Toxicité commune des agents de chimiothérapie Jean-Pascal Machiels Service d’oncologie médicale

MODIFICATIONS DE L ’ADN CHIMIOTHERAPIE Synthèse des Purines Nucléotides ADN ARN Protéines et des Pyrimidines N N N N N N INHIBITION DES MICROTUBULES INHIBITION DE SYNTHÈSE DE L’ADN MODIFICATIONS DE L ’ADN ANTIMETABOLITES ANALOGUES des BASES PURIQUES et PYRIMIDIQUES 5-Fluoro-uracile Capécitabine Methotretate Pemetrexed Gemcitabine AGENTS ALKYLANTS AUTRES INHIBITEURS DE L ’ADN Cyclophosphamide Adriamycine Ifosfamide Sels de Platine Bleomycine BCNU Etoposide ALCALOÏDES DE LA PERVENCHE Vinblastine Vincristine TAXANES Taxol Taxotère Cabazitaxel

nausée, vomissements, constipation mucite fatigue fièvre: urgence PRATIQUEMENT perte de cheveux nausée, vomissements, constipation mucite fatigue fièvre: urgence saignements: urgence + toxicités spécifiques

UN EXEMPLE : LA NEUTROPENIE TABLE 18 : COMMON TERMINOLOGY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS V3.0 GRADE DEGRE DE TOXICITE UN EXEMPLE : LA NEUTROPENIE GRADE 0 Absence de toxicité Taux normal de neutrophiles GRADE 1 Toxicité légère > 1500 neutrop /mm3 GRADE 2 Toxicité modérée Entre 1000 et 1500 neutro/mm3 GRADE 3 Toxicité sévère Entre 500 et 1000 neutro/mm3 GRADE 4 Toxicité mettant le patient en danger < 500 neutro/mm3 GRADE 5 Décès

EFFETS TOXIQUES IMMEDIATS DE LA CHIMIOTHERAPIE Délai d’apparition Effets commun à la plupart des produits Quelques heures à - Nausées/ vomissements quelques jours - Nécrose tissulaire au point d ’injection - Phlébite - Hypersensibilité immédiate - Rash cutané

SNC Tronc Cérébral Chimio Tube Digestif CV = Centre de Vomissement ZN = Zone gachette des microrécepteurs SNC ZG Tronc Cérébral Chimio CV N. Vague efférent: réflexe de vomissement Libération de sérotonine par les cellules entérochromaffines Tube Digestif Activation des Nerfs vague et splanchniques

ANTIEMETIQUES Mediateurs : récepteur à la neurokinine (Substance P) - Central - Vomissements immédiats et retardés - aprepitant (inhibiteur récepteur NK; ORAL) Mediateurs : récepteur à la HT3 (sérotonine) - Localisation périphérique - Vomissements immédiats - Sétrons (inhibiteur récepteur HT3; ORAL et IV)

NAUSEES - VOMISSEMENTS: FREQUENCE > 90% > 60% < 10% BCNU Carboplatine Bléomycine Cisplatine (>50mg/m2) Cytosar (> 1g/m2 ) Vinblastine Cyclophosphamide Adriamycine Vincristine (>1,5g/m2 ) (>60mg/m2 ) DTIC (>500mg/m2 ) Campto Vinorelbine Streptozocin Méthotrexate (>1,5g/m2 ) Mustine Procarbazine (orale)

TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES Vomissements immédiats Chimio modérément émétisante Antagoniste 5-HT3 x 1, J1 ou J1, J2, J3 Dexamethasone 20 mg Chimio peu émétisante Dexaméthasone, 8 mg x 1, IV lent

TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES Vomissements immédiats Chimio hautement émétisante (Cisplatine,…) Aprepitant (Emend): inhibiteur des récepteurs NK1 J1, J2, J3 Antagoniste 5-HT3 (Zofran, Novaban, Kytril,.. J1 Dexaméthasone, 12 mg J1, 8 mg J2 et J3 (Lorazepam, 1-2 mg x 1, IV)

ANTIEMETIQUES à DOMICILE Suivre protocole (Ondansetron-Dexamethasone) Metoclopramide 20 mg 4x jour Alizapride 50 - 100 mg 3x jour Haloperidol 1,5 - 5 mg au coucher

TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES Vomissements différés - Métoclopramide, 0,5 mg/kg/6h, per os - Dexaméthasone, 8 mg/12h, per os, 2 jours puis 4 mg/12h, 2 jours Vomissements anticipés - Lorazépam - Somnifère la veille - Thérapie comportementale

TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES Deshydratation Médicaments oraux Conseils diététiques Combiner les anti-émétiques

EFFETS TOXIQUES PRECOCES DE LA CHIMIOTHERAPIE Délai d’apparition Effets commun à la plupart des produits Quelques jours à Leucopénie quelques semaines Thrombopénie Anémie Alopécie: anthracyclines, taxanes Mucite Fatigue

Etiologies de la fièvre chez le patient cancéreux Infections 25-35% Fièvre paranéoplasique 7-30% Maladie de système non néoplasiques associées 10-20% Fièvre médicamenteuse ou iatrogènes 5% Autres causes 5% Indéterminée 15-30%

La neutropénie fébrile: définitions Fièvre = un épisode de température orale > 38,5 °C ou une période de plus d’une heure supérieure à 38°C Neutropénie = taux de neutrophiles < 500/mm3 ou < 1000/mm3 avec un nadir attendu à 500/mm3 Corticoides et neutropénie

La neutropénie fébrile: définitions Neutropénie « courte » = tumeurs solides Neutropénie « longue » = tumeurs hématologiques

Cas clinique Un patient de 23 ans est traité pour une néoplasie testiculaire avec métastases pulmonaires. Il a reçu sa dernière cure de chimiothérapie il y 8 jours. Il se présente en salle d’urgence pour de la fièvre. L’état général est excellent. L’examen clinique est normal. La température est à 38,9°C.

La neutropénie fébrile Mise au point Que faites vous en salle d’urgence ?

Cas clinique Votre choix thérapeutique Augmentin Augmentin/ciproxine Glazidim Glazidim + amukin Glazidim + vancomycine Vancomycine

La neutropénie fébrile Les pathogènes Gram- Pseudomonas, E Coli, Klebsiella species Infections tissulaires (pneumonie, urinaire,…) ou septicémie Gram+ Plus fréquemment depuis l’introduction - des b-lactams à large spectre, - cathéter implantable, - prophylaxie aux quinolones, - inhibiteurs de la pompe à proton Sipsas et al. Cancer 2005

La neutropénie fébrile Les germes résistants Conséquence de l’utilisation des AB larges spectres et des b-lactams à large spectre: carbapenems Gram- Pseudomonas, E Coli, Citrobacter species, Acinetobacter species Stenotrophomonas maltophila Gram + Methicilline-resistant Staphilococcus aureus ou epidermidis Streptococus viridans Corynebacterium jeikueum, Bacillus, Lactobacillus, Rhodococcus Utilisation vancomycine avec enterocoque résistant Sipsas et al. Cancer 2005

La neutropénie fébrile Les pathogènes Anaérobes < 5% Y penser si: colite neutropénique, infections intraabdominales abcès périrectaux abcès peridontaux …..

La neutropénie fébrile Les infections fongiques: quand y penser ? Neutropénie sévère et prolongée Utilisation d’antibiotique à large spectre Utilisation de corticoïdes Age avancé Lourdeur de la chimiothérapie Cathéter central Sévérité de la pathologie sous-jacente Sipsas et al. Cancer 2005

La neutropénie fébrile Les infections fongiques Candida: - locale, - candidémie (disséminée, aigüe ou chronique), - infection cathéter - Primaire ou secondaire - albicans, glabrata, krusei, tropicalis parapsilosis - résistance aux azolés apparaissent Aspergillose: - invasive - sinus et poumon puis disséminé A craindre chez les patients hématologiques avec longue neutropénie

La neutropénie fébrile Traitement Rapidement avant le résultat des cultures AB large spectre: - Piperacilline/tazobactam (Tazocin®) - Ceftazidine (Glazidim®) ou céfépime - Carbapenems - Quinolone en monothérapie: controversé - Aminoglycoside monothérapie: NON - Monothérapie - Plus ciblé quand germe identifié (1/3 des cas) Sipsas et al. Cancer 2005

La neutropénie fébrile Traitement AB + Vancomycine d’emblée: NON sauf …. - uniquement dans les institutions où taux élevés de MRSA ou streptocoque viridans - suspicion clinique - AB + Aminoglycoside d’emblée: NON sauf ….

La neutropénie fébrile Low-risk Antibiotique oral : augmentin/ciproxine Qui le fait ?

La neutropénie fébrile risque Extend of illness Score - No symptoms 5 - Mild symptoms 5 - Moderate symptoms 3 No hypotension 5 No chronic obstructive pulmonary disease 4 Solid tumor or non-fungal infection 4 No dehydratation 3 Outpatient at onset of fever 3 Age < 60 2 score > 21 = low risque = < 5% risques de complications sérieuses Klastersky JCO 2000

Innes et al., Brit. J. Cancer, 2003 Oral antibiotics with early hospital discharge compared with in-patient intravenous antibiotics for low-risk febrile neutropenia Intravenous AB In patient (60) Oral AB Out patient (66) Death 1 Serious complications Intolerance to AB 3 Persistance of fever 5 6 Mean cost per episode (£) 840 470 Mean nursing hours per episode 21 11 Innes et al., Brit. J. Cancer, 2003

La neutropénie fébrile Traitement: low risk Hospitalisation peut avoir des effets secondaires: acquisition de germes résistants - Stabilisation à l’hôpital et puis traitement domicile Traitement au domicile: amoxicilline/clavulanate (augmentin®) + ciprofloxacine (ciproxine ®) Les patients doivent venir à l’hôpital au diagnostic, habiter prêt de l’hôpital, tolérer les médications orales, compliance pour retour si fièvre …

F Cornelis, Cliniques Saint-Luc, UCL

Cas clinique Question Le patient est traité par Glazidim en monothérapie. Trois jours après l’admission. Les neutrophiles sont mesurés à 150/mm3. L’état général du patient est excellent et l’examen clinique normal. Les prélèvements bactériologiques sont négatifs. La température est à 38,7°C

Cas clinique Question Votre choix thérapeutique Carbapenem Glazidim Glazidim + amukin Glazidim + vancomycine Vancomycine

Cas clinique Question Le patient est traité par Glazidim en monothérapie. Cinq jours après l’admission. Les neutrophiles sont mesurés à 175/mm3. L’état général du patient est excellent et l’examen clinique normal. Les prélèvements bactériologiques sont négatifs. La température est à 38,8°C

Cas clinique Question Votre choix thérapeutique Carbapenem Glazidim Glazidim + amukin Glazidim + vancomycine Vancomycine

La neutropénie fébrile Réponse au traitement 2 jours quand low risk - 5-7 jours On ne change pas l’antibiotique même si le patient continue à chauffer: - si le patient reste en bon état général - neutropénie courte - absence d’autres symptômes On change antibiotique: - si germe résistant apparaît, - le patient se dégrade, - infection spécifique apparaît Sipsas et al. Cancer 2005

La neutropénie fébrile Réponse au traitement Persistance de la fièvre Causes: - Abcès, endocardite,… Infection fongique Germes résistants (toxo, virus, … - Causes non-infectieuses - A discuter: - Ajout anti-mycotique: oui si fièvre après > 5 jours et neutropénie ne va pas se résoudre rapidement - Ajout vancomycine: non si pas de suspicion clinique ou de germe isolé Sipsas et al. Cancer 2005

La neutropénie fébrile Réponse au traitement - Patient - Afébrile depuis 2 jours, - Neutrophiles remontés, - Bactériologie négative - Clinique négative STOP AB - Si infection et/ou germe documenté: traitement en fonction - Si reste neutropénique pour une longue période et fièvre résolue: controversé Sipsas et al. Cancer 2005

La neutropénie fébrile La bactériémie 30 % des malades Mortalité plus élevée: - importance de les prédire peu de données pour les tumeurs solides BUT : prédiction des complications des neutropénies fébriles en fonction de la présence ou pas d’une bactériémie Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007

La neutropénie fébrile La bactériémie MORTALITE PAS de bactériémie Bactériémie Solides 3% 9% Hématologiques 4% 13% COMPLICATIONS NON LETHALES 14% 31% Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007

La neutropénie fébrile La bactériémie MORTALITE Polymicrobienne 13% Gram + 5% Gram - 18% E. Coli 18% Klebsiella 10% Pseudomonas 31% Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007

TOXICITÉS VISCÉRALES Reins = Cisplatine Méthotrexate Vessie = Cyclophosphamide Ifosfamide Poumons = Bléomycine, Bulsulfan

TOXICITÉS VISCÉRALES Syndrome main/pied = Doxorubicine liposomiale (Caelyx) Capecitabine (Xeloda) Diarrhée = Irinotecan (CPT-11) Perméabilité vasculaire = Taxanes (docetaxel ,paclitaxel)

TOXICITÉS VISCÉRALES Cœur = Anthracyclines Doxorubicine 500 mg/m2 Epirubicine 1000 mg/m2 Polynévrite = Taxanes: docetaxel, paclitaxel Vinca alcaloides: vincristine,… Cisplatine, Oxaliplatine (froid) Perte d’audition = Cisplatine

60 % des patients vont présenter des douleurs La douleur 60 % des patients vont présenter des douleurs significatives 25 % des patients vont décéder avec des douleurs non soulagées Douleur par destruction des tissus Douleur neuropathique Composante psychologique

Evaluation de la douleur Anamnèse Examen clinique ! Anamnèse des traitement antalgiques: - prise des médicaments - prévenir plutôt que guérir Echelle de 1 à 10

La douleur Niveau 1: Non opioïde: - Paracetamol - Anti-inflammatoires Niveau 2: Opioïdes faibles: - Dafalgan codéine - Tramadol (contramal) Niveau 3: Opioïdes forts: - Morphine

La douleur: la morphine Effets secondaires: - constipation ! - myoclonie - etc A combiner avec les antalgiques de niveau 1 Sirop de morphine, MS direct MS Contin , Durogesic (fentanyl)

la morphine: les équivalences 1 mg IV = 1,5 mgr S/C = 3 mg per os 20 mg IV = 30 mg S/C = 60 per os Morphine (MS direct, sirop, …): par 4h MS contin: agit 12h 1 mg de morphine per os = 1 mg de MS contin

la morphine: les équivalences Durogesic: 72 h, ! bien coller dans région adipeuse 25 micro = 60 mgr de MS contin

La douleur: la morphine INTERDOSE: 1/6 de la dose journalière Débuter courte durée action, titrer la dose et puis passer à une forme retard quand douloureux: changer la forme pfs soulage

Exercice Un patient est traité à dose optimale de dafalgan (4gr par jour) et de tramadol (contramal). Il est atteint d’un adénocarcinome de prostate avec métastases osseuses. Depuis 2 semaines, il a des douleurs nocturnes qui le réveillent ? Que faire ?

Exercice Radiothérapie AINS Débuter la morphine Vous décidez de débuter la morphine Quelle dose et comment ?

Exercice Vous décider de donner 5 mgr de sirop de morphine toutes les 4 heures, le patient était encore légèrement douloureux et il a pris 3 interdoses de 5 mg. Sous vos conseils, il prend maintenant 10 mg toutes les 4 heures, il est soulagé Que proposer ?

Exercice Tout se passe bien pendant 2 mois. Malheureusement, la maladie progresse et il est de nouveau douloureux malgré qu’il prend MS contin 30 mg matin et soir Que faire ?

Exercice Il prend 60 mg MS contin matin et soir mais Développe une intolérance digestive Que faire ? Quelle est la dose équivalente IV, S/C, transdermique ?

Exercice Dose en patch Durogesic: 50 IV 40 mg SC 60 mg

Autres Douleur neuropathique Douleur osseuse Techniques anesthésiques

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