l’utilisation prolongée des IPP et le risque d’ostéoporose chez les adultes Travail d’érudition présenté par: Marta Darlak Lesage R1 Mohy Elbardissi R1 GMF-U La Sarre Sous la supervision du Dre Safia Cherif

Question PICO P: population adulte I: utilisation des IPP C: non utilisation O: ostéoporose

introduction Les Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont parmi les médicaments les plus prescrits dans le monde entier, cependant, il y a une préoccupation croissante concernant les effets négatifs potentiels surtout sur la minéralisation osseuse. Une notification sur l’effet probable des IPP sur l’augmentation du taux de fracture lié à l’ostéoporose a été inscrite sur les brochures des IPP par la FDA en 2010 et par Santé Canada en 2013.

but Le but de ce travail est de clarifier les risques de l’utilisation prolongée des IPP sur la minéralisation osseuse pour être une référence utile pour les médecins de familles pendant leur pratique en prescrivant, en renouvellant et en essayant de déprescrire les IPP.

Utilisations des ipp Ulcère gastroduodénal. H Pylori. Zollinger-Ellisson. RGO. Protection gastrique: AINS Antiplaquettaires NACO

Effets indesirables des ipp Infections C difficile pneumonie Malabsorption Ca Mg Vit B12 Fe Hypergastrinémie Atrophie gastrique Insuffisance rénale (néphrite interstitielle) Démence Mortalité Interaction avec clopidogrel ( omeprazole)

ostéoporose Incidence: Facteurs de risque: 16% femmes de 50 ans et plus 7% hommes de 50 ans et plus Facteurs de risque: Caucasiens IMC bas Sédentarité Sexe feminin Utilisation prolongée de corticostéroides

Methode de recherche Embase et Medline Proton pump inhibitors and osteoporosis 470 Limité à full text                                         88 Limité aux humains                                    79 Limité 2014-current                                    37 Lecture du titre et résumé (pertinent au sujet ostéoporose et non fracture ni fracture secondaire à l’ostéoporose, pas limité à un groupe de patient eg. Hémodialyse, AVC, femme et non revue ni analyse systématique)                                  2

Methode de recherche Pubmed Proton pump inhibitors and osteoporosis 189 Mêmes critères de séléction 5 ( dont 2 de la recherche précédente)

Études sélectionnées Arj, A, et al. 2016. Proton pump inhibitors use and change in bone mineral density. International Journal of Rheumatic Diseases, 19, 864-868. Bahtiri, E, et al. 2016. Esomeprazole use is independently associated with significant reduction of BMD: 1‑year prospective comparative safety study of four proton pump inhibitors. J Bone Miner Metab, 34, 571-579. Chen, C.-H., et al. 2016. Gastroesophageal reflux disease with proton pump inhibitor use is associated with an increased risk of osteoporosis: a nationwide population-based analysis. Osteoporos Int, 27, 2117-2126.

Études sélectionnées cont Targownik, L E, et al. 2017. Long-Term Proton Pump Inhibitor Use Is Not Associated With Changes in Bone Strength and Structure. Am J Gastroenterol, 112, 95-101. Wu, C-H,et al. 2016. Increased Risk of Osteoporosis in Patients With Peptic Ulcer Disease A Nationwide Population-Based Study. Medicine, 95(16), 1-8.

Présentation des articles Type d’étude/durée d’exposition/ Diagnostic d’ostéoporose Population Pays d’étude Age Période Patient/Contrôle Bahtiri, E, et al Prospective, cohorte / 1 an DMO Patient prenant AINS, sans critères d’exclusion KOSOVO 18-65 2013 167(42,41,42,42)/42 (omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, and pantoprazole) Arj, A, et al Cohorte /2 ans DMO, Vit D RGO sans critères d’exclusions IRAN 20-45 2014 40/40 Wu, C-H,et al Cohorte / variable DMO, 1 admission ou 2 ambulatoires PUD, exclusion ostéoporose TAIWAN 18+ 1996-2010 27132/27132 Chen, C.-H., et al Cohorte / 3,45 ans DMO, Fracture de fragilisation RGO sans ostéoporose ni fracture 20+ 2000-2010 10620/20738 Targownik, L E, et al Cohorte / > 5 ans DMO, QCT, PTH, Gastrin, Ca, Mg, Ph, Vit D, Phos Alk, ostéocalcine, c- Telopeptide. Utilisation IPP CANADA 50+ Non determiné 52/52

Présentation des articles cont Résultats Conclusion Bahtiri, E, et al col fémur p=0.005 hanche p=0.001 Esomeprazole : 1) colonne lomb. T-score p=0.048 2) col fémur p= 0.037 3) hanche p=0.012 Pantoprazole: Hanche T-score p=0.047 Lanzoprazole: col fémur p = 0.022 1) Utilisation IPP 12 mois => une diminution SS du T-score hanche et col du fémur 2) Esomeprazole diminue aussi le T-score de la colonne lombaire 3) Omeprazole pas d’effet SS. Arj, A, et al Fémoral T-score OR 0.54, 95% CI 0.33–0.86 P 0,007, 0,008(ajusté) IPP augmentent le risque d’ostéoporose et d’ostéopénie du fémur et pas des vertèbres lombaires Wu, C-H,et al Ulcère+IPP/ulcère (HR 1.17, 95% CI 1.03–1.34) Ulcère+IPP/non ulcère (HR 2.20, 95% CI1.91–2.52) Non Ulcère+IPP/non ulcère (HR1.48, 95% CI1.19–1.82) Ulcère/ non ulcère (HR1.88, 95% CI 1.75–2.01) Ulcère peptique augmente le risque d’ostéoporose ainsi que l’utilisation d’IPP Chen, C.-H., et al HR 1.51(95%CI 1.40-1.63) aHR 1.50(95%CI 1.39-1.62) RGO + IPP augmente le risque d’ostéoporose Targownik, L E, et al P>0,2 sauf gastrin <0.001 Pas d’association entre l’utilisation IPP et minéralisation ou force osseuse

Points forts Points faibles Bahtiri, E, et al 1) étude prospective 2) annule possible cause liée à la pathologie gastrique 3) compare 4 molécules (annule facteurs liés au type d’IPP) 4) mesure de DMO pré et 12 mois post traitement 1) petite durée d’exposition. 2) petit nombre. 3) cause d’utilisation des AINS non mentionnée. 4) étude de 4 des 6 molécules. Arj, A, et al 1) exclusion de tous les patients ayant facteurs de risques d’ostéoporose. 2) ajustement pour âge, sexe, Vit D3 et IMC 1) petit nombre 2) majorité omeprazole 3) documentation d’utilisation subjective (pas de documentation officielle) Wu, C-H,et al 1) documentation d’utilisation officielle 2) large série. 1) comorbidités SS entre les deux groupes. 2) étude surtout pour effet d’ulcère peptique mais sans notion de modalité de traitement autre qu’IPP dans un petit groupe (8.28%) 3) cohorte de contrôle avec groupe utilisant IPP(1.8%). Chen, C.-H., et al 1) étude multivariée des autres facteurs de risques avec IPP. 2) ajustement pour âge, sexe, DB, HTA, DLPD, IC, AVC, Cirrhose, PD, IRC, corticoïdes et anticonvulsivants. 3) large série. 4) documentation d’utilisation officielle 1) diagnostic d’ostéoporose pas uniforme, DMO ou fracture de fragilisation 2) étude confondue de l’effet de RGO et IPP sur l’ostéoporose 3) critère d’ostéoporose inclus fracture de fragilisation et conclusion ne montre pas d’augmentation de risque de fracture Targownik, L E, et al 1) étude canadienne 2) deux critères de minéralisation osseuse. 3) mesure de marqueurs sériques du turnover osseux. 4) longue durée d’exposition. 5) certitude de dosage et utilisation (documentation du registre de la santé de Manitoba) 2) groupe d’âge > 50 ans 3) pas de notion des autres facteurs de risque autre que âge, sexe, IMC, fracture maternelle, exercice, alcool, tabac.

résultats D’après les 5 études retenues, 4 ont conclu à l’existence d’une association entre l’utilisation des IPP et l’augmentation du risque d’ostéoporose et une seule étude a conclu à l’absence de ce risque.

discussion Risque difficile à conclure: Plans d’études variables Biais de sélection probable Biais de confondation probable Influence des compagnies pharmaceutiques probable Multiples facteurs de risques Pathologie de longue durée d’installation Indications variables des IPP Effet probable de l’indication des IPP Six molécules d’efficacité et de posologies variables

Discussion cont. Pathogénèse imprécise: Altération de l’absorption du calcium. Altération de l’absorption du magnésium Elévation de la parathormone secondaire à l’élévation de la gastrine Inhibition des pompes à proton au niveau des ostéoclastes.

conclusion Les IPP peuvent avoir un effet synergique sur les autres facteurs de risque de l’ostéoporose. Cet effet est difficile à prouver pour le moment. Des études plus approfondies et mieux planifiées sont nécessaires pour mettre en évidence l’effet réel des IPP sur l’ostéoporose

recommendations La prescription des IPP doit être basée sur des indications solides après calcul des risques et des bénéfices et pour une durée appropriée. Suivi approprié des patients sous IPP pour une longue durée. La déprescription des IPP doit être encouragée avec utilisation des protocoles de sevrage et avec explication des risques aux patients.

merci