Les produits en MMAA Dr VERGEREAU

Restylane® Perlane® Vital® Touch ® Lipp COLLAGENES ● ORIGINE ANIMALE Zyderm®, Zyplast® Evolence® (porcine) ● ORIGINE HUMAINE Cosmoderm ® Cosmoplast® ACIDES HYALURONIQUES 1. RIDES ET SILLONS Hylaform ® Plus – Fine Line ● ORIGINE NON ANIMALE (biotechnologique) Restylane® Perlane® Vital® Touch ® Lipp Surgiderm® 18 - 30 - 24XP – 30 XP - Lipps Juvederm® 18-24-30HV Hydrafill ® 1.2.3. Softline – Softline max Rofilan® Matridur® Matrigel ® Téosyal ® Global –Deep - Kiss Esthelis ® Basic – Men - Soft Visagel® Puragen ® Coilingel ® Isogel ® 1.2 Varioderm ® Idune ® 8 – 12 - 20 1. RESTAURATION DES VOLUMES SubQ® Voluma ® Ultra Deep ® Isogel ® 3 ALCOOL POLYVINYLIQUE Bioinblue® CARBOXYMETHYL CELLULOSE/ POLYETHYLENEOXIDE Laresse® AGAROSE Easy-Agarose® POLYMETHYLMETACRYLATE (+ collagène) Artecoll® HYDROGELS ACRYLIQUES (+ acide hyaluronique) Dermalive® Dermadeep Novasoft ® GELS DE POLYACRYLAMIDE Evolution® Aquamid® Amazingel ® ALKYLIMIDES Bio-alcamid® DIMETHYLSILOXANE Bioplastique® Produits dégradables (6-18 mois) Produits non dégradables Produits dégradables lents (2-3 ans) AUTRES ACIDES HYALURONIQUES Matridex ® (+ dextran) Lastingel® (+ dextran) Reviderm® (+ dextran) POLYACRYLAMIDE Outline ® (suspendu) ACIDE POLYLACTIQUE New-Fill® Sculptra® HYDROXYAPATITE de CALCIUM Radiesse® TRIPHOSPHATE de CALCIUM Atlean ®

COLLAGENES ● ORIGINE ANIMALE Zyderm®, Zyplast® Evolence® (porcine) ● ORIGINE HUMAINE Cosmoderm ® Cosmoplast®

ACIDES HYALURONIQUES . RIDES ET SILLONS ● ORIGINE ANIMALE Hylaform ® Plus – Fine Line ● ORIGINE NON ANIMALE (biotechnologique) Restylane® Perlane® Vital® Touch ® Lipp Surgiderm® 18 - 30 - 24XP – 30 XP - Lipps Juvederm® 18-24-30HV Hydrafill ® 1.2.3. Softline – Softline max Rofilan® Matridur® Matrigel ® Téosyal ® Global –Deep - Kiss Esthelis ® Basic – Men - Soft Visagel® Puragen ® Coilingel ® Isogel ® 1.2 Varioderm ® Idune ® 8 – 12 – 20 ………..

ACIDES HYALURONIQUES RESTAURATION DES VOLUMES SubQ® Voluma ® Ultra Deep ® Isogel ® 3

ALCOOL POLYVINYLIQUE Bioinblue® CARBOXYMETHYL CELLULOSE/ POLYETHYLENEOXIDE Laresse® AGAROSE Easy-Agarose®

Produits dégradables lents (2-3 ans) AUTRES ACIDES HYALURONIQUES Matridex ® (+ dextran) Lastingel® (+ dextran)Reviderm® (+ dextran) POLYACRYLAMIDE Outline ® (suspendu) ACIDE POLYLACTIQUE New-Fill® Sculptra® HYDROXYAPATITE de CALCIUM Radiesse® TRIPHOSPHATE de CALCIUM Atlean ®

Produits non dégradables POLYMETHYLMETACRYLATE (+ collagène) Artecoll® HYDROGELS ACRYLIQUES (+ acide hyaluronique) Dermalive® Dermadeep Novasoft ® GELS DE POLYACRYLAMIDE Evolution® Aquamid® Amazingel ® ALKYLIMIDES Bio-alcamid® DIMETHYLSILOXANE Bioplastique®

Produits dégradables ≥ 2 ans ACIDE HYALURONIQUE + DEXTRAN Matridex® Lastingel® Reviderm® CERAMIQUES Radiesse ® Atlean® POLYACRYLAMIDE Outline® ACIDE POLYLACTIQUE New-fill® Sculptra®

LES ACIDES HYALURONIQUES INDICATIONS ACTUALITES

LES ACIDES HYALURONIQUES PLAN LEGAL La commercialisation en Europe est soumise au marquage CE Ce qui ne signifie pas l’existence d’essais cliniques ayant étudié de façon objective: -Efficacité du produit -Effets secondaires Législation Américaine nécessite accord FDA Etudes animales et cliniques approfondies Signalement des effets secondaires mieux systématisés

Les ACIDES HYALURONIQUES PLAN LEGAL A ce jour INSUFFISANCE d’études multicentriques randomisées,en double aveugle (pour des statistiques plus précises sur les résultats et effets secondaires) Obligations de déclarer les effets secondaires à l’Afssaps? et au Laboratoire

Les ACIDES HYALURONIQUES Plan LEGAL???? Les contrôles finaux des produits devraient nous Être communiqués plus facilement et systématiquement -Endotoxines -Osmolarité -Teneurs en protéines -PH -Teneurs en métaux lourds -Bio contamination MANQUE DE LISIBILITE COMPARATIVE? *même si de faibles effets secondaires et de nombreux progrès sont réalisés

LES ACIDES HYALURONIQUES RAPPELS Les molécules d’acides hyaluroniques sont sans spécificité d’espèce ou de tissu Composants naturels majeur de notre peau. Un des principaux constituants de la matrice extracellulaire Ce sont des sucres: Glycoaminoglycanes (GAG )non sulfatés(contrairement à la chondroîtine sulfate et héparine sulfate) Synthétisées au niveau de l’épiderme par les kératinocytes et au niveau du derme par les fibroblastes

LES ACIDES HYALURONIQUES: INDICATIONS, ACTUALITES La capacité de rétention d’eau des molécules d’acide hyaluroniques confère a la peau hydratation souplesse et propriétés viscoélastiques Environ 50% de l’acide hyaluronique est dans le tissu cutané Sa concentration diminue avec l’âge Cette déshydratations crée un affaissement de la peau et les premières rides apparaissent

LES ACIDES HYALURONIQUES -INDICATIONS -ACTUALITES La structure chimique de l’acide hyaluronique a été déterminée dans les années 1950 dans le laboratoire de Karl Meyer. Ce sont de longue chaîne d’unités disaccharidiques N-acétylhexosamine (glucosamine ou galactosamine) acide béta-glycuro-nique.

LES ACIDES HYALURONIQUES Structure chimique élémentaire Unité dissaccharidique répétée indéfiniment. N-acétylglucosamine, acide ß-glucuronique reliés par des liasons ß 1-3 et 1-4 glycosidique La structure tridimensionnelle occupe un volume très important par rapport à son poids moléculaire. Ils se présentent sous la forme d’un long ruban flexible et hélicoïdal.

-1 g de hyaluronane peut absorber jusqu’à 1 L d’eau. -La capacité de rétention d'eau de l'acide hyaluronique contribue au maintien de la cohésion et de la structure du derme confère à la peau hydratation, souplesse, fermeté et propriétés viscoélastiques. -Abondant dans la peau du foetus. -Décroît rapidement pour atteindre un niveau bas chez l’adulte. Le poids moléculaire moyen: Liquide synovial humain: 3−4 millions Da Cordon ombilical humain: 3 millions Da Peau humaine: 1 million Da

LES ACIDES HYALURONIQUES La molécule d’acide hyaluronique peut être formée d’une répétition de 25,000 disaccharides. (Moyenne 10,000 disaccharides) In vivo, le poids moléculaire des molécules d’acide hyaluronique peuvent être compris entre 5,000 et 20,000,000 Da.(400 Da par unité) Longueur d’une unité : ~1nm,soit jusqu’à 10µm (= diamètre d’un G.R.humain)

LES ACIDES HYALURONIQUES La plus grande partie (chez l’adulte humain (6-7 gr)) de l’achyal(non reticulé). se trouve dans la peau. ~50% du total (12 à 15 g) Dans le derme : ~0.5 mg/g de tissu humide Dans l’épiderme: ~0.1 mg/g de tissu humide La molécule native est sans spécificité espèce ou d’organe.

LES ACIDES HYALURONIQUES Durée de vie courte Sang : 3 minutes. Derme : 1 à 3 jours. Kératinocytes : < 1 jour. Articulations : 3 semaines.

LES ACIDES HYALURONIQUES Rôles Création de volume (œil) Lubrification des tissus(articulation) Hydratation des tissus (peau) Intervention dans l’intégrité cellulaire, la migration, la prolifération et la différenciation cellulaire.

LES ACIDES HYALURONIQUES Mécanismes de dégradation Les radicaux libres Les mouvements-forces mécaniques La chaleur Les hyaluronidases

LA RETICULATION DES ACIDES HYALURONIQUES Permet d’obtenir un matériel robuste, moins sensible aux hyaluronidases. Modifie les propriétés physicochimiques, qui peuvent différer énormément du polymère natif, et modifie sa et modifie sa structure tridimensionnelle. Ne modifierait pas la biocompatibilité(?) et biodégradabilité du produit original, ainsi que certaines propriétés pharmacologiques de l’hyaluronane.

LA RETICULATION DES ACIDES HYALURONIQUES Origine de l’acide hyaluronique: Crête de coq (Hylaform): origine animale. Fermentation bactérienne (: origine non animale).

LA RETICULATION DES ACIDES HYALURONIQUES Les molécules d’acide hyaluronique forment un réseau dense et enchevêtré. La réticulation aboutit à une forme stable et résistante. Le poids moléculaire de l’acide hyaluronique réticulé est élevé. Le gel visqueux est hautement concentré et lentement absorbé. La biocompatibilité n’est pas modifiée. BDDE est très souvent utilisé comme agent de réticulation

BDDE (butanediol diglycidyl ether) Agent réticulateur BDDE (butanediol diglycidyl ether) Ce réactif est largement utilisé en implants dermatologiques comme agent réticulant. Le moins toxique des agents réticulant: non immunogène. Ajouté en très petite quantité. Le gel est purifié pour éliminer les résidus de BDDE qui n’auraient pas réagi.

BDDE butanediol diglycidyl ether Le procédé de réticulation se fait par chauffage du mélange Lors de la première réticulation 90% du BDDE réagit La molécule d’acide hyaluronique réticulée est insoluble dans l’eau ce qui permet des lavages à l’eau pour obtenir une teneure réticulant en dessous du seuil de détection.

BDDE La teneur en BDDE résiduel est inférieur à 2 micro gramme/g de hyaluronate de sodium. La quantité résiduelle de BDDE est plus de 50 millions de fois inférieur à la LD50

La réticulation élémentaire Se fait dans les 3 dimensions de l’espace, Etape 1: Préparation d’une solution d’acide hyaluronique de grade pharmaceutique Etape 2: Linéarisation de l’acide hyaluronique Etape 3: Première réticulation classique, par addition de BDDE Ce mode de réticulation a été breveté il y a plus de 20 ans.

La réticulation modifiée Les différentes techniques sont: Mélange d’acides hyaluroniques de masses moléculaires différentes pour occuper toutes les liaisons du BDDE (matrice tridimentionnelle® Cornéal) Etirement du gel obtenu et ajout d’acide hyaluronique, gel de densité variable quant à la réticulation (CPM® Technology, Antéis)

Etape 4: Gonflement du gel avant la fin de la réticulation Technologie Cornéal Mélange d’acides hyaluronique de poids moléculaires différents, pour occuper toutes les extrémités liantes du réticulant. Technologie Antéis Etape 4: Gonflement du gel avant la fin de la réticulation Etape 5: Nouvelle réticulation, après addition d’acide hyaluronique, suivie d’une purification terminale. L’acide hyaluronique récemment ajouté sera moins réticulé que les molécules du départ. Cette réticulation « dynamique » permet d’obtenir un gel monophasique polydensifié cohésif.

LA RETICULATION DES ACIDES HYALURONIQUES Les hylanes restent stables Ils subissent une dégradation isovolémique L’implant conserve une forte proportion de son volume initial jusqu’à la dernière partie du matériau

LES ACIDES HYALURONIQUES Les gels diphasiques Perles ou particules d’hyaluronane réticulé, de tailles différentes suivant les indications, placées en suspension dans Un gel non réticulé-ou très légèrement réticulé!

Biphasic Products principle of synthesis + = microspheres from entirely cross-linked gel non-cross-linked solution as carrier for microparticles biphasic product with heterogeneous degradation rate

GELS D’ACIDE HYALURONIQUE Les radicaux libres: principaux facteurs responsables de la dégradation de l’acide hyaluronique. Cette dégradation a lieu via une propriété de surface.

Produit plus rapidement dégradé que dans un gel monophasique. Gel biphasique: Composé de perles d’acide hyaluronique principalement situées en surface du gel. Produit plus rapidement dégradé que dans un gel monophasique. Gel monophasique: Gel homogène Moins vulnérable aux attaques des radicaux libres. Durée de vie du produit plus importante que dans le gel biphasique. OH• OH•

LES ACIDES HYALURONIQUES Les gels biphasiques Restylane®, Hylaform®, Puragen® Les gels monophasiques Isogel®, Hydra Fill®, Juvéderm®, Téosyal®, Surgiderm®, Esthélis®-Belotero®…

ACIDES HYALURONIQUES . RIDES ET SILLONS ● ORIGINE ANIMALE Hylaform ® Plus – Fine Line ● ORIGINE NON ANIMALE (biotechnologique) Restylane® Perlane® Vital® Touch ® Lipp Surgiderm® 18 - 30 - 24XP – 30 XP - Lipps Juvederm® 18-24-30HV Hydrafill ® 1.2.3. Softline – Softline max Rofilan® Matridur® Matrigel ® Téosyal ® Global –Deep - Kiss Esthelis ® Basic – Men - Soft Visagel® Puragen ® Coilingel ® Isogel ® 1.2 Varioderm ® Idune ® 8 – 12 - 20

ACIDES HYALURONIQUES RESTAURATION DES VOLUMES SubQ® Voluma ® Ultra Deep ® Isogel ® 3

UN MOT ET ACTUALITES SUR LES Produits résorbables lents

Produits dégradables ≥ 2 ans ACIDE HYALURONIQUE + DEXTRAN Matridex® Lastingel® Reviderm® CERAMIQUES Radiesse ® Atlean® POLYACRYLAMIDE Outline® ACIDE POLYLACTIQUE New-fill® Sculptra®

ACIDE POLYLACTIQUE Médical : NEW FILL® (Fev 2004) microsphères 40 à 60 µm en suspension dans gel de carmellose + mannitol Esthétique : SCULPTRA® : forme cristalline de haut PM  demi vie environ 18 mois

LES CERAMIQUES BIOACTIVES INDUCTRICES Hydroxyapatite de Calcium : Radiesse® Triphosphate de calcium : Atlean®

CERAMIQUES Radiesse ®

RADIESSE ® Composants de structure (~30%) ions calcium et phosphate (Ca10(PO4)6(OH)2) constituant minéral naturel Gel de transport (~70%) carboxyméthylcellulose de sodium glycérine eau stérile « GRAS » Généralement reconnu sans danger par la FDA

RADIESSE ® Particules de CaHA consistant, lisse et sphérique Taille et forme adaptées 25 à 45 microns Constituant minéral naturel non antigénique, non irritant, non toxique

Surface des particules de CaHA RADIESSE ® Particules de CaHA Surface des particules de CaHA

Le CaHA agit à l'origine comme un comblement. RADIESSE ® Le CaHA agit à l'origine comme un comblement.

Des macrophages dissolvent le gel de transport. Métabolisation de l'hydrox apatite de calcium Des macrophages dissolvent le gel de transport.

Métabolisation de l'hydroxyapatite de calcium Des macrophages dissolvent le gel de transport et des fibroblastes forment du collagène.

Métabolisation de l'hydroxyapatite de calcium Le nouveau tissu résident (collagène) fixe les microsphérules de CaHA.

Métabolisation de l'hydroxyapatite de calcium Les particules de CaHA se dégradent et les macrophages métabolisent les microsphérules.

Métabolisation de l'hydroxyapatite de calcium Les particules de CaHA se dégradent et les macrophages métabolisent les microsphérules.

CERAMIQUE Atlean®

ATLEAN® Microparticules de 10 à 80 µm (40 de moyenne) βTCP (70 mg/ml) + acide hyaluronique (18 mg/ml) non réticulé ½ vie : 10 mois Réaction inflammatoire à corps étranger modérée et transitoire  dégradation des ions Ca et P  éliminination  réseau de néo-collagène

COMPOSITION D’UNE SERINGUE : Béta TCP ( phosphate tricalcique) : 70 mg Micro particules 40 microns Acide hyaluronique: 18 mg Vecteur, non réticulé Carmellose sodique: 8 mg Agent de suspension Solution saline tamponnée: 1ml

Mécanismes de dégradation du béta TCP: Après administration, le béta TCP est phagocyté par les macrophages, Il est progressivement dégradé en ions PO4 (3-) et Ca (2+)

Mécanismes de dégradation du béta TCP: Sa demi-vie est fonction de la taille des particules et de leur porosité:

Mécanisme d’action du béta TCP: Induction tissulaire par stimulation des fibroblastes Synthèse de néo collagène Re-densification du derme

Période d’implantation à 2 semaines: L’implant est entouré par une réaction inflammatoire à corps étranger importante, Chaque particule est entourée par une cellule géante polynuclée, La réaction est limitée au contact intime de l’implant.

Période d’implantation à 9 mois: L’implant est à l’état de trace, on note un réseau de fibres de collagène important:

FIN