La clairance hépatique Alain Bousquet-Mélou

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Transcription de la présentation:

La clairance hépatique Alain Bousquet-Mélou Février 2018

ORGANISATION GENERALE veine hépatique veine porte hépatique (sang désoxygéné) artère hépatique (sang oxygéné)

L’excrétion biliaire

bile hepatocyte hepatocyte Mdr2 Membrane canaliculaire (Mdr1) P-gp Membrane canaliculaire Acides biliaires Xénobiotiques Mdr2 BSEP MRP2 (cMOAT) hepatocyte bile hepatocyte

L’excrétion biliaire Le cycle entéro-hépatique 1 2 3 SANG Xenobiotique FOIE Xenobiotique Métabolite BILE Xenobiotique Métabolite INTESTIN Xenobiotiques Métabolite 1 2 3 1 : clairance biliaire du xénobiotique 2 : clairance métabolique du xénobiotique 3 : clairance biliaire du métabolite Urine Fèces

L’excrétion biliaire Le cycle entéro-hépatique Drugs Substances sécrétées et ré-absorbées Céfopérazone Inconnue Œstradiol Conjugués (sulfo, glucurono) Acide valproïque Glucuronide Spironolactone Métabolite Imipramine Chloramphenicol Digitoxine

Sulindac et ses métabolites avant et après la prise du petit déjeuner. Sulindac (cercles) sulfone (carrés) et sulfide (triangles). Noter un rebond des concentrations après le petit déjeuner Dobrinska MA. J Clin Pharmacol 29:577, 1989.

L’excrétion biliaire Mécanismes physiologiques CARACTERISTIQUES Céphalosporines chez le rat Mécanisme de sécrétion Molécules polaires PM > 350 GLUCURONOCONJUGUES Molécules polaires Fortement ionisés (pKa =3) PM > 300

L’excrétion biliaire Différences entre espèces Bonne Rat 80% Dog 60% Exemple: Chloramphénicol glucuronide Bonne Rat Chien Poulet Modérée Chat (problème de synthèse des glucuronides) Chèvre Faible Homme Singe Rhesus Cochon d’inde (Guinea pig) Lapin Cheval Rat 80% Dog 60% Man 3% Rhesus 15%

L’excrétion biliaire Débit biliaire(ml/min) La clairance biliaire (10 kg) 0.05-0.33 Débit biliaire(ml/min) 0.5-0.8

La clairance métabolique

La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique mécanisme enzymatique (métabolisme) débit sanguin hépatique liaison aux protéines plasmatiques débit sanguin hépatique

La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique Diffusion analyte E In vitro E : enzymes - Clairance intrinsèque

Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten Vitesse de métabolisation Vmax V = Vmax . C KM + C Vmax / 2 KM concentration Vmax : relatif à la quantité d’enzymes KM : relatif à l’affinité entre l’enzyme et l’analyte

Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten vitesse Clairance intrinsèque conc Graphique : pente de la tangente

Conséquences du phénomène d’amplification des effets passant par un récepteur Gamme de concentrations thérapeutiques : pas de saturation des enzymes 100 % 50 % KM enzyme KD récepteur Log[conc.] EC50

La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique Diffusion analyte E In vitro E : enzymes - Clairance intrinsèque In vivo E : enzymes - Clairance intrinsèque Diffusion analyte Débit (Q) ° E - Approvisionnement en analyte : débit sanguin hépatique Q ° : protéines plasmatiques

La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique avec

Le modèle de clairance hépatique Classification des médicaments Extraction hépatique faible fu . Clint << QH Extraction hépatique forte fu . Clint >> QH

Le modèle de clairance hépatique Classification des médicaments EH Faible (<0.3) Antipyrine Diazepam Phénylbutazone Théophylline Tolbutamide Warfarine EH Fort (>0.7) Lidocaine Mépéridine Propoxyphène Propranolol Vérapamil EH Intermédiaire Quinidine

Le modèle de clairance hépatique Influence des déterminants biologiques LE DEBIT SANGUIN EH Qh EH ClH E > 0.7 E < 0.3

Le modèle de clairance hépatique Influence des déterminants biologiques LE DEBIT SANGUIN Rowland M, Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications, 3rd edition, 1995, p. 162

Le modèle de clairance hépatique Influence des déterminants biologiques LES CAPACITES ENZYMATIQUES EH Clint EH ClH E > 0.7 E < 0.3

Le modèle de clairance hépatique Influence des déterminants biologiques LES CAPACITES ENZYMATIQUES Cinétique de la warfarine avant (points blancs) et après (points noirs) traitement à la rifampine. O’Reilly RA. Interaction of sodium warfarin and rifampin. Ann Intern Med 81:337-40, 1974.

Le modèle de clairance hépatique Influence des déterminants biologiques LA LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES EH fu EH ClH E > 0.7 E < 0.3

Clairance hépatique et biodisponibilité par voie orale

La biodisponibilité par voie orale ABSORPTION Veine porte Paroi intestinale foie Lumière intestinale Circulation générale intestinal hépatique fèces METABOLISME

La biodisponibilité par voie orale F% = fabs x Ffirst-pass Forale = fabs x FG x FH Forale,max = FH Forale,max = ce que le foie «laissera passer» Forale,max = 1 - EH

La biodisponibilité par voie orale Extraction hépatique faible fu . Clint << QH Biodisponibilité élevée insensible aux variations interindividuelles de QH, fu, Clint Extraction hépatique forte fu . Clint >> QH Biodisponibilité faible sensible aux variations interindividuelles de QH, fu, Clint

Utilisation de la clairance hépatique Classification des médicaments Interprétation des conséquences des phénomènes d’induction ou d’inhibition enzymatique Prédiction de la biodisponibilité par voie orale Prédiction de la variabilité interindividuelle de l’exposition interne aux médicaments Variabilité de la voie orale Interactions médicamenteuses