ASTRO-LAB AN FP7-SUPPORTED PROJECT TO INVESTIGATE THE SAFETY OF THERAPY IN ASTHMA, WITH A FOCUS ON ADHERENCE

Eric VAN GANSE, Laurent LAFOREST, Idlir LICAJ Pharmacoépidémiologie, équipe PHAME (F Gueyffier) “ASSESSMENT OF THE SAFETY OF LABAs (Long Acting Bronchodilators) IN ASTHMA IN ROUTINE CARE BY COMBINING HEALTH-CARE DATABASES AND DIRECT PATIENT FOLLOW-UP: ASTRO-LAB” __________

Participants Part. No. Scientific responsability Participant legal name Country Organisation type 1 (Coord) Dr Eric VAN GANSE Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL) FR University 2 Pr Richard HUBBARD Nottingham University (UON) UK 3 Dr Stephane SCHÜCK KAPPA Santé (KS) SME 4 Hassy DATTANI Epic Database Research Company Ltd (CSD MR UK) Private Company 5 Dr Marijn DE BRUIN Wageningen University (WU) NL 6 Dr Montserrat FERRER FORES Consorci Mar Parc de Salut (PSMAR) ES Public research centre 7 Dr Javier OLAIZ Lyon Ingénierie Projets (LIP)

Calendrier: 2012-2015

Contexte ‘politique’ (1/3) PEL: expertise dans les trts de l’asthme PEL: expertise en Pharmacoepidemiologie (fenoterol & McGill, PHARMO) 2008: EnCEPP (EVG) à l’EMA Juin 2010 : collaboration EMA et DG Research pour le 5th AAP FP7 Juillet 2010 : EMA présente les AAP FP7, en soulignant le besoin/rôle de PMS Aout 2010: contacts EMA/EnCEPP : 1 chance?

Contexte ‘politique’ (2/3) Septembre-Octobre 2010: rédaction d’un projet par David (épidémiologiste, KS), Marijn (adhérence, WU), and Eric, avec soutien < LIP et Kappa Santé Novembre 2010: soumission du projet ASTRO-LAB Décembre 2010: lobby +++ (EMA) Février 2011: projet « en principe » accepté Mai 2012: négos avec Bruxelles (DOW)

Contexte ‘politique’ (3/3) Juin 2012: « final approval » pour démarrage au 1er décembre 2012 Some « problems »: money, arrivée tardive (janvier)… implications… contrat, idem… implications… Kappa Santé: «gel » des collaborations (EGB) UON: ‘maladie’ d’un patron KOM en février 2012 Démarrage des activités en mars, et découverte de la ‘réalité’….

Contexte thérapeutique (1/2) Pathologie chronique avec exacerbations (poussées inflam.) Exacerbations favorisées par à une exposition insuffisante aux traitements anti-inflammatoires, les corticoïdes inhalés (CIs) CIs ‘mal’ utilisés par les patients (corticophobie, pas d’effet immédiat ressenti), ce qui peut favoriser des évènements indésirables graves ou EIG (cures de corticoïdes oraux, contacts hospitaliers, décès) D’autres traitements de fond sans action anti-inflammatoire, les bêta-agonistes à longue durée d’action (BALDAs), sont appréciés des patients en raison de leur action bronchodilatatrice (qualité de vie)

Contexte thérapeutique (2/2) Les études et M-A qui ont étudié le profil de sécurité des BALDAs ont donné des conclusions contradictoires, notamment lorsque les BALDAs sont utilisés en association avec les corticoïdes inhalés (CIs) Il existe cependant des « signaux » suggérant un risque potentiel d’EIG sous BALDAs, avec la difficulté méthodologique que ces EIG sont les mêmes en cas de ‘sous-exposition aux AI’ et en cas d’exacerbation sévère induite par un ‘trigger’ (ex: infection) Les Autorités de Santé européennes et américaines ont identifié le profil de sécurité des BALDAs comme une priorité de recherche en SP

Objectif Principal Comparer en pratique médicale courante les taux de survenue d’EIG chez des enfants et des adultes traités par BALDAs (seuls ou associés aux CIs) aux taux observés sous CIs seuls, après ajustement selon sévérité 10

Délivrable ‘central’ = Cohorte de Patients Asthmatiques 11

Hypothèse testée Est-ce que l’utilisation des BALDAs par des patients asthmatiques est associée, en pratique médicale courante, à la survenue d‘évènements indésirables graves (EIGs = cures de corticoïdes oraux, hospitalisations, décès)?

Adhérence aux Cis = facteur de confusion Les BALDAs sont généralement (>90% des cas) utilisés avec des traitements corticoïdes inhalés (CIs), seuls traitements préventifs à long terme des exacerbations Or, la prise irrégulière des CIs peut être une source d’évènements indésirables graves Nécessité de pouvoir distinguer, dans les analyses du risque d’EIG, ce qui est dû aux BALDAS (tox?), et ce qui est du à l’observance insuffisante des CI (facteur de confusion) De ce fait, observance aux CIs = facteur de confusion majeur

Schémas de prise des BALDAS et des CIs Quatre schémas thérapeutiques seront identifiés Patients avec BALDA sans CI Patients avec CI sans BALDA Patients avec CI + BALDA (2 flacons distincts) Patients avec traitement combiné CI /BALDA (1 seul flacon)

Type d’étude et population Etude de cohorte avec 24 mois de suivi. Les patients (6-40 ans) seront présélectionnés en France (bases CNGE*) et au Royaume-Uni (base THIN) à partir des traitements antiasthmatiques. Parmi eux, 1 500 enfants (6-13 ans) et 1 500 adultes (14-40 ans) seront sélectionnés * Collège National des Généralistes enseignants

Recueil des données Recueil prospectif à partir de trois sources complémentaires : données de prescription (CNGE en France, THIN au Royaume- Uni) données de remboursement (SNIIRAM en France) informations recueillies directement auprès du patient (observance, EIs) dans les 2 pays par entretiens téléphoniques assistés par ordinateurs (CATIs) Un chaînage de ces différentes sources sera réalisé par un organisme Tiers de Confiance.

Analyses prévues Trois approches complémentaires prévues: 1- Analyses préliminaires selon les groupes initiaux (« intention de traiter ») 2- Analyses avec variables dépendantes du temps 3- Case-cross over study 4- Autre analyses ?

1- Analyses préliminaires selon les groupes initiaux (« intention de traiter ») Patients restent dans les Groupes d’inclusion: BALDA, CI+BALDA, CI/BALDA (combinés), CI (référence) Analyses cohort approach (modèle de survie) Critère de jugement : EIG (évènement indésirable grave) Ajustement sur la sévérité de la maladie (ajustement traditionnels et/ou scores de propension), traitements de crise Quelques limites +++ : Changements de traitement au cours du suivi non pris en compte Difficulté de séparer ce qui est dû aux BALDAs et aux CIs dans la survenue des EIG (sauf comparaison entre les BALDA seul et CI seul) L’impact d’un défaut d’observance aux CI non pris en compte

2- Analyses avec des variables dépendantes du temps pour les expositions aux traitements (1) Mesures répétées au cours du temps : interrogatoires trimestriels des patients Prise en compte des informations recueillies au cours du suivi : Critère de jugement (EIG): survenue au cours du trimestre Traitements : Observance déclarée au cours du temps aux CIs et aux BALDAs Changement éventuels de traitements (ajouts, suppressions, remplacements)

2- Analyses avec des variables dépendantes du temps pour les expositions aux traitements (2) T0 +12 mois T0 T0 +24 mois CI BALDAs T0 +12 mois T0 +24 mois T0 EIG CI BALDAs T0 +12 mois T0 +24 mois EIG T0 CI BALDAs Période à risque L’observance (correcte/ imparfaite/ faible) aux BALDAs et aux CIs sera définie par un nombre de jours déclarés sous traitement. Observance imparfaite Observance faible Observance correcte

2- Analyses avec des variables dépendantes du temps pour les expositions aux traitements (3) Multilevel regression model (mesures répétées) Variables générées : Exposition aux BALDAs au cours du suivi : BALDA(t) Exposition aux CIs au cours du suivi : CI (t) Survenue d’EIG au cours du suivi : EIG(t) Etude de la relation entre BALDA(t) et EIG(t), ajustée sur CI(t) Etude de l’interaction de chacune de ces variables avec le temps Etude de l’interaction de CI(t) et BALDA(t) avec la variable EIG(t) Appariement, ajustement ou stratification sur la sévérité de la maladie (ajustements traditionnels / scores de propension), sous l’hypothèse que les variables non observées n’influent pas la sévérité de l’asthme Huit observations (niveau 1)  individu (niveau 2)  medecin (niveau 3)…  autres niveaux? (Iris, commune, pays,…)

3- Troisième approche : principe des étude Case–Cross over Le sujet est pris pour son propre témoin ‘Période cas’ ou ‘Période à risque’ Période ‘témoin’ Période « Wash out » Prise de BALDA ? Prise de BALDA ? Absence de survenue de la maladie ou de l’effet étudié Survenue d’un EIG Comparaison « avant » / « après »

4- Autre approche possible ? Modèle de Markov Prise en compte de changements potentiels entre les critères de jugement (Yi) durant le suivi et « time dependent variables »? Unscheduled visits Emergency room Hospitalisation 1 Hospitalisation 2