Cette serie de diapositives est fondée sur une présentation scientifique diffusée sur le Web TCTMD, présentée initialement par A. Michael Lincoff, M.D. et Frederick Feit, M.D., le 19 février 2003, et sur un symposium satellite organisé à la 52e réunion scientifique annuelle de l’American College of Cardiology, présenté initialement par A. Michael Lincoff, M.D.; Neil S. Kleiman, M.D.; Frederick Feit, M.D.; David J. Cohen, M.D.; et John A. Bittl, M.D.,qui a eu lieu à Chicago, Illinois le 29 mars 2003. Le rapport est présenté et commenté dans Cardiologie – Actualités Scientifiques par Howard Leong-Poi, M.D. Le traitement anticoagulant joue un rôle important durant l’intervention coronarienne percutanée (ICP) pour prévenir la thrombose et l’occlusion aiguë des vaisseaux, inhiber la formation de thrombi sur le dispositif implanté et réduire la thromboembolie distale. L’étude REPLACE-2 (Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax® (bivalirudine) to Reduced Clinical Events) a récemment été publiée. Le numéro de Cardiologie – Actualités Scientifiques, examine les nouvelles données provenant de l’étude REPLACE-2 (y compris d’une sous-étude économique) et évalue leurs applications cliniques et les orientations futures.

L’étude REPLACE-II était une étude internationale randomisée de grande envergure visant à déterminer si l’association de la bivalirudine à des inhibiteurs des récepteurs GP IIb/IIIa administrés provisoirement serait aussi efficace que l’approche actuelle « standard » consistant à prescrire une faible dose d’HNF et un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa standard pour la prévention des complications ischémiques et hémorragiques de l’ICP. Au total, 6010 patients subissant une ICP élective ou en urgence dans 233 hôpitaux en Amérique du Nord et en Europe ont été recrutés dans l’étude. Les patients âgés de plus de 21 ans et devant subir une ICP avec l’implantation d’un dispositif approuvé étaient admissibles à l’étude. Des critères d’exclusion standards ont été utilisés, comprenant une ICP primaire ou de secours pour un IM aigu, une ICP dans le mois précédent ou une ICP prévue durant le mois suivant, une numération plaquettaire <100 000/µL ou un taux sérique de créatinine > 353 µmol/L. Les patients n’étaient également pas admissibles s’ils recevaient un traitement avec cou-madin ou avaient reçu une HNF dans les 6 heures (à moins que le temps de céphaline activée (PTT) soit ≤ 50 secondes ou que le temps de coagulation activée (TCA) soit ≤ 175 secondes), de l’héparine de bas poids moléculaire (HBPM) durant les 8 heures précédentes, de la bivalirudine durant les 24 heures précédentes, de l’abciximab durant les 7 jours précédents ou de l’eptifibatide durant les 12 heures précédentes. Le plan de l’étude est indiqué dans cette diapositive. Tous les patients ont reçu de l’aspirine. Un traitement préalable avec le clopidogrel à 300 mg était fortement encouragé, suivis de 75 mg par jour pendant au moins 30 jours. Avant la randomi-sation, les médecins devaient spécifier si l’abciximab ou l’eptifibatide était l’inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa utilisé dans l’étude. Les patients ont été assignés au hasard à la bivalirudine (plus un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa administré provisoire-ment) ou à une HNF plus un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa. Des bolus addition-nels de bivalirudine ou d’HNF étaient administrés si le TCA était < 225 secondes.

Le paramètre primaire était le paramètre mixte à 30 jours composé de la mortalité toutes causes, de l’IM, de la RVC en urgence ou de l’hémorragie majeure à l’hôpital). Le paramètre secondaire principal était le paramètre mixte à 30 jours composé de la mortalité, de l’IM et de la RVC en urgence. Les patients assignés au hasard à la bivalirudine (n = 2994) et à l’HNF + un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa (n = 3008) ont été bien appariés en ce qui concerne toutes les principales caractéristiques de base. Une ICP a été réalisée chez > 98 % des patients, avec un succès de plus de 95 %. Environ 85 % des patients dans les deux groupes de traitement ont reçu un tuteur coronarien. Comme le prescrivait le protocole, la majorité des patients (96,3 %) dans le groupe HNF + un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa ont reçu un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa (43 % abciximab, 53 % eptifibatide), alors que dans le groupe bivalirudine, seulement 7,2 % ont reçu un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa. Les thiénopyridines ont été administrées avant l’ICP chez >85 % des patients dans les deux groupes, la plupart recevant le clopidogrel (84 %). Lorsqu’on a analysé les éléments individuels du paramètre quadruple, on n’a noté aucune différence significative dans les paramètres ischémiques composés de la mortalité, de l’IM ou de la revascularisation en urgence. Cependant, on a noté une réduction statistiquement significative de l’hémorragie majeure dans le groupe bivalirudine comparativement au groupe HNF + un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa, comme le démontre cette diapositive. En outre, l’incidence de la thrombo-cytopénie (numération plaquettaire < 100 000/ µL) était significativement inférieure chez les patients traités avec la bivalirudine comparativement à l’HNF + un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa (0,7 % vs 1,7 %, respectivement, p < 0,001). Pour le paramètre secondaire comprenant la mort, l’IM ou la RVC en urgence, on n’a pas noté de différence significative entre les groupes de traitement.

Les données sur le profil de risque des patients recrutés dans l’étude REPLACE-2, ainsi que des données similaires provenant de deux études contempo-raines sur l’inhibition des récepteurs GP IIb/IIIa dans l’ICP – les études ESPRIT et EPISTENT – sont illustrées dans cette diapositive. Bien que la population des patients de l’étude REPLACE-2 ait présenté un taux moins élevé d’antécédents récents d’IM et d’angine instable, comparativement à l’étude EPISTENT, ils étaient similaires à ceux de l’étude ESPRIT. Cependant, l’incidence d’un pontage aorto-coronarien (PAC) antérieur et du diabète était plus élevée dans l’étude REPLACE-2 que dans les études ESPRIT et EPISTENT. Le taux d’événements ischémiques dans le groupe bivalirudine de l’étude REPLACE-2 se situe dans la gamme observée dans les groupes HNF + un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa des autres études et les deux taux étaient inférieurs à celui dans les groupes recevant l’HNF uniquement. Un facteur qui pouvait expliquer le profil de risque légèrement moins élevé des patients de l’étude REPLACE-2 était l’exclusion des patients qui recevaient déjà des inhibiteurs des récepteurs GP IIb/IIIa. Quoi qu’il en soit, le profil des patients et les résultats obtenus dans l’étude REPLACE-2 sont comparables à ceux d’autres études contemporaines sur l’ICP qui influent sur les lignes directrices actuelles concernant l’ICP.

La majorité des études examinant les interventions dans les cas d’IM sans sus-décalage du segment ST ont utilisé le paramètre mixte triple comprenant la mort, l’IM et la RVC en urgence. L’hémorragie est incluse comme l’un des nombreux paramètres secondaires. Cependant, il existe de plus en plus de données à l’appui de l’importance des complications hémorragiques périopératoires et de leur contribution à des événements cliniques indésirables. L’hémorragie majeure, les transfusions et la thrombocytopénie demeurent importants et sont associés à l’inconfort du patient, au risque d’infection provenant des produits sanguins, à une hospitalisation prolongée et à des coûts accrus. Dans l’étude REPLACE-2, la définition d’hémorragie majeure incluait des critères TIMI majeurs et mineurs et la nécessité d’une transfusion sanguine de ≥ 2 unités. Il est important de se rappeler que l’échelle d’hémorragie TIMI a été conçue initialement pour des études sur des agents thrombolytiques dans l’IM aigu et les critères d’une hémorragie majeure et mineure après l’administration d’un agent fibrinolytique peuvent ne pas être les mêmes dans une étude sur l’ICP chez des patients à plus faible risque après une intervention dans le cas d’un IM sans sus-décalage du segment ST. La pertinence clinique des complications hémor-ragiques périopératoires après une ICP est démontrée par les données de l’étude REPLACE-2 dans cette diapostive. La prévalence de l’hémorragie majeure dans cette étude était associée à une incidence significativement plus élevée de décès et de RVC en urgence. Dans l’étude REPLACE-2, l’utilisation de la bivalirudine était associée à une réduction du risque relatif (RRR) de 41 % de l’incidence de l’hémorragie majeure, de 48 % de l’incidence de l’hémorragie mineure, de 32 % de la nécessité d’une transfu-sion sanguine et de 59 % de l’incidence de la thrombocytopénie, comparativement à l’HNF + un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa. On notera que ces réductions ont été obte-nues sans différences significatives dans les événements ischémiques entre les groupes.

Une sous-étude préplanifiée importante de REPLACE-2 était l’étude économique. Les objectifs étaient de comparer les coûts hospitaliers et à 30 jours occasionnés par les patients subissant une ICP dans les deux groupes de traitement de l’étude REPLACE-2 et de déterminer l’impact des complications ischémiques et hémorragiques sur le coût de l’ICP dans la pratique contemporaine. La sous-étude économique a examiné uniquement des patients américains dans la population de l’étude principale (n = 4651), analysée selon l’intention de traiter. Les coûts hospita-liers (en dollars US) ont été déterminés par des méthodes standards. À l’instar de l’étude principale, les patients américains assignés au hasard à chaque groupe de traitement ont été bien appariés en ce qui concerne les caractéristiques de base. Une exception était l’utilisation légèrement plus élevée de l’ICP multitronculaire dans le groupe bivalirudine comparativement au groupe HNF + un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa (17,3 % vs 14,6 %, p < 0,05), ce qui pouvait avoir tendance à augmenter les coûts opératoires dans le groupe bivalirudine. L’utilisation de la bivalirudine avec un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa prescrit temporairement (environ 7 %) comparativement à l’héparine et à un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa standard a entraîné des résultats hospitaliers et à 30 jours similaires, un taux moins élevé de complications hémorragiques et une réduction des coûts médicaux totaux de 374 $/patient. L’économie réalisée correspondait à celle notée dans divers sous-groupes cliniques, mais tendait à être moins élevée chez les patients choisis pour recevoir l’eptifibatide (185 $/patient) et plus élevée chez les patients choisis pour recevoir l’abciximab (559 $/patient) comme le démontre cette diapositive. Bien que la différence dans les anticoagulants expliquait une grande partie des économies réalisées, environ 20 % de la différence étaient dus à un taux moins élevé de complications hémorragiques (hémorragie et thrombocytopénie) avec la bivalirudine. À l’avenir, des économies considérablement plus importantes pourront êtres réalisées chez certains patients en utilisant de courte perfusion de bivalirudine.

Dans l’étude REPLACE-2 on a principalement observé que les patients présentant un risque faible à modéré subissant une ICP et assignés au hasard à la bivalirudine et à une faible dose d’inhibiteurs des récepteurs GP IIb/IIIa prescrits provisoirement : • ont obtenu des résultats qui ne sont pas inférieurs à ceux obtenus par les patients recevant une HNF + un inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa, avec un taux d’événements à 30 jours similaire en ce qui concerne le paramètre quadruple comprenant le décès, l’IM, la RVC en urgence et l’hémorragie majeure en utilisant la définition du protocole de non-infériorité. • ont présenté un taux d’événements à 30 jours significativement moins élevé en ce qui concerne le même paramètre quadruple qu’une estimation historique uniquement. Il ne fait aucun doute que l’HNF seule n’est pas acceptable chez la majorité des patients subissant une ICP, à l’exception possiblement des patients présentant le risque le plus faible, ou de ceux présentant un risque élevé de complications hémorragiques. Étant donné les résultats de l’étude REPLACE-2, l’inhibiteur direct de la thrombine, la bivalirudine, offre une alternative à l’HNF chez les patients subissant une ICP non urgente. La bivalirudine peut entraîner des économies comparativement aux traitements utilisant des inhibiteurs des récepteurs GP IIb/IIIa et la courte durée du traitement pourra permettre de réaliser une ICP en ambulatoire à l’avenir.