Cette série de diapositives est fondée sur des présentations à un symposium satellite organisé dans le cadre du Congrès 2008 de la Société européenne de cardiologie, du 30 août au 3 septembre 2008 à Munich, Allemagne. Présentées initialement par : Helmut Drexler, M.D. ; Michel Komajda, M.D. ; Allan Struthers, M.D. ; Gerasimos Filipatos, M.D. ; et Dirk van Veldhuisen, M.D., les présentations sont commentées par Gordon Moe, M.D., FRCPC dans un numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques. Les patients qui souffrent d’un infarctus du myocarde (IM), compliqué par une dysfonction systolique du ventricule gauche (VG) et/ou par une insuffisance cardiaque (IC), présentent un taux de mortalité très élevé à 1 an (p. ex. mort subite) malgré les stratégies contemporaines de prise en charge qui incluent la revascularisation, l’inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), le blocage des récepteurs de l’angiotensine et de l’aldostérone et le β-blocage. Par conséquent, les médecins qui prennent en charge ces patients doivent souvent prendre des décisions thérapeutiques urgentes pour améliorer les résultats cliniques. L’éplérénone, un antagoniste spécifique des récepteurs de l’aldostérone, a réduit la mortalité et la morbidité toutes causes dans ce groupe de patients présentant un IM. Le numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques, examinait le rôle du blocage des récepteurs de l’aldostérone dans la prise en charge des patients à haut risque présentant un IM compliqué par une IC.

L’IM aigu demeure un problème de santé publique important dans le monde. Malgré l’amélioration des traitements et des processus de soins, la dysfonction systolique du VG et l’IC demeurent des complications fréquentes de l’IM aigu et sont associées à une mortalité et à une morbidité accrues chez ces patients. Dans l’étude GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events), une évaluation prospective de patients hospitalisés pour un syndrome coronarien aigu (SCA), le développement d’une IC comme complication du SCA était associé à des résultats cliniques indésirables. L’incidence de l’IC et le taux de mortalité due à l’IC selon le type de SCA et le moment de son apparition sont indiqués dans cette diapositive. La présence d’une IC à l’admission a été observée chez 13 % des patients et était associée à une augmentation marquée de la mortalité durant l’hospitalisation et 6 mois après le congé des patients. Cette diapositive révèle également que l’IC a augmenté la mortalité chez les patients atteints d’angine instable, définie comme un SCA avec des marqueurs biochimiques normaux de nécrose. L’IC à l’admission était associée à un plus long séjour à l’hôpital et à un taux plus élevé de réhospitalisation. L’apparition d’une IC à l’hôpital (vs lors de la présentation) était associée à un taux de mortalité hospitalière encore plus élevé (17,8 % vs 12,0 %, p < 0,0001).

Un registre hiérarchique qui faisait partie de l’étude VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) a analysé l’incidence contemporaine, les événements et le pronostic des patients atteints d’IC et/ou la dysfonction systolique du VG avant la fin de l’hospitalisation chez des patients atteints d’IM aigu. Parmi les 5566 patients analysés, 42 % souffraient d’IC et/ou de dysfonction du VG durant leur hospitalisation. Leur taux de mortalité hospitalière était de 13,0 %, comparativement à 2,3 % chez ceux atteints d’IC et/ou de dysfonction du VG, comme l’indique cette diapositive. Après ajustement pour tenir compte d’autres facteurs de risque initiaux, l’IC et la dysfonction systolique du VG étaient encore associées à une probabilité de mortalité hospitalière de 4,12 (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 3,08-5,56). En outre, la mortalité a également augmenté avec la gravité accrue de l’IC et de la dysfonction du VG et chez ces patients, le taux des autres événements cardiovasculaires (CV) était disproportionnellement élevé.

Le traitement actuel des patients atteints d’IC et/ou de dysfonction du VG compliquant un IM aigu inclut l’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), de β-bloquants et de bloqueurs des récepteurs de l’aldostérone. L’aldostérone est connue pour être à l’origine d’une multitude d’effets CV indésirables qui incluent : l’induction de la nécrose et de l’apoptose des cardiomyocytes, et la fibrose myocardique entraînant un remodelage cardiaque néfaste ; une vasculopathie coronarienne ; une tachyarythmie ; et une rétroactivation positive du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Le taux plasmatique d’aldostérone est associé à des événements cliniques indésirables précoces et tardifs. Ces événements incluent la mortalité et sont indépendants de l’âge, de l’IC et du statut de reperfusion L’étude EPHESUS (Eplerenone Post-acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study) a été conçue pour examiner l’effet de l’éplérénone, un bloqueur sélectif de l’aldostérone, ou la morbidité et la mortalité chez des patients présentant un IM aigu compliqué par une dysfonction du VG et une IC. Ces patients recevaient un traitement optimal, incluant une reperfusion coronarienne, de l’acide acétylsalicylique (AAS), des inhibiteurs de l’ECA, des ARA et des β-bloquants. Les paramètres primaires étaient la mortalité toutes causes et la mortalité de causes CV ou l’hospitalisation pour IC, IM aigu ou arythmie ventriculaire. Au cours d’un suivi moyen de 16 mois, on a noté 478 décès dans le groupe recevant l’éplérénone et 554 décès dans le groupe placebo, comme l’indique cette diapositive. Le taux de paramètre coprimaire, le paramètre secondaire incluant la mortalité toute cause ou l’hospitalisation pour toutes causes et du taux de mort subite due à des causes cardiaques (RR 0,79, IC à 95 %, 0,64-0,97 ; p = 0,03) ont été réduits par l’éplérénone. Également, cette diapositive indique que trente jours après la randomisation, l’éplérénone a réduit de 31 % le risque de mortalité toutes causes. Il est évident que l’éplérénone offre des bénéfices précoces en termes de survie chez les patients qui présentent un IM aigu à haut risque.

La spironolactone et l’éplérénone sont toutes deux des antagonistes des récepteurs de l’aldostérone, mais leur profil biochimique est différent. Les principales différences entre ces deux médicaments résident dans leurs profils de spécificité et d’effets secondaires. Par exemple, l’éplérénone a une affinité 20 fois moins élevée pour le récepteur minéralocorticoïde (RM) in vitro comparativement à la spironolactone, bien que la posologie de l’éplérénone nécessaire pour inhiber la liaison de l’aldostérone de 50 % ait été la moitié de celle de la spironolactone. On note un effet différentiel plus important entre l’éplérénone et la spironolactone dans leur affinité de liaison aux récepteurs de l’androgène, des glucocorticoïdes et de la progestérone. En fait, la spironolactone a une affinité de liaison 100 à 1000 fois plus élevée, comme indiqué dans ce tableau. Il existe également des différences entre l’éplérénone et la spironolactone en termes de métabolisme et d’élimination. La spironolactone subit un métabolisme rapide et extensif en 3 métabolites actifs ayant une demi-vie prolongée (14 à 17 heures). L’éplérénone subit également un métabolisme extensif, mais ses métabolites sont inactifs et sa demi-vie d’élimination est courte (4 à 6 heures). L’éplérénone peut produire une inhibition plus constante de plusieurs effets rapides non génomiques de l’aldostérone, tels que les effets vasoconstricteurs, entraînant une incidence très faible d’effets secondaires sexuels comparativement à la spironolactone. Les effets secondaires sexuels des médicaments sont particulièrement préoccupants, car les patients ne sont pas prêts à accepter ces effets et la dysfonction sexuelle est une raison importante de l’inobservance thérapeutique parmi les patients hypertendus.

L’éplérénone et la spironolactone sont toutes deux associées à une augmentation dose-dépendante du taux sérique de potassium. Les patients souffrant d’une dysfonction rénale ou d’une IC sous-jacente présentent le risque le plus élevé d’hyperkaliémie. Dans les études RALES et EPHESUS, la spironolactone et l’éplérénone ont été associées à une légère augmentation du taux sérique de potassium. Dans l’étude RALES, un traitement d’un an avec la spironolactone (25 mg/jour) a été associé à une augmentation statistiquement significative du taux médian de potassium (0,3 mmol/L vs aucun changement dans le groupe placebo). Cependant, on n’a noté aucune différence significative entre les groupes recevant la spironolactone et le placebo en termes de prévalence d’une hyperkaliémie grave (potassium ≥ 6 mEq/L ; 2 % vs 1 % ; p = 0,42). L’éplérénone a été associée à des changements similaires dans l’étude EPHESUS. Dans cette étude, la prévalence de l’hyperkaliémie (> 5,5 mEg/L) a diminué avec le temps, comme l’indique cette diapositive, et le taux accru d’hyperkaliémie était le plus prévalent < 135 jours après la randomisation. L’arrêt du traitement à l’étude dû à l’hyperkaliémie était < 1 % dans chaque groupe. Après un traitement d’un an à une dose moyenne d’éplérénone de 43,5 mg/jour, le taux de potassium a augmenté dans les groupes recevant le placebo (0,2 mEq/L) et le traitement actif (0,3 mEq/L ; < 0,001). Dans une nouvelle analyse de la mortalité chez des patients dont le taux de potassium était ≥ 6,0 mEq/L, aucun décès n’a été attribué à l’hyperkaliémie (≥ 6,0 mEq/l) dans le groupe recevant l’éplérénone, alors qu’il y en a eu 1 dans le groupe placebo. En supposant que tous les cas de morts subites aient été dus à l’hyperkaliémie, le taux de mortalité était de 4,9 % dans le groupe recevant l’éplérénone et de 6,1 % dans le groupe placebo. Il est plus difficile de comparer l’incidence de l’hyperkaliémie entre l’éplérénone et la spironolactone. Cependant, les données actuellement disponibles suggèrent que le risque d’hyperkaliémie pourrait être moins important avec l’éplérénone lorsque les médicaments sont administrés aux doses recommandées.

Avec la publication des résultats des études RALES et EPHESUS, les lignes directrices sont mises à jour et preconisent le blocage de l’aldostérone. En plus, les lignes directrices 2004 mises à jour de l’ACC/AHA pour la prise en charge des patients atteints d’IM avec sus-décalage du segment ST (IMSST) recommandent également le blocage de l’aldostérone chez les patients post-IM ne présentant pas une dysfonction rénale ou une hyperkaliémie significative, les patients recevant déjà des doses thérapeutiques d’un inhibiteur de l’ECA et d’un β-bloquant et ayant une fraction d’éjection du VG ≤ 40 %, et souffrant de diabète ou d’IC (classe 1, niveau A). L’application des lignes directrices peut être difficile, en particulier dans les pays où l’éplérénone n’est pas disponible, incluant le Canada. Les médecins dans ces pays doivent alors envisager d’administrer la spironolactone, mais en ne sachant pas précisément quelle dose est appropriée et si la spironolactone fournira le même degré de cardioprotection que celui de l’éplérénone. Cependant, le blocage de l’aldostérone n’a pas encore été évalué dans une étude d’impact contrôlée avec placebo chez des patients atteints d’IC chronique légère à modérée d’étiologie ischémique et non ischémique. Par conséquent, l’étude EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalisation And SurvIval Study in Heart Failure) a été conçue spécifiquement pour combler cette lacune dans les connaissances. Une autre étude en cours, TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist), est une étude subventionnée par le National Heart, Lung, and Blood Institute qui examinera l’effet de la spironolactone chez des patients atteints d’IC et ayant une fonction systolique préservée. Lorsque ces études seront terminées, le rôle du blocage de l’aldostérone sera mieux défini dans le continuum de la prise en charge des patients de l’IM aigu à l’IC avancée.