Le Liraglutide (SAXENDA®) est-il efficace dans le traitement de l'obésité chez les patients non diabétiques ? llleelllnmm Derson Bruno R1 UMF Sacré-Cœur Juin 2018 Dre Lise Cusson Superviseure

Cas clinique Madame Embonpoint, 53 ans, vivant seule, préposée service clientèle Antécédents: HypoT4/HTA/DLP bien contrôlés par médication Obésité classe 1, IMC = 34 kg/m2 hdv (-) x 3 Essaie de perdre du poids x 3 ans sans y parvenir malgré diète alimentaire et exercice physique Après avoir utilisé produits en vente libre (tisanes, gélules, crèmes), consulte et vous demande une option pharmacologique

Introduction Obésité Maladie chronique en progression constante à travers le monde > 1,9 milliard d’adultes en surpoids: > 650 millions obèses Au Canada: > 5,3 millions d’adultes, 20,2 % population Maladie complexe multifactorielle →↑ morbidité et mortalité Fardeau économique important: dépense annuelle = 5 à 7 milliards de dollars au Canada et 1,5 milliard au Québec Problème de santé publique majeure

Introduction (suite)

Introduction (suite) Obésité Accumulation anormale ou excessive graisse corporelle pouvant nuire santé Obésité : IMC ≥30 kg/m2 Embonpoint: 25 ≥ IMC ≤ 29,9 kg/m2 Lignes directrices GÉCSSP recommandent interventions comportementales structurées visant perte pondérale Perte de poids = processus complexe Prise en charge = défi de taille pour médecins de famille

Introduction (suite) Liraglutide Intervention pharmacologique si changement hdv insuffisant 3 options au Canada: Liraglutide, Orlistat et Naltrexone-Bupropion (Contrave®)* Liraglutide (Saxenda®) = analogue GLP-1, régulateur appétit et satiété Médicament émergent homologué au Canada pour gestion obésité en appui à diète alimentaire hypocalorique + activité physique dose uni-quotidienne : 3 mg sous-cutanée Coût mensuel: 365 $ environ, Ø couverture RAMQ Efficacité ?

Introduction (suite)

Introduction (suite) Notre question de recherche: Quelle est l’efficacité du Liraglutide (Saxenda®) dans la gestion de l’obésité chez patients adultes obèses non diabétiques ?

Question PICO P: Patients adultes (âge ≥ 18 ans) obèses ou en surpoids (IMC ≥ 25 kg/m²) et non diabétiques I : Liraglutide (Saxenda) C: Placebo ou autres agents pharmacologiques anti-obésité O: Issue primaire = perte de poids Issues secondaires = effets sur comorbidités et qualité de vie

Méthodologie Devis de recherche: Recension des écrits But Évaluation efficacité Liraglutide comme traitement adjuvant obésité

Méthodologie (suite) Critères d’inclusion: ECR et méta-analyses pertinents comparant Liraglutide vs placebo ou autres médicaments anti-obésité approuvés au Canada et/ou États-Unis Patients d’âge ≥ 18 ans, en surpoids ou obèse (IMC ≥ 25 kg/m²), non diabétiques Résultats primaires = perte de poids. Résultats secondaires = effets sur comorbidités (HTA, DLP, etc.) et QVLS Langue: anglais et/ou français Période = 2008 - 2018

Méthodologie (suite) Critères d’exclusion: ECR avec comparateur = tx obésité non approuvés Autres études (cas-témoins, cohorte, etc.) Patients âge < 18 ans, diabétiques

Méthodologie (suite) Stratégie de recherche: Plan de concept: obésité et liraglutide Mots-clés/MeSH: « obesity», « overweight », « liraglutide », « saxenda », « nn2211 » Bases de données: PubMed, Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials Extraction et évaluation qualité des données: Grille d’extraction Grille d’évaluation

Méthodologie (suite) Figure 3: Identification et sélection des études

Résultats

Résultats (suite) Méta-analyse: Khera et coll. 2016 Synthèse quantitative de 28 ECR 16 Orlistat vs placebo 3 Lorcaserin vs placebo 4 Naltrexone-bupropion vs placebo 2 Phentermine-topiramate vs placebo 2 Liraglutide vs placebo 1 Liraglutide vs orlistat vs placebo Population: adultes Résultats primaires: ↓ poids ≥ 5% et ≥ 10%

Résultats (suite) Issues primaires Perte de poids 6 ECR: ↓ poids + importante et statistiquement significative dans groupe Liraglutide (Saxenda) vs groupe placebo ↑ proportion patients avec perte pondérale ≥ 5% et > 10% statistiquement significative dans groupe Liraglutide vs groupe placebo 1 méta-analyse ↓ poids + élevée avec Liraglutide vs autres tx anti-obésité (Orlistat, Lorcasérine, Naltrexone-Bupropion) sauf Phentermine-Topiramate

Résultats (suite)

Résultats (suite)

Résultats (suite) Issues secondaires Comorbidités Liraglutide (Saxenda) vs placebo ↓ prévalence pré-diabète ↓ syndrome métabolique ↓Tension artérielle systolique Amélioration index apnée du sommeil (AHI) et qualité de vie liée à la santé (QVLS)

Résultats (suite)

Discussion (suite) Caractéristiques populationnelles similaires: Sur-représentation des femmes sauf Blackman et coll. 2016 Âge moyen = 46 ans IMC moyen =36.7 kg/m2 Patients non diabétiques Résultats primaires convergents: ↓ poids statistiquement significative ↓ poids ≥ 5%, > 10% et voire > 15% chez patients adultes non diabétiques Bénéfices cliniques potentiels Liraglutide > placebo Liraglutide > Orlistat mais comparaison indirecte

Discussion (suite) Cependant: Difficile de différencier contribution diète + exercice vs effets médicament ↓ poids expliquée possiblement par surmotivation patients Effets indésirables GI (No/Vo, diarrhée) importants. Rôle possible sur ↓ poids Ø preuves solides sur maintien à long terme perte de poids

Discussion (suite) Résultats similaires des études quand à effets sur c0-morbidités Liraglutide → évolution favorable de quelques marqueurs/facteurs de risque cardiométaboliques Par contre, Interprétation prudente car Ø correction pour tests multiples Ø effets avérés sur morbidité Effets à long terme sur morbimortalité non démontrés Taux d’abandon importants: 24.3

Discussion (suite) Coût élevé tx Liraglutide: 365 $/mois vs 140 $/mois pour Orlistat Inconvénient majeur probable ↑ fardeau économique: 7 à 10 milliards de dollars/an au Québec* Voie d’administration Ø évaluation rapport coût-bénéfice

Discussion (suite) Validité interne Force: ECR à double insu. Populations et groupes comparables entre eux Limitation biais de sélection Taille échantillon suffisante et bonne puissance statistique Limite: Ø comparaison directe Liraglutide avec tx pharmacologique actif Possibilité biais estimation de paramètres par imputation données manquantes Possibilité biais de publication car tous les auteurs financés par industrie pharmaceutique

Discussion (suite) Validité externe Forces: Patients étudiés semblables à clientèle 1ère ligne au Québec Résultats cliniques importants rapportés, y compris E2 Bénéfices cliniques potentiels à cours et moyen termes Limites: Bénéfices et risques à long terme non évalués Réponse non évaluée chez patients âgés ≥ 65 ans ou comorbidités multiples Adhérence thérapeutique et motivation (voie d’administration, E2) Coût élevé et non couverture RAMQ

Conclusion Recension des écrits démontre : Liraglutide (Saxenda®) associé à diète hypocalorique + augmentation exercice physique→ ↓ poids statistiquement et cliniquement significative chez patients obèses non diabétiques Amélioration possible certains facteurs de risque cardiométaboliques

Conclusion (suite) Considérations: Absence de données sur morbimortalité Ø données disponibles sur efficacité et innocuité à long terme Coût élevé, voie d’administration et E2 Balance entre bénéfices, risques et coût social à faire Autres études nécessaires pour préciser place dans prise en charge obésité Accent sur interventions comportementales structurées demeure meilleure option

Références Organisation mondiale de la Santé (OMS). Obésité et surpoids. Aide-mémoire no 311. Consulté en ligne le 31 mars 2018 au http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/fr/ Sanguignol F. L’obésité : une maladie chronique multifactorielle. Kinésithérapie, la revue, vol 8, N° 76 - avril 2008 pp. 14-16 Canadian Obesity Network–Réseau canadien en obésité. Bulletin 2017 sur l’accès au traitement de l’obésité au Canada. Edmonton, AB : Canadian Obesity Network Inc.; avril 2017. Blouin C. Les conséquences économiques associées à l’obésité et à l’embonpoint au Québec :les coûts liés à l’hospitalisation et aux consultations médicales. INSPQ, 2015. Hassen-Khodja R. Le traitement chirurgical de l’obésité morbide. INESSS, 2005. AMC. L’obésité au Canada : les causes, les conséquences et l’avenir. Association médicale canadienne, 2015. Nordisk N. Monographie du liraglutide (Saxenda). Novo Nordisk, 2017. Scheen AJ. Le liraglutide à la dose de 3 mg (Saxenda®) : indication dans le traitement de l’obésité. Rev Med Liege. 2016;71(5):256-61. Astrup A, Rossner S, Van Gaal L, et al. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebocontrolled study. Lancet 2009; 374: 1606–1616. Astrup A, Carraro R, Finer N, Harper A, Kunesova M, Lean ME, et al. Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog, liraglutide. Int J Obes (Lond). 2012;36(6):843-54. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, Greenway F, Halpern A, Krempf M, et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med. 2015;373(1):11-22. Wadden TA, Hollander P, Klein S, Niswender K, Woo V, Hale PM, et al. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-calorie-diet-induced weight loss: The SCALE Maintenance randomized study. Int J Obes. 2013;37(11):1443-51. Blackman A, Foster GD, Zammit G, Rosenberg R, Aronne L, Wadden T, et al. Effect of liraglutide 3.0 mg in individuals with obesity and moderate or severe obstructive sleep apnea: the SCALE Sleep Apnea randomized clinical trial. Int J Obes (Lond). 2016;40(8):1310-9. Kolotkin R. L., Gabriel Smolarz B., Meincke H. H. and Fujioka K., Improvements in health‐related quality of life over 3 years with liraglutide 3.0 mg compared with placebo in participants with overweight or obesity, Clinical Obesity, 8, 1, (1-10), (2017). Khera R, Murad MH, Chandar AK, et al. Association of Pharmacological Treatments for Obesity With Weight Loss and Adverse Events: A Systematic Review and Meta-analysis. Jama 2016; 315: 2424–2434.

Remerciements Sincères remerciements Dre Lise Cusson: superviseure Mr Patrice Dupont: bibliothécaire UdeM Merci à tout l’auditoire !