Le traitement de la dyslipidémie en prévention primaire chez les personnes âgées Marie Larouche, R1 UMF de Trois-Rivières Superviseurs: Dr Janel Labbé et Dr Nicolas Proulx

Contexte 56 % chez les femmes et 50 % de décès chez les hommes âgés de plus de 65 ans sont causés par la maladie cardiovasculaire Risque absolu de mortalité cardiovasculaire associée avec l’hypercholestérolémie augmente avec l’âge Préoccupant dans un contexte où la population est vieillissante

Introduction Bénéfices des statines en prévention secondaire chez les personnes âgés bien établis Controverse par rapport à la prévention primaire Population hétérogène Espérance de vie anticipée Potentiel d’effets secondaires et d’interactions médicamenteuses Facteurs de risque traditionnels sont moins prédicteurs risque cardiovasculaire Le traitement de la dyslipidémie chez les personnes âgées est-il bénéfique en prévention primaire de la maladie cardiovasculaire?

Méthodologie Bases de données PubMed et MEDLINE PubMed : hydroxymethylglutaryl-coa reductase inhibitors [MeSH] et primary prevention [MeSH] et older adults =193 articles Filtres clinical study, randomized controlled study et trial study + êtres humains, sujets âgés de plus de 65 ans = 32 articles MEDLINE : Termes MeSH combinés Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors, Primary Prevention et Aged = 177 articles Filtres langue anglaise ou française et clinical study ou clinical trial = 37 articles Recherche sur la plateforme de ScienceDirect des articles liés à l’étude PROSPER

Sélection des articles Critères d’inclusion : Participants de plus de 65 ans sans antécédents de maladie cardiovasculaire Anglais ou français Issues primaires sur la morbidité ou mortalité cardiovasculaire en prévention primaire Texte complet disponible sur le réseau de l’Université de Montréal Aucune restriction par rapport à l’année de publication 7 articles potentiels et 5 articles finalement retenus : PROSPER et des analyses secondaires de MEGA, ASCOT-LLA, CARDS et JUPITER.

Article 1 Analyse secondaire de JUPITER ECR à double insu, multicentrique 5695 des 17 802 participants (32 %) de l’étude originale étaient âgés de plus de 70 ans Durée de l’étude: 1,9 années Objectif : établir l’efficacité et la sécurité de la rosuvastatine 20 mg chez les personnes âgées de plus de 70 ans, sans diabète ni maladie cardiovasculaire, avec un niveau de LDL < 3,37 mmol/L et une CRP ≥ 2,0 mg/L.

Analyse secondaire de JUPITER Issue primaire Rapport des risques Valeur de P NNT Premier événement cardiovasculaire majeur 0,61 (IC 95 %, 0,46-0,82) p < 0,001 24 sur 4 ans Réduction absolue d’événement cardiovasculaire plus importante chez les personnes âgées, comparativement aux plus jeunes, mais randomisation non stratifiée pour l’âge ECR cessé plus tôt que prévu vu l’atteinte des résultats préspécifiés.

Article 2 Analyse secondaire de MEGA Essai clinique chez des patients japonais avec une hyperlipidémie légère à modérée, en prévention primaire, divisés en 6 groupes d’âge différents Un groupe avec des participants de 65 à 70 ans Durée : 5 ans Objectif : évaluer la relation entre l’âge, les caractéristiques du patient et le traitement avec la pravastatine en regard au développement de la maladie cardiovasculaire. Traitement avec pravastatine 10-20 mg + diète ou diète uniquement

Analyse secondaire de MEGA L’issue primaire diffère de l’issue primaire de l’étude originale (premier évènement coronarien) Absence de placebo Faible puissance Issue primaire Rapport des risques Valeur de P NNT Premier événement cardiovasculaire 0,60 (IC 95 %, 0,39 - 0,93) p  0,05 41 sur 5 ans

Article 3 Analyse secondaire de CARDS ECR à double insu avec placebo 132 centres en Grande-Bretagne et en Irlande Durée moyenne : 3,9 ans Objectif : comparer l’efficacité et la sécurité de l’atorvastatine 10 mg entre1129 participants âgés de 65 à 75 ans avec 1709 participants plus jeunes, atteints de diabète II et d’un autre facteur de risque de maladie cardiovasculaire, avec LDL ≤ 4,14 mmol/L

Analyse secondaire de CARDS Puissance statistique limitée Résultats de l’analyse secondaire vont dans le même sens que les résultats de l’étude originale, soit une réduction de 0,37 (IC 95 %, - 0,52 à -0,17, p = 0,001) Issue primaire Rapport des risques Valeur de p NNT Premier évènement cardiovasculaire, revascularisation ou AVC 0,38 (IC 95 % - 0,58 à -0,08) p = 0,017 21 sur 4 ans

Article 4 Analyse secondaire de ASCOT-LLA ECR à double insu Durée moyenne : 3,3 années 4445 participants de plus de 65 ans (43 %), avec une moyenne de 71 ans, et 5860 (57 %) participants de moins de 65 ans. Majoritairement des hommes blancs avec HTA et 3 autres facteurs de risque de MCAS, avec une concentration totale de cholestérol de ≤ 6,5 mmol/L Prise d’atorvastatine 10 mg par rapport à un placebo

Analyse secondaire de ASCOT-LLA Bénéfices absolus de l’atorvastatine plus élevés chez les patients âgés avec HTA que chez les patients plus jeunes, étant donné leur risque coronarien absolu plus élevé Issue primaire Rapport des risques Valeur de p NNT Composite d'infarctus du myocarde non fatal et de maladie coronarienne fatale 0,63 (IC 95 %, 0,44-0,89) p < 0,01 71

Article 5 Étude PROSPER ECR à double insu Plusieurs centres en Irlande, en Écosse et en Norvège 5804 participants recrutés âgés de 70 à 82 ans, mais seulement 1654 personnes en prévention primaire Durée moyenne: 3,2 ans Objectif : évaluer les bénéfices de la pravastatine 40 mg par rapport au placebo chez les personnes avec antécédents de MCAS/AVC ou à haut risque de développer MCAS/AVC (tabagisme, diabète, HTA)

Étude PROSPER Seul ECR spécifiquement désigné pour les personnes âgées Issue primaire (sous-groupe de prévention primaire) Rapport des risques Valeur de p Composite de décès secondaire à la maladie coronarienne, d’infarctus du myocarde non fatal et d’AVC 0,94 (IC 95 %, 0,77-1,15) p = 0,19 Seul ECR spécifiquement désigné pour les personnes âgées

Discussion 4 des articles recensés sont des analyses post-hoc de données de grands ECR : multiplication de tests statistiques, puissance des études diminuée Analyses secondaires sont tirées d’ECR avec une bonne méthodologie. À double insu avec placebo (sauf MEGA) Groupes entre le traitement et le placebo étaient comparables, rendant moins probables les biais de confusion. Résultats statistiquement significatifs pour l’issue primaire qui est la survenue d’un premier évènement cardiovasculaire Divergence avec PROSPER Financement de la plupart des études par Pfizer ou AstraZeneca

Discussion Majorité des études est menée dans plusieurs centres ambulatoires européens ou nord-américains, et représente des similarités avec la population québécoise. Participants atteints de multiples facteurs de risque de maladie cardiovasculaire Les critères d’exclusions et d’inclusions différaient entre les études Études avec majorité des participants de moins de 75 ans, avec possiblement moins de comorbidités, fragilité et limitations fonctionnelles Profil d’effets secondaires rassurant, sauf pour PROSPER qui soulève des inquiétudes par rapport à la pravastatine et l’augmentation de cancers

Conclusion Personnes âgées souvent exclues des grands essais randomisés sur les statines Traitement en prévention primaire adéquat entre 65-75 ans, surtout si plusieurs facteurs de risque de maladie cardiovasculaire Manque de données robustes chez les personnes âgées de plus de 80 ans

Conclusion Importance d’une discussion à propos des risques et des bénéfices d’un traitement pour la dyslipidémie en prévention primaire Se soucier particulièrement des comorbidités, de l’espérance de vie, des interactions médicamenteuses associées à la polypharmacie, du potentiel d’effets secondaires et du ratio coût-bénéfice des soins préventifs Nécessité d’ECR impliquant les personnes âgées Grande hétérogénéité de cette population qui vient complexifier les recommandations par rapport à la prévention primaire

Références des articles sélectionnés Collier (2011). "Impact of atorvastatin among older and younger patients in the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm." Journal of hypertension 29(3): 592-599. Nakaya, N., et al. (2012). "Low-Dose Pravastatin and Age-Related Differences in Risk Factors for Cardiovascular Disease in Hypercholesterolaemic Japanese." Drugs & Aging 28(9): 681-692. Neil, H. A. W., et al. (2006). "Analysis of Efficacy and Safety in Patients Aged 65–75 Years at Randomization: Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)." Diabetes Care 29(11): 2378-2384. Shepherd, J., et al. (2002). "Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial." The Lancet 360(9346): 1623-1630. Glynn, R. J., et al. (2010). "Rosuvastatin for Primary Prevention in Older Persons With Elevated C-Reactive Protein and Low to Average Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels: Exploratory Analysis of a Randomized Trial." Annals of Internal Medicine 152(8): 488-496.

Références complémentaires Reiner, Ž. (2014). "Primary Prevention of Cardiovascular Disease with Statins in the Elderly." Current Atherosclerosis Reports 16(7): 1-7. S. Rosenson, Robert. Treatment of dyslipidemia in the older adult, UpToDate. Février 2016, [En ligne] http://www.uptodate.com/contents/treatment-of-dyslipidemia-in-the-older- adult?source=search_result&search=treatment+dyslipidemia+elderly&selectedTitle=1% 7E150 (Page consultée le 21 mars 2016) Savarese, G., et al. (2013). "Benefits of Statins in Elderly Subjects Without Established Cardiovascular Disease: A Meta-Analysis." Journal of the American College of Cardiology 62(22): 2090-2099. Shao, H., et al. (2011). "Treatment of dyslipidemia in the elderly." J Geriatr Cardiol 8(1): 55-64. Strandberg, T. E., et al. (2014). "Evaluation and treatment of older patients with hypercholesterolemia: A clinical review." JAMA 312(11): 1136-1144.

Remerciements Dr Janel Labbé Dr Nicolas Proulx