Cette série de diapositives est fondée sur un rapport éducatif effectué d’après la présentation sur les toutes dernières études cliniques à la 58e session scientifique annuelle de l’American College of Cardiologie (ACC.09), du 29 au 31 mars 2009 à Orlando, Floride. Présenté initialement par Bengt C. Fellström, M.D., Ph.D. le rapport est commenté par Gordon Moe, M.D., FRCPC dans un numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques. Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la cause la plus importante de mortalité prématurée chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT). Bien que les effets bénéfiques des statines (inhibiteurs de l’hydroxy-méthylglutaryl- coenzyme A [HMG-CoA] réductase) en termes de réduction de la morbidité et de la mortalité d’origine CV dans une variété de populations de patients soient bien connus, les patients atteints d’IRT ont généralement été exclus des études d’impact sur les statines en raison de leurs comorbidités et des problèmes relatifs à l’incertitude de la pharmacocinétique et à l’innocuité de ces médicaments dans ce contexte. Des études observationnelles indiquent que chez les patients en hémodialyse, le traitement par des statines est également associé à une amélioration de la survie, mais les bénéfices de ces médicaments chez ces patients n’ont pas été démontrés. AURORA (A study to evaluate the Use of Rosuvastatin in subjects On Regular hemodialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events) était la première étude internationale à grande échelle visant à évaluer les effets d’une statine sur la morbidité et la mortalité d’origine CV chez des patients atteints d’IRT en hémodialyse chronique, quel que soit leur taux lipidique initial. Les résultats de l’étude AURORA et leurs implications cliniques constituent le thème du présent numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques.

L’IRT est le stade le plus avancé de la maladie rénale chronique (MRC) L’IRT est le stade le plus avancé de la maladie rénale chronique (MRC). Les MCV sont fréquentes chez les patients atteints d’IRT et sont la cause la plus importante de mortalité prématurée chez ce groupe de patients. Les patients atteints d’IRT subissant une hémodialyse (HD) d’entretien présentent un risque élevé particulier de MCV prématurée. Des études de référence ont établi l’effet bénéfique des statines sur la réduction de la morbidité et de la mortalité d’origine CV dans plusieurs groupes de patients. Par conséquent, des données provenant d’études ran- domisées, portant sur des patients atteints d’IRT étaient nécessaires pour définir les effets des statines sur les événements CV chez ces patients. L’étude AURORA visait à évaluer les effets d’une statine sur la morbidité et la mortalité d’origine CV chez des patients atteints d’IRT en HD chronique, quel que soit leur taux lipidique initial. AURORA était une étude de phase IIIb internationale, multicentrique, randomisée, à double insu et avec groupes parallèles, comme indiqué dans cette diapositive. Des hommes et des femmes âgés de 50 à 80 ans qui souffraient d’IRT et avaient reçu une HD régulière ou une hémofiltration pendant au moins 3 mois ont été recrutés dans 280 centres de 25 pays. Les principaux critères d’exclusion incluaient le fait d’avoir reçu un traitement par une statine au cours des 6 derniers mois, une transplantation rénale dans un délai de 1 an, et une maladie grave hématologique, néoplasique, gastro-intestinale, infectieuse ou métabolique (à l’exclusion du diabète) permettant de prédire la limitation de l’espérance de vie à < 1 an. Le paramètre primaire était le temps écoulé jusqu’à la survenue d’un événement CV majeur, défini comme un infarctus du myocarde (IM) non mortel, un AVC non mortel ou la mort de causes CV.

Les résultats primaires de l’étude AURORA ont été présentés à une session scientifique de l’ACC09 sur les toutes dernières études cliniques et ont été publiés le même jour. Entre janvier 2003 et décembre 2004, 3021 patients ont été sélectionnés et 2776 patients ont été assignés au hasard à un traitement à double l’insu avec la rosuvastatine à une dose de 10 mg (n = 1391) ou à un placebo (n = 1385). Au total, 245 patients n’ont pas été randomisés, 2773 patients se trouvant donc dans la population en intention de traiter. Les deux groupes étaient similaires pour ce qui est des caractéristiques initiales incluant la durée du traitement dialytique, comme indiqué dans cette diapositive. La durée moyenne du suivi était de 3,2 ans et aucun patient n’a été perdu de vue.

Les variations des taux de lipides et de protéine C réactive hautement sensible (PCR-hs) sont indiquées dans cette diapositive. Le traitement par la rosuvastatine a entraîné une plus grande réduction des taux de cholestérol total, de C-LDL, de TG et de PCR-hs qu’avec le placebo. À 3 mois, le taux médian de PCR-hs, qui était élevé initialement, avait diminué de 12 % dans le groupe recevant la rosuvastatine.

Les résultats en ce qui concerne le paramètre primaire, à savoir le temps écoulé jusqu’à un événement CV majeur, sont indiqués à la figure 3. On n’a noté aucune différence significative en ce qui concerne le paramètre composé primaire incluant le temps écoulé jusqu’à la mort d’origine CV, l’IM non mortel ou l’AVC (9,2 vs 9,5 événements pour 100 patients-années, P = 0,59). En outre, aucune différence significative n’a été observée en ce qui concerne les paramètres individuels incluant la mort d’origine CV (7,2 vs 7,3 événements/100 patients-années, P = 0,97), l’IM non mortel (2,1 vs 2,5 événements/100 patients-années, P = 0,23) ou l’AVC non mortel (1,2 vs 1,1 événement/100 patients-années, P = 0,42).

Il n’y a pas de différences significatives en ce qui concerne les paramètres secondaires, comme le montre cette diapositive. L’analyse per protocole n’a pas démontré que la rosuvastatine avait un effet sur le paramètre composé primaire et l’analyse de sous-groupe préspécifiée n’a pas permis d’identifier un sous-groupe de patients chez qui le traitement par la rosuvastatine a eu un effet bénéfique important sur le paramètre primaire. On n’a constaté aucune relation entre le paramètre CV primaire et le taux initial de C-LDL (probabilité par 0,03 mmol/L, 1,00 ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,82 à 1,29 ; P = 0,83) ou le taux de C-LDL à 3 mois (probabilité 0,95, IC à 95 %, 0,83 à 1,09 ; P = 0,48). Des événements indésirables ont été rapportés chez 1338 patients qui ont reçu la rosuvastatine (96 %) et chez 1332 patients qui ont reçu le placebo (97 %). Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 82 % des patients qui ont reçu la rosuvastatine et chez 84 % des patients qui ont reçu le placebo.

Dans l’étude AURORA, plusieurs autres considérations pratiques pourraient faciliter l’interprétation des résultats de l’étude par les médecins et sont indiqués dans cette diapositive. Les résultats de l’étude AURORA, une étude plus importante sur le traitement par la rosuvastatine, suggèrent que chez les patients atteints d’IRT recevant une HD, le traitement par des statines pourrait ne pas avoir d’effets bénéfiques. D’autres études examinant les événements CV chez des patients atteints de maladie rénale chronique ont utilisé principalement des évaluations ultérieures d’un sous-groupe de patients atteints de maladie rénale chronique ayant participé à des études cliniques plus importantes, ou des patients ayant reçu une transplantation rénale et dans certaines de ces études, il a été démontré que le traitement par des statines a réduit l’incidence des événements CV. Ces constatations qui semblent contradictoires soulèvent des questions intéressantes suivants : • Est-ce que le traitement par des statines devient inefficace lorsque la maladie rénale progresse, et dans ce cas, à quel stade de la maladie devient-il inefficace ? La HD d’entretien a-t-elle un impact sur la réponse aux statines ? Est-ce qu’un stress oxydatif accru, une dysfonction endothéliale, une calcification vasculaire et une inflammation accrue associés à une fonction rénale réduite et à la dialyse réduisent la réponse aux statines chez les patients atteints d’IRT ? L’étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) en cours pourrait répondre à ces questions. Cette étude évalue les bénéfices de la simvastatine conjointement à l’ézétimibe chez des patients présentant une large gamme de dysfonctions rénales. Résumé : La rosuvastatine (10 mg par jour) ne réduit pas les événements CV indésirables chez les patients atteints d’IRT subissant une HD d’entretien. Par conséquent, les bénéfices de la réduction du taux de C-LDL ne sont pas directement transférables des patients traditionnels à haut risque aux patients atteints d’IRT subissant une HD. En revanche, ces observations ne devraient pas modifier la pratique des médecins qui prescrivent des statines aux patients jugés à haut risque d’événements CV.