Traitement par l’hormone de croissance (GH) et Syndrôme de Williams et Beuren Dr Jean-Benoît Cotton 26000 Valence St-Etienne 19 Mai 2007

Reconnu et individualisé cliniquement en 1961 Le diagnostic de ce syndrôme repose sur une triade: Particularités morphologiques Particularités comportementales R.A supravalvulaire (et/ou Sténose des branches de l’A.P…) +/- Hypercalcémie transitoire

Une microdélétion 7q11.23 ( FISH), support de ce syndrôme Permet de l’ériger en entité indiscutable Apporte à sa compréhension … même si Sur les 27 gênes englobés dans la délétion, seul le gêne ELN a une fonction certaine et connue: l’absence d’expression du gêne de l’Elastine entraîne cet épaississement de la paroi artérielle quasi pathognomonique en élément majeur de la gravité de ce syndrôme.

Le retard statural Fait partie intégrante du SWB ( Pankau & coll.) Taille moyenne adulte 159 cm (Garçon) 147 cm (Fille) 35% des Filles, 22% des Garçons Naissent avec un RCIU ≤- 2 DS* Grandissent sur une courbe ≤- 3 DS Critères exigés, pour l’A.M.M Traitement GH 8 cas de déficit en GH (!!) (Test stimulation GH obligatoire) * Table de Usher & Mc Lean

Données du K.I.G.S* sur 19 SWB traité par GH Groupe à priori hétérogéne Indications peu précises Résultats à un an «  décevants » Mais mal interprétable Aucun effet indésirable signalé * 80 000 enfants… 20 ans de recul, + de 80 pays, une mine de données sur 1 500 000 années/enfants.

Base de Données GENENTECH (IPSEN - 2007) 21 patients 11 garçons; 10 filles 6 déficit en GH ( !) 3 organiques non précisés 3 idiopathiques 1 seul RCIU qualifié Dose de GH 0,3/ 0,4 mg /kg/sem Résultats sur la vitesse de croissance Données initiales 4,8 cm/an 1ère année (17) 8,2 cm/an 2ème année (11) 7,5 cm/an 3ème année (9) 6,1 cm/an 4ème année (10) 7,1 cm/an Gain à 4 ans : 1 DS Aucun effet indésirable signalé

Les indications dans le cadre du R.C.I.U (A.M.M France) Groupe homogéne TN ≤– 2DS par rapport au terme Croissance ≤– 3DS Pas de déficit en GH Posologie 0,23 mg/kg/sem ( AMM) Possibilité d’ à 0,3 mg/kg/sem … quelques résultats encourageants … expérience à regrouper pour optimiser la prise en charge

Anomalies endocrinologiques et SWB Déficit en GH hormis les 6 observations Genentech - Xekoubi & coll., J. Ped. Endo. Metab. 2005 Feb;18(2):205-207 Fille à 1 an GHD – 4,2 DS - 0,8 DS - Kuijpers GM & coll, Eur.J. Pediatr. 1999 Jun;158(6):451-4 Garçon GHD: “bonne réponse au traitement” Mécanisme du déficit? Hypothyroïdie… pas si rare Centrale/Périphérique/autoimmune? A rechercher systématiquement et à traiter. Puberté avancée // Pic de croissance pubertaire diminué Dans cadre du RCIU? Discussion sur freination Traitement par GH

Prise en compte spécificité SWB Artériopathie et son retentissement cardiaque Effet bénéfique vasculaire HVG surveillance Echo ++ Acceptation du traitement Profil comportemental de ces enfants Transjection ? Cache-aiguille? Résultats dépassant cadre croissance? Amélioration sur plan cognitif Effet indirect Effet direct… des arguments

Conclusions L’hormone de croissance a sa place dans les SWB porteur de RCIU Seul les critères: - TN ≤– 2DS - Evolution sous la courbe ≤ –3 DS autorisent la prise en charge du traitement. 9 observations présentées affichent des résultats très encourageants sur la vitesse de croissance mais manque de recul sur la taille définitive Ne pas oublier dans le suivi: - la surveillance du fonctionnement thyroidien - et l’attention toute particulière à l’égard d’une puberté avancée justifiant une éventuelle freination.

Souhaits d’hypothèses de travail Regrouper le maximum d’observations de SWB traités par GH Définir un protocole de suivi spécifique - Posologie GH ( AMM…ou plus?) - Surveillance cardiovasculaire - Rapport de tout effet indésirable lors du traitement Elargir au domaine cognitif le rôle positif de la GH Etude méMOTS (GHD et RCIU) BREV (Batterie Rapide d’EValuation des fonctions cognitives)

Remerciements Association SWB Et plus particulièrement aux parents qui m’ont permis l’utilisation de ces dossiers Aux Pédiatres Endocrinologues qui nous ont confié ces observations: Michel Colle (Bordeaux), Michel David (Lyon), Clémentine Dupuis et Frédérique Papanti (Grenoble), Katy Wagner (Nice) A Virginie Avandetto (Laboratoire Serono) pour son aide précieuse technique et bibliographique, à Sonia Chatin (Laboratoire IPSEN) qui nous a permi d’obtenir les données américaines Genentech et à J.C Martinez (Laboratoire Pfizer) qui nous a facilité l’accès aux données du KIGS.