Dr Denis Lacoste Bordeaux Les satisfactions : traitements efficaces, robustes, avec une observance facilitée Dr Denis Lacoste Bordeaux

Les satisfactions : L’Amélioration de l’arsenal thérapeutique CBV T-20 Atripla 3TC DDC DLV RAL ABC Truvada TFV NVP ETV EFV AZT DDI d4T FTC Trizivir 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 INTI IP NFV LPV ATV MVC DRV INNTI SQV fAPV IF RTV CCR5 APV TPV AI IDV 2

Les satisfactions L’efficacité viro-immunologique… Réponse virologique Réponse immunologique 100 250 80 200 200 179f 60 150 64 64 173e 161e Patients avec CV< 50 copies/mL (%) Augmentation des CD4+ cell / mm3 40 54a,b 100 43c,d 20 50 IPr INTI INNTI IP IPr INTI INNTI IP Association + 2INTI/nucleotide-INTI Association + 2INTI/nucleotide-INTI ap=0.017: IPr vs INTI bp=0.001: INNTI vs INTI cp<0.001: IPr vs IP dp<0.001: INNTI vs IP ep<0.001: IPr vs INNTI ou INTI fp=0.004: IPr vs IP Méta-analyse IPr, inhibiteur de protéase boosté Bartlett JA, et al. AIDS 2006;20(16):2051–2064 3

IP/r en choix préférentiels en 2010 en initiation de traitement (hors EFV) 2 INTI IP/r Commentaire TDF/FTC ATV/r 300/100 x 1 DRV/r 800/100 x 1 LPV/r 400/100 x 2 ou LPV/r 800/200 x 1 ABC/3TC* * Uniquement si CVpl<100 000/ml

Robustesse des traitements

Traitements Robustes IP et score génotypique Mutations associées avec une résistance Mutations associées avec une résistance possible LPV/r Au moins 6 mutations parmi : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, L33F, M46I/L, I50V, F53L, I54M/L/T/V, L63P, A71I/L/V/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M I47A L76V 4 ou 5 mutations parmi : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, L33F, M46I/L, I50V, F53L, I54M/L/T/V, L63P, A71I/L/V/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M ATV/r I50L Au moins 3 mutations parmi : L10F/I/V, G16E, L33F/I/V, M46I/L, D60E, I84V, I85V, L90M DRV/r Au moins 4 mutations parmi : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, T74P, L76V, I84V, L89V 3 mutations parmi : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, T74P, L76V, I84V, L89V Score génotypique est la somme des poids accordés à chaque mutations observées et son impact sur l’apparition d’une résistance http://www.hivfrenchresistance.org/index.html Octobre 2011

Eole PROTOCOLE D’EVALUATION DE L’INTERET EN SANTE PUBLIQUE DU KALETRA® : IMPACT SUR LA RESISTANCE AUX ARV (étude demandée par la DGS) Objectif Evaluer, chez des patients au moins en 2ème ligne d’IP, les échappements sous LPV/r et conséquences sur le génotype de la protéase Méthodologie Etude observationnelle transversale avec recueil rétrospectif de données 72 patients inclus entre décembre 2007 et juillet 2009 Critères d’inclusion principaux Au moins 1 IP avant LPV/r En échec thérapeutique (CVpl> 50/ml après ≥ 3 mois traitement par combinaison avec LPV/r - 4,2% en monothérapie) Evaluation principale Impact de l’utilisation de LPV/r sur la survenue de mutations de résistance croisée vis-à-vis des autres IP Principaux résultats Acquisition de nouvelles mutations sous LPV/r plus facile au delà de 7 mutations pré-existantes Efficacité préservée de DRV et TPV après LPV/r

Attention à la barrière génétique Interruption de l’essai Spartan ATV + RAL vs. ATV/r + TDF/FTC chez les patients naïfs Critère principal : CVpl< 50 copies/mL à S 24 ( NC = F) Resistance à S24, n ATV + RAL (n = 63) ATV/RTV + TDF/FTC (n = 30) Echec virologique (CVpl > 50 copies/mL) 11 8 CVpl > 250,000 copies/mL à l’inclusion 4 Prélèvements évaluable pour résistance * (HIV-1 RNA > 400 copies/mL) 6 1 Resistance génotypique et phénotypique au Raltégravir N155H 2 NA Q148R Q148R + N155H + T97A Résistance phénotypique au RAL sans résistance génotypique resistance à l’ATV resistance au TDF/FTC 20 40 60 80 100 BL 4 8 12 16 24 Patients (%) ATV BID + RAL BID ATV/RTV QD + TDF/FTC 74.6% 63.3% Semaines La partie gauche de la diapositive montre que sur le critère principal le taux de succès apparaît comparable à 24 semaines Les laboratoires BMS et MSd ont cependant décidé de ne pas poursuivre le développement de cette stratégie chez les patients naïfs car il existe une résistance acquise au RAL chez 4 des 11 patients en échec virologique. Il faut souligner que 8 des 11 patients en echec ds ce bras avient à l’inclusion une charge virale élevée Kozal MJ, et al. AIDS 2010. Abstract THLBB204.

Essai SPARTAN : Données de résistance à S24 ATV + RAL ATV/r + TDF/FTC CV > 50 c/mL (n = 8) (4/8 avec CV J0 > 250 000 c/mL) CV > 50 c/mL (n = 11) (8/11 avec CV J0 > 250 000 c/mL) CV > 400c/mL (n = 6) CV > 400c/mL (n = 1) Résistance RAL Résistance ATV (n = 0) Résistance ATV (n = 0) Résistance TDF/FTC (n = 0) On ne peut pas généraliser les bons résultats de l’essai PROGRESS à toutes les associations IP + inhibiteur d’intégrase R génotypique et phénotypique n = 4 Q148R + N155H +T97A (n =1) Q148R (n = 1) N155H (n = 2) R phénotypique mais pas de mutation de R connue (n = 1) Gène intégrase non amplifiable (n = 1) Kozal MI. , IAC Vienne juillet 2010, Abs. THLBB204. 9

L’observance : pierre angulaire du succès Enjeux et objectifs de l’observance

Observance IP et SIDA/Survie 25 50 75 100 Observance O 90–100% O 50–89% O 0–49% % sans SIDA/décès P = 0.0012 5 10 15 20 25 30 Temps en mois Bangsberg D et al. AIDS 2001:15:1181-1183

Observance IP et échec virologique Qes >95% 95-76 75-55 <55 Contage >90% 80-90 70-79 <70 MEMS 80-95 Maggiolo et al. HIV Med 2007, Martin et al Antivir ther 2008, Paterson et al. Ann Intern Med 2001, Parienti et al., en préparation

Observance facilitée Amélioration des rythmes de prise et diminution drastique du nombre de comprimés quotidiens 1 prise toutes les 4 h (monothérapie 1987) 3 prises par jour (bithérapies 1992) >20 pilules, 3 fois/j (trithérapie 1996) 3-6 pilules, 2 fois/j (trithérapie 2002) 1 pilule, 1 fois/j (trithérapie 2007) …? Mais quelle « pardonnance »?

L’observance Les déterminants Minorité Jeune âge Pauvreté Prison – Garde à vue Soutien social Relation Dr-Patient Traitement trop cher Pharmacie trop loin Système de soin Socio- démographique Contexte Patient Dépression UDIV non substitué Connaissance des trts Pas prêt pour débuter Autres pathologies/trts TasP? Maladie asympto. Maladie chronique Croyances et Santé A patient’s adherence to a particular regimen has a multifactorial dimension. Treatment-related or patient-related factors can influence an individual’s adherence. Many studies show the relationship between a variety of factors and poor adherence, as illustrated in this diagram. Socioeconomic issues, such as gender, older age, low education/low income and in particular, lack of social support, have a major influence. Where possible, patients should be treated with once or twice-daily regimens, especially if adherence is likely to be an issue. TID dosing can be difficult for the patient to fit into their daily schedule and can lead to poor adherence. TID dosing is now being phased out, but may still be necessary for some regimens (for example with zidovudine). In addition, use of medications that do not have to be taken with food makes adherence easier for patients. The necessity for certain regimens to be taken with food can also make it difficult for the patient to fit the regimen into their daily schedule and this has been shown to contribute to poor adherence (for example, with stavudine, tenofovir, Truvada and many of the PIs). (Vervoort et al. 2007.) The HCP is largely unable to influence the patient-related factors listed here. However, identification of patients in whom adherence is more or less likely to be an issue should help HCP’s focus their attention on patients who are more likely to have difficulties with adherence. Patients having a long-term relationship with individual HCPs are more likely to be adherent than those who do not. Thus, ideally, patients should be managed by a small number of key workers. • It may therefore be particularly relevant for HCPs to check on adherence in patients receiving regimens that are more awkward to adhere to. From the patients‘ perspective – the St Gallen clinic have clearly shown that the patient has to be “ready“ to begin HAART. The concept of patient readiness will be discussed later in the presentation. As previously stated, adherence is a dynamic process, influenced by many factors and should be assessed throughout therapy, not just at treatment initiation. Patient beliefs have also been shown to be particularly important in those from developing countries. The patient – HCP relationship is important, as has been noted earlier – you can change the physician but you cannot change the patient. All these factors are important to help identify those patients at risk of poor adherence, as well as guiding physicians on where to focus their interventions. Traitement Complexité du trt Lourdeur des prises Effets secondaires perçus Parienti et al. JAMA 2001 ; Mannheimer S et al. Clin Infect Dis 2002; Ammassari A et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; Ickovics JR et al. Antivir Ther 2002 ; WHO, Adherence to Long-term Therapies, 2003; Vervoort S et al. AIDS 2007 ; Glass et al. Antivir Ther 2008. 14

l’expérience bordelaise

Evaluation de l’observance différentielle Pharmacie de l’hôpital Saint André-Bordeaux : 1 an de délivrance hospitalière exclusive du RTV (nbre de caps délivrées/jour de trmt) 100 patients % patients observants à Hommes Femmes Echantillon global 100 % 35,4 % 47,6 % 38 % 90 % 32,9 % 33,3 % 33 % 80 % 7,6 % 4,8 % 7 % < 80 % 24,1 % 14,3 % 22 % 29% prennent moins de 90% de leur Norvir® Relation entre l’observance et le type de thérapie 50 Nous constatons que seulement 38% des patients sont observants à 100% et qu’aucune différence significative n’a pu être observée entre les hommes et les femmes, quelque soit le nombre de prises. Presqu’un tiers des patients sont considérés mauvais observants puisqu’il leur a été délivré moins de 90% de leur traitement annuel. Les ¾ des patients sont sous trithérapie, un quart est sous quadrithérapie . 76,8% des patients sous trithérapie sont bons observants, ce chiffre descend à 56% sous quadrithérapie. Il a donc été mis en évidence que les sujets sous trithérapie sont de manière significative de meilleurs observants que les patients sous quadrithérapie. 40 73% sous trithérapie  76,8% de bons observants 25% sous quadrithérapie  56% de bons observants Patients (%) 30 20 10 100 % 90 % 80 % < 80 % Observance des patients (%) Trithérapie = meilleures observances (p = 0,048) Trithérapie Quadrithérapie S. Pillot-Barnetche RICAI, Paris, 07 décembre 2007

Observance différentielle pour le RTV Augmente le risque d’échec virologique et de résistance1 Décrite pour les IP/r2 : 35 malades suivis en double MEMS 9% ne prenaient pas de ritonavir 20% décalaient la prise du ritonavir virosuppression si observance =>65% Gardner AIDS 2008 2. Shuter et al. CROI 2008, abstract # 803

Intérêt du « boost » des IPs par le RTV Lopinavir/ritonavir 400 mg/50 mg (dose unique) Saquinavir/ritonavir 1600 mg/100 mg QD Lopinavir 400 mg (dose unique) 100 Saquinavir 1200 mg 100 10 10 1 1 Saquinavir (ng x 103/ml) Lopinavirr (ng x 103/ml) 0,1 0,1 0,01 0,01 0,001 0,001 4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24 Temps après la dose du soir (heures) Temps (heures) Amprenavir/ritonavir 1200 mg/200 mg QD Indinavir/ritonavir 1200 mg/200 mg 100 Indinavir 800 mg 100 Amprenavir 1200 mg BID 10 10 1 1 Indinavir (ng x 103/ml) Amprenavir (ng x 103/ml) 0,1 0,1 0,01 0,01 0,001 0,001 4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24 Temps après ingestion (heures) Temps (heures)

Et dans la vraie vie, qu’en est-il Et dans la vraie vie, qu’en est-il? Cohorte Aquitaine : file active 2010: 3360 patients, 3140 traités (cf rapport d’activité : www.corevih-aquitaine.org) « Top gagnants » des schémas thérapeutiques: FTC+TFV+ATV/r = 16,1% FTC+TFV+EFV = 15% FTC+TFV+DRV/r = 8,4% FTC+TFV+LPV/r = 5,6% FTC+TFV+NVP = 4,8% Co-formulations utilisées dans 70% des schémas IP/r dans 68% des HAART (0,5% avec 2 IP) ATV 24%, DRV 15%, LPV 10% EFV dans 20%, RAL dans 10%

Descriptif des patients File active 2010 : 3360 patients Médiane de CD4 à 557, CV<50 86% des patients AgHBs + chez 7% 3140 traités CV<50 chez 93,5% des patients traités… 200 inclus en 2010, 62% diagnostiqués ≤12 mois 124 mis sous traitement (17% stade C) avec une médiane de CD4 à 389 46 FTC+TDF+DRVr 30 FTC+TDF+EFV 20 FTC+TDF+ATAr 5 FTC+TDF+LPVr 4 DRVr+RAL

Les recommandations ne sont pas toujours respectées intégralement… Changer un traitement efficace et bien toléré ne s’impose pas toujours Le mieux peut être l’ennemi du bien L’extrême simplification est-elle une garantie d’efficacité sur le long terme? Le patient reste in fine le décideur pour son confort de vie, sa santé durant toutes ces années de traitement…

Mais quand même… Quels progrès et succès considérables…! Conclusion Des traitements puissants et souvent plus robustes Une prise en compte indispensable de la barrière génétique, du score génotypique Pour les IP, le boost toujours nécessaire par le ritonavir Facteur clef : l’observance à tous les étages+++! Mais quand même… Quels progrès et succès considérables…!

L’équipe de la Cohorte Aquitaine Remerciements L’équipe de la Cohorte Aquitaine L’équipe ABBOTT France