NEOGLUCOGENESE

PLAN I/ Introduction II/ Intérêt biomédical III/ Réactions de la néoglucogénèse IV/ Bilan énergétique V/ Déroulement de la néoglucogénèse 1/ A partir du lactate d’origine musculaire 2/ A partir du lactate d’origine érythrocytaire 3/ A partir de l’alanine d’origine musculaire

PLAN 4/ A partir des autres acides aminés 5/ A partir du glycérol VI/ Régulation de la néoglucogénèse 1/ Régulation allostérique 2/ Régulation hormonale VII/ Anomalies de la néoglucogénèse

INTRODUCTION Voie caractéristique du foie et du jeûne Produit du glucose à partir de substances non glucidiques, produites par les tissus périphériques et captées par le foie Principaux substrats: - lactate (40 à 50 % du flux néoglucogénique) - l’alanine (30 à 40 % du flux): libérée par la protéolyse musculaire, elle est transaminée en pyruvate - le glycérol: libéré par la lipolyse adipocytaire, il entre au niveau du PDHA - le propionyl CoA, entre à travers le malate Lieu: foie, rein, intestin (renferment toutes les enzymes nécessaires à la néoglucogénèse) Le rein produit du glucose à partir de la glutamine pour ses propres besoins. Ce n’est qu’après plusieurs jours de jeûne qu’il libère du glucose dans le sang

INTERET BIOMEDICAL Besoin minimum en glucose: 2OO g/j (le cerveau consomme 75% de ces besoins) Correspond aux réserves (glycogène) dans le foie et les muscles Ces sources de glucose se tarissent en 24 à 48 heures de jeûne entrainant des conséquences fatales pour le cerveau, d’où l’intérêt de la néoglucogénèse pour la synthèse du glucose

REACTIONS DE LA NEOGLUCOGENESE La plupart des réactions de la glycolyse sont réversibles et fonctionnent au cours de la néoglucogénèse en sens inverse 3 réactions clés de la glycolyse sont irréversibles et doivent être remplacées par des voies alternatives Il s’agit des réactions: PEP pyruvate F6P F 1,6 BiP Glucose G6P

REACTIONS DE LA NEOGLUCOGENESE 1/ Formation du PEP à partir du pyruvate: La réaction se déroule en deux phases Phase mitochondriale: le pyruvate produit dans le cytoplasme est exporté dans la mitochondrie 2 pyruvate + 2 CO2 + 2 ATP 2 oxaloacétate + 2ADP + 2 Pi Enzyme: pyruvate carboxylase Biotine: donneur du groupement CO2

REACTIONS DE LA NEOGLUCOGENESE L’oxaloacétate ne peut pas traverser la membrane mitochondriale 2 oxaloacétate + 2 NADH,H+ 2 malate + 2 NAD+ Enzyme : malate deshydrogénase mitochondriale Transport du malate de la mitochondrie vers le cytosol grâce à un système navette ( la navette du malate)

REACTIONS DE LA NEOGLUCOGENESE Phase cytosolique: 2 malate + 2 NAD+ 2 oxaloacétate + 2 NADH,H+ Enzyme: malate deshydrogénase cytosolique 2 oxaloacétate + 2 GTP 2 PEP + 2 GDP + 2 CO2 Enzyme : PEP carboxykinase En résumé: 2 pyruvate + 2 ATP + 2 GTP 2 PEP + 2 ADP + 2 GDP + 2 Pi

REACTIONS DE LA NEOGLUCOGENESE 2/ Formation du F6P à partir du F1,6 BiP: F1,6 BIP + H2O F6P + Pi Enzyme: fructose 1,6 biphosphatase 3/ Formation du glucose à partir du G6P: G6P + H2O Glucose + Pi Enzyme: glucose 6 phosphatase (foie, rein, intestin)

BILAN ENERGETIQUE Bilan des réactions du pyruvate au glucose: 2 pyruvate + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 4 H2O Glucose + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+ + 2H+

DEROULEMENT DE LA NEOGLUCOGENESE 1/ A partir du lactate d’origine musculaire: En période d’activité musculaire, la seule source d’énergie est la glycolyse Celle-ci est entretenue par la régénération du NAD+ grâce à la lactate deshydrogénase Pyruvate + NADH,H+ Lactate + NAD+ Différences de propriétés catalytiques des iso-enzymes de la LDH de localisation tissulaire différente

DEROULEMENT DE LA NEOGLUCOGENESE Le lactate formé, quitte les muscles et gagne le foie pour être transformé en pyruvate Le pyruvate est ensuite transformé en glucose (foie) par la néoglucogénèse Le glucose peut alors être remis au muscles C’est le cycle de CORI

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DEROULEMENT DE LA NEOGLUCOGENESE 2/ A partir du lactate d’origine érythrocytaire: Seule source d’énergie des GR (pas de mitochondrie): la glycolyse Régénération du NAD+: grâce à la LDH Les GR produisent du pyruvate et du lactate qui seront repris par la néoglucogénèse hépatique

DEROULEMENT DE LA NEOGLUCOGENESE 3/ A partir de l’alanine d’origine musculaire: Au cours du catabolisme des protéines musculaires et de leurs AA (lors d’un jeûne prolongé),il se produit beaucoup de pyruvate qui est converti en alanine grâce à l’ALAT L’alanine libérée dans la circulation sanguine, rejoint le foie où elle est reconvertie en pyruvate grâce à l’ALAT cytoplasmique

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DEROULEMENT DE LA NEOGLUCOGENESE 4/ A partir des autres acides aminés: Le catabolisme digestif et tissulaire des protéines libère des AA Les AA dont le squelette carboné est transformé en pyruvate ou en l’un des intermédiaires du cycle de Krebs (α cétoglutarate, succinyl-coA, fumarate et oxaloacétate) sont dits glucoformateurs

DEROULEMENT DE LA NEOGLUCOGENESE Pyruvate (entrée C3):thréonine, glycocolle, sérine, cystéine, thryptophane Oxaloacétate(entrée C4):asparagine, aspartate Αlpha cétoglutarate (entrée C5): glutamate, histidine, arginine, proline, glutamine Succinyl CoA (entrée C4):isoleucine, valine, méthionine Fumarate (entrée C4): phénylalanine, tyrosine

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DEROULEMENT DE LA NEOGLUCOGENESE 5/ A partir du glycérol: Le glycérol qui provient de la dégradation des triglycérides dans le tissu adipeux, rejoint la néoglucogénèse par l’intermédiaire du PDHA Glycérol + ATP Glycérol 3 P + ADP glycérol kinase Glycérol 3 P + NAD+ PDHA + NADH,H+ glycérol 3P déshydrogénase

REGULATION 1/ Régulation allostérique: Pyruvate déshydrogénase Pyruvate carboxylase Inhibée par l’acétyl-coA, le NADH, H+ et l’ATP Activée par l’acétyl-coA, le NADH, H+ et l’ATP

REGULATION PFK1 Fructose 1,6 biphosphatase Inhibée par le citrate et l’ATP Activée par le fructose 2,6 BiP Inhibée par le fructose 2,6 BiP Activée par le citrate et l’ATP

REGULATION D’autre part l’oxydation des acides gras, très active en période de jeûne, stimule la néoglucogénèse 2/ Régulation hormonale: Excès de glucose: l’insuline entraine une augmentation de la concentration de F2,6 BiP ce qui stimule la glycolyse et inhibe la néoglucogénèse Baisse de glucose: le glucagon entraine une baisse de la concentration du F2,6 BiP ce qui stimule la néoglucogénèse et inhibe la glycolyse

ANOMALIES DE LA NEOGLUCOGENESE Une augmentation de la néoglucogénèse existe au cours des diabètes sucrés et contribue à l’hyperglycémie. Une diminution de la néoglucogénèse s’observe dans diverses situations entrainant hypoglycémie et hyperlactacidémie: - une prise importante d’alcool produit de grandes quantités de NADH, H+ ; le pyruvate est alors transformé en lactate et fait défaut pour la synthèse de glucose. - les déficits héréditaires en enzymes spécifiques de la néoglucogénèse tels que la glycogénose type I.