, à l’insu, avec répartition aléatoire, visant à déterminer si une stratégie axée sur une plus grande réduction des taux de LDL que celle obtenue actuellement avec le traitement bien établi par des statines chez les patients atteints de coronaropathie offrait un avantage clinique additionnel.

L’organigramme de l’étude IDEAL est résumé dans cette diapositive L’organigramme de l’étude IDEAL est résumé dans cette diapositive. Son objectif principal était d’évaluer si l’on pouvait obtenir une diminution additionnelle du risque de coronaropathie grâce à une plus grande baisse du C-LDL (en prévention secondaire) vs celle obtenue avec la stratégie thérapeutique optimale basée sur l’étude 4S. Dans l’étude IDEAL, les hommes et les femmes âgés de ≤ 80 ans qui avaient été hospitalisés pour un IM et étaient admissibles à un traitement par des statines selon les lignes directrices au moment du recrutement, étaient considérés comme admissibles à participer à l’étude. Mis à part les critères d’exclusion standard, les patients dont le taux plasmatique de triglycérides était > 6,8 mmol/L ou ceux qui recevaient déjà une dose de statine supérieure à l’équivalent de 20 mg/jour de simvastatine ou qui avaient subi des effets indésirables avec des statines ont été exclus. Les patients admissibles ont été assignés au hasard à l’atorvastatine 80 mg/jour ou à la simvastatine 20 mg/jour. La simvastatine pouvait être dosée à 40 mg/jour si le taux de cholestérol total des patients demeurait > 4,9 mmol/L. Il n’y a pas eu de périodes de sevrage du traitement existant avec des statines. Le recrutement a été effectué dans 190 centres en Norvège, en Suède, en Finlande, au Danemark, en Island et aux Pays-Bas. Le premier patient a été recruté le 31 mars 1999 et le dernier patient a été randomisé le 29 mars 2001. Parmi les 9689 patients sélectionnés, 8888 ont été assignés au hasard à un traitement en mode ouvert avec l’atorvastatine (80 mg/jour) ou la simvastatine (20 mg/jour). Le suivi médian était de 4,8 ans.

Les caractéristiques initiales sélectionnées sont indiquées dans cette diapositive et la suivante. Le suivi était raisonnablement complet. Le temps moyen depuis le dernier IM était de 22 et 21 mois dans les groupes sous simvastatine et atorvastatine, respectivement. Plus de 75 % des patients recevaient des statines, incluant la simvastatine, avant la randomisation. À 24 semaines de suivi, 900 patients (21 %) dans le groupe simvastatine ont reçu une dose plus élevée de 40 mg/j. À la fin de l’étude, 1034 (23 %) ont reçu la simvastatine, 40 mg/j. L’adhérence globale au traitement était excellente, avec une adhérence de 89 % dans le groupe sous atorvastatine et de 95 % dans le groupe sous simvastatine.

Les caractéristiques initiales sélectionnées sont indiquées dans cette diapositive et la précédente. Le suivi était raisonnablement complet. Le temps moyen depuis le dernier IM était de 22 et 21 mois dans les groupes sous simvastatine et atorvastatine, respectivement. Plus de 75 % des patients recevaient des statines, incluant la simvastatine, avant la randomisation. À 24 semaines de suivi, 900 patients (21 %) dans le groupe simvastatine ont reçu une dose plus élevée de 40 mg/j. À la fin de l’étude, 1034 (23 %) ont reçu la simvastatine, 40 mg/j. L’adhérence globale au traitement était excellente, avec une adhérence de 89 % dans le groupe sous atorvastatine et de 95 % dans le groupe sous simvastatine.

Les effets des deux médicaments sur les paramètres lipidiques sont indiqués dans cette diapositive. Étant donné que la grande majorité des patients recevait déjà des statines avant la randomisation, les taux initiaux de C-LDL étaient plus faibles que ceux observés dans les études antérieures telles que 4S. Pour les mêmes raisons, le traitement a eu moins d’effets sur les valeurs lipidiques que dans l’étude 4S. Chez les patients dans le groupe sous simvastatine qui ne prenaient pas de statines au moment de la randomisation, la réduction moyenne du taux de C-LDL était de 33 % après 12 semaines. En revanche, dans le groupe recevant l’atorvastatine, les patients n’ayant jamais reçu de statines ont vu leur taux de C-LDL diminuer en moyenne de 49 %. Au cours du traitement durant la phase de randomisation, les taux moyens de C-LDL étaient de 2,7 mmol/L dans le groupe sous simvastatine et de 2,1 mmol/L dans le groupe sous atorvastatine. Les taux de cholestérol total et de triglycérides étaient également inférieurs dans le groupe sous atorvastatine vs le groupe sous simvastatine, alors que les taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL) étaient légèrement plus élevés dans le groupe sous simvastatine.

Les données complètes sur les paramètres primaire et secondaire sont indiquées dans cette diapositive. Le paramètre primaire incluant la mort coronarienne, l’IM aigu ou l’arrêt cardiaque avec réanimation réussie est survenu chez 10,4 % et 9,3 % des patients des groupes recevant la simvastatine et l’atorvastatine, respectivement. La réduction du risque relatif de 11 % avec l’atorvastatine n’a pas atteint le seuil de la signification statistique (p = 0,07). Cependant, l’IM non mortel, une composante du paramètre primaire, était significativement réduit (p = 0,02), de même que le paramètre secondaire composé incluant un événement CV majeur (événement coronarien majeur et ACV) (p = 0,02), tout événement coronarien (p < 0,0001) et tout événement CV (p < 0,0001). En termes d’avantage absolu, le nombre de patients qu’il est nécessaire de traiter pendant environ 5 ans pour prévenir un événement coronarien est d’environ 30.

Certaines composantes du paramètre secondaire, incluant l’IM non mortel, la revascularisation coronarienne et la maladie artérielle périphérique, étaient également significativement réduites, comme le démontre cette diapositive. La mortalité n’était pas significativement réduite. On notera que la mortalité par le cancer était similaire dans les 2 groupes. La fréquence des événements indésirables graves était également similaire dans les 2 groupes. Cependant, un plus grand nombre de patients dans le groupe sous atorvastatine a cessé de prendre le médicament à l’étude en raison des effets indésirables rapportés par l’investigateur. La hausse des taux d’enzyme hépatique était plus fréquente dans le groupe sous atorvastatine, mais elle n’était pas considérée comme cliniquement significative. Les myalgies étaient plus fréquentes dans le groupe sous atorvastatine, mais l’incidence de la myopathie était faible dans les groupes sous atorvastatine et sous simvastatine.

Les observations faites dans l’étude IDEAL fournissent d’importantes informations qui s’ajoutent au pool de données de plus en plus nombreuses, incluant l’étude TNT (Treatment to New Target) récemment publiée, qui démontrent qu’il existe une relation évidente entre le degré de réduction du taux de C-LDL et les avantages cliniques que constitue la réduction de la morbidité et de la mortalité chez les patients à risque ou que l’on considère à risque de maladie CV. Dans l’étude IDEAL, l’utilisation de l’atorvastatine, 80 mg/j, comparativement à la simvastatine 20 à 40 mg/j (qui était le traitement actif dans l’étude 4S) a permis d’obtenir un taux de C-LDL de 0,6 mmol/L moins élevé et l’on a noté une tendance à la réduction de 11 % du paramètre primaire incluant la mort d’origine coronarienne, l’IM ou l’arrêt cardiaque avec réanimation réussie (p = 0,07). Bien que l’objectif pour le paramètre primaire n’ait pas été atteint, pour la plupart des composantes du paramètre secondaire, cet objectif était atteint, soit une réduction de 17 % de l’IM non mortel, une réduction de 13 % des événements CV majeurs (le paramètre primaire préspécifié dans l’étude TNT), comme démontré sur le côté droit de cette diapositive.

Les paramètres secondaires incluant aussi une réduction de 16 % de tout événement coronarien (le paramètre primaire dans l’étude PROVE IT-TIMI 22). En fait, la réduction relative de ces paramètres était remarquablement similaire dans l’étude IDEAL et les études précédentes, comme le démontre cette diapositive et la précédente.

Une méta-analyse prospective récemment publiée des données portant sur 90 056 sujets dans 14 études randomisées sur le traitement par des statines a signalé une réduction globale d’environ 20 % de l’incidence à 5 ans des événements coronariens majeurs, de la revascularisation coronarienne et de l’accident vasculaire cérébral pour une réduction de 1 mmol/L du C-LDL, quel que soit le profil lipidique initial. La relation entre la réduction proportionnelle des événements coronariens et la réduction absolue moyenne du taux de C-LDL est indiquée dans cette diapositive. L’avantage démontré dans l’étude IDEAL concorde donc avec l’effet de la réduction du C-LDL calculé d’après cette méta-analyse et des méta-analyses antérieures, ainsi que des études épidémiologiques. On a observé dans l’étude IDEAL et dans d’autres études sur les statines pour les cliniciens qui traitent des patients atteints de coronaropathie que plus la réduction du taux de C-LDL est importante, meilleurs sont les résultats cliniques. On obtient de tels résultats en administrant aux patients une dose relativement élevée de statine en garantissant un degré raisonnable d’innocuité. Des mesures non pharma-cologiques telles que la modification du régime alimentaire ou la pratique d’exercices continuent de jouer un rôle important conjointement au traitement pharmacologique.