Cholangite biliaire primitive Chapitre I Cholangite biliaire primitive Dr Éléonora De Martin (Villejuif) Dr Sara Lemoinne (Paris)

Déclaration publique de liens d’intérêts Le Pr Vincent Leroy déclare avoir des liens d’intérêts avec Abbvie, BMS, Gilead, Janssen et MSD (consultant), Intercept. Le Dr Sara Lemoinne déclare avoir des liens d’intérêts avec Intercept. Le Dr Éléonora De Martin déclare avoir des liens d’intérêts avec Astellas Pharma (consultant), Intercept.

Élastométrie et CBP : stratification du risque de progression Étude monocentrique sur 154 patients atteints de CBP ayant un FibroScan® tous les 2 ans Le seuil de 9,6 kPa a été choisi pour prédire le risque de décompensation Corrélation linéaire entre le score GLOBE et l’élasticité du foie à l’inclusion Augmentation de l’élasticité/an en fonction de l’élasticité à l’inclusion 3,00 0,7 p < 0,05 2,00 0,63 0,6 R2 = 0,1528 1,00 0,5 0,4 Score GLOBE 0,00 5 10 15 20 25 30 35 40 0,3 -1,00 Les recommandations de l’European Association for the Study of the Liver (EASL) suggèrent l’utilisation de l’élastométrie pour surveiller la progression de la maladie et les scores de stratification du risque pour une meilleure définition du risque individuel de complication dans la cholangite biliaire primitive (CBP) [1]. L’objectif principal de cette étude était d’évaluer la corrélation entre l’élasticité hépatique et les scores de stratification du risque (scores GLOBE et UK-PBC) [2, 3], ainsi que l’utilité de l’élastométrie comme outil pronostique. Cette étude a inclus 154 patients, suivis de façon prospective entre janvier 2009 et juillet 2017, dans un centre en Italie. L’élastométrie a été réalisée à l’inclusion et tous les 2 ans. Au cours du suivi, 111 patients ont eu 2 mesures et 52 patients en ont eu 3. Le seuil de 9,6 kPa a été choisi pour déterminer le risque de décompensation. Les scores GLOBE et UK-PBC ont été calculés à chaque visite. L’élastométrie à l’inclusion était corrélée avec le score GLOBE. Le score UK-PBC a montré une survie à 5, 10 et 15 ans significativement corrélée avec l’élastométrie. La survie à 15 ans était de 93,2 ± 5,4 % chez les patients avec une élasticité  9,6 kPa, et de 85,4 ± 11 % chez les patients avec une élasticité > 9,6 kPa (p < 0,001). L’augmentation de l’élasticité par an était significativement plus importante chez les patients ayant une élasticité > 9,6 kPa, comparativement aux patients ayant une élasticité  9,6 kPa, 0,15 ± 0,38 et 0,63 ± 1,6 kPa, respectivement dans les deux groupes (p < 0,05). Au final, l’élastométrie et les scores de stratification du risque de progression sont des outils pronostiques dans le suivi de la CBP qui peuvent être pris en compte pour la décision de mise en place d’un traitement de deuxième ligne. Références European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol 2017;67:145-72. Lammers WJ, Hirschfield GM, Corpechot C et al. Development and Validation of a Scoring System to Predict Outcomes of Patients With Primary Biliary Cirrhosis Receiving Ursodeoxycholic Acid Therapy. Gastroenterology 2015;149:1804-12. Carbone M, Sharp SJ, Flack S et al. The UK-PBC risk scores: Derivation and validation of a scoring system for long-term prediction of end-stage liver disease in primary biliary cholangitis. Hepatology 2016;63:930-50. 0,2 p = 0,01 0,15 -2,00 0,1 -3,00 LS ≤ 9,6 LS > 9,6 Élasticité hépatique (kPa) L’élasticité hépatique est corrélée avec les scores GLOBE et UK-PBC Elle peut être utilisée pour évaluer le risque de progression de la maladie EASL 2018 - D’après Perini L et al., abstr. THU-236, actualisé

Modification de l’imagerie cérébrale au cours de la CBP La fatigue et les troubles de l’humeur sont fréquents au cours de la CBP Une modification de l’hippocampe est rapportée au cours du syndrome dépressif et de la maladie d’Alzheimer Objectif : évaluer le volume et l’inflammation de l’hippocampe dans la CBP Méthode : IRM cérébrale chez 17 patients atteints de CBP sans cirrhose, comparés à 17 contrôles sains appariés selon l’âge Contrôle CBP Volume Inflammation 10 8 6 4 2 -2 -4 -6 -8 4100 3900 3700 3500 3300 3100 2900 2700 2500 Inflammation de l’hippocampe (ppb) Volume de l’hippocampe (mm3) Patient contrôle L’inflammation de l’hippocampe (“hippocampal susceptibility“) a été mesurée par la quantité de fer présente dans l’hippocampe quantifiée par l’IRM. Ces résultats sont tout à fait originaux. Aucune corrélation n’a été mise en évidence entre les marqueurs de gravité de la maladie hépatique (phosphatase alcaline [PAL], FibroScan®) et les anomalies de l’hippocampe. Point fort : présence d’un groupe contrôle, les patients souffrant de cholangite biliaire primitive (CBP) de cette étude n’étaient ni cirrhotiques (donc pas encéphalopathes), ni déprimés (évaluation standardisée par échelle de dépression). Ces résultats suggèrent que les symptômes neuropsychologiques des patients avec CBP pourraient avoir une cause organique. Il reste à établir si ces anomalies morphologiques ont ou n’ont pas une traduction clinique (altération des tests neurocognitifs, notamment de la mémoire). Patient CBP Hippocampe droit Hippocampe gauche L’hippocampe a un volume diminué et un aspect inflammatoire chez les patients atteints de CBP EASL 2018 - D’après Mosher V et al., abstr. THU-210, actualisé

Survie sans TH des patients traités versus non traités L’AUDC est associé à la survie sans TH chez les patients atteints d’une CBP sans réponse biologique 3 902 patients atteints de CBP (Global PBC cohort) inclus, dont 3 529 (90,4 %) traités par AUDC Les patients traités et non traités ont été appariés selon un score de propension Survie sans TH des patients traités versus non traités Survie sans TH des patients traités versus non traités et sans réponse biologique 100 90 80 70 60 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 AUDC Années 79,7 % 60,7 % HR ajusté à l’AUDC : 0,46 ; IC95 : 0,40-0,52 ; p < 0,001 Non-traité 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Années 100 90 80 70 60 AUDC répondeur AUDC non-répondeur Non-traité p < 0,001 pour toute comparaison Le traitement par l’acide ursodésoxycholique (AUDC) est associé à une meilleure survie sans transplantation hépatique (TH) chez les patients atteints d’une cholangite biliaire primitive (CBP). Le but de cette étude était d’évaluer l’association entre l’AUDC et la survie sans TH chez les patients atteints d’une CBP sans réduction de phosphatase alcaline (PAL) et/ou de la bilirubine après 1 an de traitement. L’association du traitement par AUDC et la survie sans TH a été évaluée avec une analyse de régression de Cox et un score de propension, et ajustée en fonction de l’âge, du sexe, de la date du diagnostic et des caractéristiques biologiques à l’inclusion (PAL, bilirubine totale, albumine, taux plaquettaires, ASAT et ALAT). Ce travail a inclus 3 902 patients atteints d’une CBP dans le cadre du “Global PBC Study group”, avec un suivi médian de 7,8 ans (IQR : 4,1–12,1). L’âge moyen était de 54,3 ans (DS 11,9), 3 552 (94 %) étaient des femmes, 3 529 (90,4 %). L’étude a confirmé une association de l’AUDC avec un risque réduit de TH et de décès (HR = 0,46 ; IC95 : 0,40–0,52 ; p < 0,0001) par rapport à l’absence du traitement. Chez 18 % des patients sans réduction de PAL et 42 % sans réduction de la bilirubine après 1 an de traitement, l’AUDC était associé à une diminution du risque de TH ou de décès. Chez les patients sans amélioration de PAL et de bilirubine (9,5 %), l’AUDC était associé à un risque plus faible de TH ou de décès. En conclusion, l’AUDC est associé de façon indépendante à une meilleure survie sans TH des patients atteints de CBP. Malgré une association plus forte chez les patients avec réponse biologique, elle est également confirmée chez les patients sans amélioration de marqueurs biologiques (PAL et bilirubine). Ces résultats supportent l’hypothèse que l’AUDC a probablement un autre mécanisme d’action. L’AUDC est associé à une meilleure survie sans TH, même en cas d’absence d’amélioration des PAL ou de la bilirubine EASL 2018 - D’après Harms M et al., abstr. PS-008, actualisé

Année de transplantation Évolution de la TH chez les patients atteints de CBP en Europe, sur une période de 30 ans Étude rétrospective à partir du registre européen de transplantation hépatique ELTR, incluant 112 874 patients transplantés hépatiques entre 1986 et 2015, en Europe Indication de transplantation hépatique (%) CBP Virus Alcool Cancers Auto-immunité 30 25 20 15 10 La cholangite biliaire primitive (CBP) est une indication reconnue de transplantation hépatique (TH). Le changement des critères de sélection de TH, l’épidémiologie de la CBP ainsi que l’introduction de l’acide ursodésoxycholique (AUDC) ont probablement changé l’importance et les résultats de la TH pour CBP au cours des années. Le but de l’étude était d’évaluer l’évolution de la TH pour CBP au cours des 30 dernières années, en Europe. Cette étude a été réalisée à partir du Registre européen de transplantation hépatique (ELTR [European Liver Transplant Registry]) et a inclus 112 874 patients entre 1986 et 2015. La CBP était l’indication à la TH chez 5,3 % des patients. Après une augmentation annuelle de 21,5 patients de 1986 à 1995, le nombre absolu de TH pour CBP, comparativement aux autres indications, est relativement stable depuis 2006, avec environ 200 TH/an. Le pourcentage de TH pour CBP est passé de 20,3 % en 1986 à 3,6 % en 2015 par rapport aux autres étiologies. La CBP était la seule indication montrant une diminution proportionnelle constante sur trois décennies. L'âge médian à la TH est passé de 53,9 ans (IQR : 47,3-59,4) au cours de la première décennie à 56,1 (IQR : 48,4-62,4) après 2006 (p < 0,001). La proportion d'hommes est passée de 11 % dans la première décennie à 15 % dans la troisième (p < 0,001). Le score MELD médian est passé de 15,3 (IQR : 12,2-19,2) en 1996-2005 à 16,8 (IQR : 12,8-21,6) en 2006-2015 (p < 0,001). En conclusion, cette étude, à l'échelle européenne, a mis en évidence que, malgré une diminution relative, le nombre absolu de TH pour les patients atteints de CBP a atteint un niveau stable avec 200 patients transplantés par an. Aujourd'hui, ces patients sont significativement plus âgés, plus souvent de sexe masculin, et ont un score MELD plus élevé qu'il y a 30 ans. 5 2015 2014 2013 2012 2011 2010 2009 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 1996 1995 1994 1993 1992 1991 1990 1989 1988 1987 1986 Année de transplantation La CBP représente 5,3 % des TH et reste une indication stable dans le temps, avec 200 patients transplantés par an en Europe EASL 2018 - D’après Harms M et al., abstr. THU-194, actualisé

Effet à long terme du traitement (12 + 36 mois) par acide obéticholique chez les patients atteints de CBP POISE : essai randomisé comparant l’acide obéticholique (OCA) versus placebo pendant 12 mois, chez 216 patients atteints de CBP avec réponse incomplète à l’AUDC ou intolérants à l’AUDC (7 %) Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’OCA à long terme, après une phase d’extension de 48 mois supplémentaires de l’essai POISE (n = 193) 500 PAL Effet maintenu sur les PAL,GGT, transaminases et bilirubine Pas d’autres effets indésirables que le prurit (incidence diminuant avec le temps) 400 300 Moyenne (DS) PAL (U/I) 200 PAL 1,67 x LSN 100 La diminution significative de phosphatase alcaline (PAL) est maintenue de manière prolongée jusqu’à 36 mois de traitement. Les résultats sont similaires pour les autres tests hépatiques : GGT, ASAT, ALAT et bilirubine. Il n’y a pas d’autres effets indésirables enregistrés que l’augmentation du prurit déjà connue. Son incidence diminue avec le temps. Ces résultats confirment l’efficacité biologique et la bonne tolérance de l’OCA. 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 Temps après début OCA (mois) Patients à risque (n) 193 192 187 186 185 182 175 177 170 171 163 164 163 163 155 140 127 L’efficacité biologique et la bonne tolérance de l’acide obéticholique sont confirmées après un traitement prolongé de 48 mois EASL 2018 - D’après Trauner M et al., abstr. THU-216, actualisé

Stade de fibrose à l’inclusion et suivi Évolution de la fibrose Traitement au long cours avec l’acide obéticholique (OCA) dans la CBP : amélioration/stabilisation de la fibrose/cirrhose Étude ancillaire de POISE : évaluation histologique après 3 ans d’OCA chez les patients avec réponse partielle à l’AUDC, ayant 2 biopsies hépatiques N = 13 patients inclus Stade de fibrose à l’inclusion et suivi Évolution de la fibrose 5 4 3 46 % 2 38 % 1 15 % L’acide obéticholique (OCA) est un agoniste sélectif et puissant du récepteur farnésoïde X (FXR), approuvé dans le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP), en combinaison avec l’acide ursodésoxycholique ou AUDC (en cas de réponse partielle à l’AUDC) ou en monothérapie (en cas d’intolérance à l’AUDC) [1]. L’étude POISE, un essai de phase III, en double aveugle, contrôlé versus placebo pendant une durée de 12 mois, avec une extension en ouvert, a démontré l’efficacité (réponse biologique) et la sécurité de l’OCA chez les patients atteints de CBP non répondeurs/intolérants à l’AUDC (2). La biopsie hépatique est optionnelle pour le diagnostique de la CBP et est rarement réalisée, mais elle reste le gold standard pour l’évaluation de la fibrose. Des modèles précliniques ont suggéré que l’ OCA avait des propriétés antifibrosantes (3). Les patients inclus dans l’étude POISE ont eu la possibilité de participer à une sous-étude histologique. Ces patients ont eu une biopsie avant (≤ 1 an de l’inclusion) et 3 ans après un traitement par OCA. Une relecture centralisée a été réalisée avec classification de la fibrose en 6 stades. Cette sous-étude a inclus 13 patients. À la dernière visite de suivi, avant la biopsie de contrôle, le taux de phosphatase alcaline (PAL) était diminué et la bilirubine était comparable aux paramètres à l’inclusion. Après 3 ans de traitement par OCA, la plupart des patients ont eu une amélioration (46 %) ou une stabilisation (38 %) du stade de fibrose. Chez 15 % des patients, une aggravation de la fibrose a été observée. Parmi les 4 patients ayant une cirrhose à la biopsie à l’inclusion, 3 ont eu une amélioration du stade de fibrose. Au total, la plupart de patients atteints de CBP (85 %), ayant une réponse incomplète ou une intolérance à l’AUDC, ont atteint une amélioration/stabilisation de la fibrose/cirrhose après 3 ans de traitement par OCA. Ces résultats sont prometteurs et paraissent confirmer les effets antifibrosants de l’OCA observés dans les modèles précliniques et dans l’étude sur la stéatose hépatique non alcoolique (NASH), même si le nombre de malades inclus était faible. Références 1. Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R et al. Primary biliary cirrhosis. Hepatology 2009;50:291-308. 2. Nevens F, Andreone P, Mazzella G et al. A placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cholangitis. N Eng J Med 2016;375:631-43. 3. Pellicciari R, Fiorucci S, Camaioni E et al. 6alpha-ethyl-chenodeoxycholic acid (6-ECDCA), a potent and selective FXR agonist endowed with anticholestatic activity. J Med Chem 2002;45:3569-72. Inclusion Suivi Amélioration Stabilisation Aggravation Score : 0 = pas de fibrose, 1 = fibrose périportale, 2 = fibrose portale avec de rares septa, 3 = fibrose portale avec de nombreux septa, 4 = cirrhose incomplète, S = cirrhose. La ligne en pointillé sépare les stades de fibrose et de cirrhose. Amélioration/stabilisation de la fibrose chez 85 % des patients EASL 2018 - D’après Bowlus C et al., abstr. LBP-014, actualisé

Les raisons de l’adaptation de la dose d’OCA chez les patients atteints de CBP avec insuffisance hépatocellulaire Pharmacocinétique de l’OCA en fonction du degré d’insuffisance hépatocellulaire M1 OCA 5 mg/semaine M2 M3 Foie Plasma Normale Minime Modérée Sévère 5 mg/j 10 mg/j 5 mg/sem OCA total Cave,ss (ng/ml) 3000 2000 1000 Une étude de phase I a montré que l’altération de la fonction hépatique provoque une augmentation d’exposition à l’acide obéticholique (OCA), comme cela a aussi été démontré pour les acides biliaires endogènes. L’étude ici présentée a utilisé un modèle physiologique de pharmacocinétique (PK) pour évaluer la dose minimale efficace et bien tolérée chez les patients atteints de cholangite biliaire primitive (CBP), ayant une insuffisance hépatocellulaire modérée ou sévère. Il s’agissait d’un essai en ouvert qui a évalué 4 groupes de patients divisés en fonction du score de Child-Pugh (CTP) : 1) fonction hépatique normale ; 2) insuffisance hépatocellulaire minime (CTP A) ; 3) modérée (CTP B) ; et 4) sévère (CTP C). Le taux d’OCA a été estimé au niveau plasmatique et hépatique. La dose minimale efficace/tolérée est de 5 mg/sem. pendant 3 mois. Si cette dose est bien tolérée, il est possible de l’augmenter en toute sécurité jusqu’à 5 mg × 2/sem. puis 10 mg × 2/sem. La dose recommandée dans l’AMM au départ est de 5 mg/semaine en cas d’insuffisance hépatique modérée/sévère AASLD 2017 - D’après Edwards J et al., abstr. P296, actualisé

Effet du bézafibrate* sur la survie prédite des patients atteints de CBP BEZURSO : essai randomisé contrôlé comparant le bézafibrate au placebo, pendant 24 mois, chez 100 patients ayant une CBP et une réponse incomplète à l’AUDC Objectif : estimer la survie sans transplantation prédite par les scores pronostiques UK-PBC et GLOBE en prenant en compte la réponse biochimique à 12 mois Décès ou TH Décès ou TH 35 Bézafibrate inclusion Placebo 5 ans M12 30 Placebo inclusion Bézafibrate 5 ans 25 Bézafibrate à 12 mois Placebo à 12 mois Placebo 10 ans 20 Risque de décès ou de transplantation prédit (%) 15 Bézafibrate 10 ans 10 L’étude BEZURSO est un essai randomisé contrôlé comparant bézafibrate versus placebo, pendant 24 mois, chez 100 patients avec cholangite biliaire primitive (CBP) et réponse incomplète à l’acide ursodésoxycholique (AUDC). Les résultats de cette étude ont été communiqués à l’EASL de 2017 : le bézafibrate améliore le prurit, les tests hépatiques et la fibrose (évaluée par les tests non invasifs, notamment le FibroScan® et le score ELF), mais aucune différence n’a pu être observée sur la survie sans transplantation (TH) entre le groupe bézafibrate et le groupe placebo (en raison du faible nombre d’événements survenus après un suivi de 24 mois). Les scores pronostiques UK-PBC et GLOBE ont été validés sur de larges populations de patients atteints de CBP, traités par AUDC. Ils permettent de prédire la survie sans transplantation. L’objectif de cette étude était donc d’évaluer la modification de la survie sans transplantation prédite par les scores pronostiques UK-PBC et GLOBE pour les patients de l’essai BEZURSO. Les auteurs ont émis l’hypothèse que ces scores pronostiques étaient également valides chez les patients atteints de CBP, traités par AUDC et bézafibrate. À l’inclusion (graphique de gauche), le risque de décès ou de TH prédit par le score GLOBE n’était pas significativement différent entre le groupe bézafibrate et le groupe placebo (lignes en pointillé rouge et bleue, respectivement). À M12, le risque de décès ou de transplantation prédit des patients du groupe bézafibrate était significativement diminué par rapport à l’inclusion (ligne pleine rouge), alors que le risque de décès ou de transplantation prédit du groupe placebo était supérieur à celui estimé à l’inclusion. Le graphique de droite illustre sous une forme différente la réduction du risque de décès ou de transplantation prédit par le score GLOBE à 12 mois chez les patients traités par bézafibrate (en rouge) versus une augmentation du risque chez les patients traités par placebo (en bleu). Les mêmes résultats ont été obtenus à M24 et avec le score UK-PBC à M12 et M24. Ces résultats suggèrent que le traitement par bézafibrate améliore la survie sans TH des patients avec CBP, en supposant que ces scores restent valides avec cette combinaison. Placebo 15 ans 5 Bézafibrate 15 ans 5 ans 10 ans 15 ans - 100 % - 50 % 0 % + 50 % + 100 % Changement relatif par rapport à l’inclusion La survie sans transplantation prédite par les scores UK-PBC et GLOBE est améliorée chez les patients traités par bézafibrate * Hors AMM EASL 2018 - D’après Corpechot C et al., abstr. PS-001, actualisé

Performance des scores pronostiques de la CBP chez les patients traités par bézafibrate* Scores UK-PBC et GLOBE : scores pronostiques validés chez les patients CBP traités par AUDC Objectif : évaluer la performance de ces scores chez les patients traités par bézafibrate Méthode : comparaison de la survie réelle et de la survie prédite par ces scores chez 890 patients japonais : 76 % traités par AUDC seul et 24 % par AUDC + bézafibrate Score GLOBE Score UK-PBC Mortalité toutes causes confondues et TH Mortalité de cause hépatique et TH 1,0 1,0 p = 0,012 0,8 0,8 NS p = 0,185 NS p = 0,033 p < 0,001 0,6 0,6 p < 0,001 Taux de survie Taux de survie 0,4 Survie sans TH estimée par le score GLOBE p = 0,022 0,4 Survie sans TH estimée par le score UK-PBC Graphique de gauche : en bleu apparaît la survie sans transplantation hépatique (TH) réellement observée dans cette population ; en rouge est indiqué celle prédite par le score GLOBE. Graphique de droite : en bleu apparaît la survie sans TH réellement observée dans cette population ; en rouge est indiqué celle prédite par le score UK-PBC. Dans les deux cas, la survie réelle est supérieure à la survie prédite. Deux interprétations sont possibles : - le bézafibrate améliore la survie théorique ; - ces scores pronostiques ne sont pas performants chez les patients traités par bézafibrate. Critique : ces scores ont été désignés pour être calculés à 1 an du traitement par acide ursodésoxycholique (AUDC). Chez les patients traités par bézafibrate, à quel moment ont-ils été calculés ? Avant ou après le début du traitement par bézafibrate ? 0,2 5 ans 10 ans 15 ans 80,2 60,9 45,6 0,2 5 ans 10 ans 15 ans 95,8 89,1 83,2 0,0 0,0 5 10 15 Suivi (années) Suivi (années) * Hors AMM La survie observée dans cette population comprenant des patients traités par bézafibrate est significativement supérieure à la survie théorique prédite par les scores UK-PBC et GLOBE EASL 2018 - D’après Tanaka A et al., abstr. PS-002, actualisé

Diminution de l’inflammation et absence d’aggravation de la fibrose Efficacité du budésonide* en traitement de seconde ligne chez les patients atteints de CBP Des données préliminaires suggèrent l’efficacité du budésonide en seconde ligne Objectif : évaluer l’efficacité du budésonide en association à l’AUDC chez 62 patients avec inflammation histologique et réponse incomplète à l’AUDC Diminution de l’inflammation et absence d’aggravation de la fibrose Proportion de patients avec PAL < 1, 67 N et diminution de 15 % versus inclusion et bilirubine normale p = 0,225  Mois Budésonide (n = 40) Placebo (n = 22) p 12 40 % 18,2 % 0,03 24 45 % 18 % 0,02 36 43 % 23 % 0,04 % de patients Traitement de 36 mois. Le critère de jugement principal de l’étude était l’amélioration histologique définie par la diminution de l’inflammation et l’absence d’aggravation de la fibrose. Concernant ce critère de jugement principal, il n’y a pas de différence significative entre le groupe budésonide et le groupe placebo. En revanche, on constate une proportion plus élevée de patients ayant montré une amélioration biologique (diminution de phosphatase alcaline [PAL] et bilirubine normale) dans le groupe budésonide par comparaison au groupe placebo, critère de jugement secondaire. Les effets indésirables rapportés sous budésonide sont : diminution de la cortisolémie, HTA, cataracte et ostéopénie. Ces résultats semblent donc insuffisants pour pouvoir recommander le budésonide comme traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP). Le budésonide permet d’améliorer la biologie mais pas l’histologie * Hors AMM EASL 2018 - D’après Hirschfield G et al., abstr. GS-011, actualisé

Efficacité et tolérance du seladelpar Efficacité et tolérance du seladelpar*, agoniste PPARδ dans la CBP : analyse intermédiaire d’une étude de phase II Patients ayant une réponse incomplète ou une intolérance à l’AUDC (PAL ≥ 1,67 ULN) Dose de seladelpar de 2,5 et 10 mg, avec augmentation à S12 si réponse insuffisante Objectif principal : % de changement de PAL PAL : réponse en fonction de la dose Changement dans le score du prurit par auto-évaluation Prurit selon le score VAS Cohorte semaine 12 Cohorte semaine 26 2 4 6 8 10 12 2 4 6 8 12 16 20 26 1 2 4 6 8 12 16 20 26 2 mg 5 mg 10 mg - 10 - 10 % de changement de PAL depuis l’inclusion - 20 VAS médian % de changement depuis l’inclusion - 21 % - 20 - 30 - 30 - 33 % - 40 - 40 5 mg 10 mg - 45 % - 50 - 50 PAL : titration de dose Le seladelpar est un agoniste du Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR)-delta, puissant et sélectif, qui représente une nouvelle stratégie thérapeutique pour les patients atteints de maladies inflammatoires hépatiques, incluant la stéatohépatite non alcoolique (NASH) et la cholangite biliaire primitive (CBP). La preuve de concept du seladelpar dans la CBP a été établie dans une étude clinique de phase II chez les patients ayant une réponse inadéquate à l’acide ursodésoxycholique (AUDC) [1]. Une étude de phase II, randomisée, en ouvert, est actuellement en cours chez les patients atteints de CBP. L’analyse intermédiaire, présentée à l’EASL 2017, a observé que le seladelpar semble sûr et efficace à la dose de 5 et 10 mg/j pendant 12 semaines (2). L’analyse ici reportée présente des données additionnelles sur la sécurité, la réponse biologique et l’évaluation des symptômes chez un nombre plus important de patients ayant eu une durée de traitement plus longue (jusqu’à 26 semaines), testant 3 doses de seladelpar : 2,5 et 10 mg/j chez les patients atteints de CBP, avec réponse inadéquate ou intolérance à l’AUDC. L’étude prévoit une augmentation de la dose pour les patients sous 2 > 5 et 5 > 10 mg si l’objectif de baisse de phosphatase alcaline (PAL) n’est pas atteint après 12 semaines de traitement. L’objectif principal d’efficacité était le pourcentage de changement de PAL par rapport à l’inclusion. Les objectifs secondaires étaient : analyse des répondeurs (baisse de PAL) et des changements d’autres marqueurs hépatiques métaboliques et inflammatoires. L’analyse de la sécurité a évalué les effets indésirables, l’arrêt du traitement et les anomalies biologiques. Le prurit a été évalué selon l’échelle Visual Analogue Scale (VAS, 0-100) et le questionnaire PBC-40 mesurant la qualité de vie à l’aide de 40 questions et qui a été développé et validé pour les patients atteints de CBP. Une amélioration de PAL a été mise en évidence, plus rapide en fonction de la dose jusqu’à 12 semaines de traitement, progressive et comparable entre les groupes, après augmentation de la dose à 5 mg ou à 10 mg/j. Le taux composite de réponse (PAL < 1,67 x ULN, baisse de PAL  15 % et de la bilirubine totale  ULN) était de 68-79 % à 26 semaines. À la dose de 10 mg, 32-41 % des patients ont un taux normalisé de PAL. Une amélioration du prurit a été enregistrée selon l’échelle VAS. Une amélioration du score total ainsi que, plus spécifiquement, de la fatigue a été rapportée par l’analyse du questionnaire PBC-40. Les effets indésirables signalés ne semblent pas liés au seladelpar. En particulier, il n’a pas été constaté d’augmentation des transaminases ni du développement du prurit. Au final, le seladelpar a montré un effet anticholestatique et anti-inflammatoire chez les patients atteints de CBP à la dose de 2,5 et 10 mg. La capacité potentielle du seladelpar de réduire le prurit dans la CBP nécessite d’être explorée. Une étude pivot de phase III va débuter en 2018. Références 1. Jones D, Boudes PF, Swain MG et al. Seladelpar (MBX-8025), a selective PPAR-δ agonist, in patients with primary biliary cholangitis with an inadequate response to ursodeoxycholic acid: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2, proof-of-concept study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017;2:716-26. 2. Hirschfield GM, Galambos MR, Bowlus CL et al. Proof of efficacy for Seladelpar, a selective PPAR-δ agonist, in patients with primary biliary cholangitis non-responsive to ursodeoxycholic acid: results of an international Phase 2 randomised controlled clinical study. J Hepatol 2017;66:S357. Cohorte semaine 26 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Réponse composite (PAL < 1,67 × ULN, diminution de PAL > 15 % et de la bilirubine totale ≤ ULN) chez 68-79 % à 26 semaines Amélioration du prurit selon le score VAS et de la qualité de vie selon le questionnaire PBC-40 Pas d’effets indésirables notables 5 à 10 mg, - 43 % 5 mg, - 45 % 10 mg, - 43 % - 10 % de changement de PAL depuis l’inclusion - 20 - 30 - 40 - 50 * En développement EASL 2018 - D’après Hirschfield G et al., abstr. LBP-002, actualisé

Analyse intermédiaire Efficacité et tolérance du tropifexor*, un agoniste du FXR, dans la CBP : résultats intermédiaires d’une étude de phase II (1) Étude de phase II, multicentrique, randomisée, contrôlée, en double aveugle, versus placebo. Analyse intermédiaire. Tropifexor une fois par jour à la dose de 30, 60, 90 μg versus placebo Screening Tropifexor 30 mg 1 ×/jour ou placebo (2:1) Suivi Jour 1 Jour 28 Jour 56 Jour 84 Augmentation de dose Cohorte 1 Tropifexor 60 mg 1×/jour ou placebo (2:1) Cohorte 2 Tropifexor 90 mg 1×/jour ou placebo (2:1) Cohorte 3 Analyse intermédiaire Cohortes 4/5 Chez les patients atteints de cholangite biliaire primitive (CBP), une réponse incomplète à un traitement de première ligne par acide ursodésoxycholique (AUDC) est associée à un risque augmenté de cirrhose et de décès. L’acide obéticholique (AOC) a été approuvé comme traitement de deuxième ligne. Tropifexor (LJN452) est un agoniste du FXR non acide biliaire, sélectif et très puissant, qui réduit la cholestase et les lésions hépatocellulaires dans des modèles murins. Cet essai a été conçu pour tester la sécurité, la tolérance et l'efficacité préliminaire du tropifexor chez les patients atteints de CBP. Il s’agit de l’analyse intermédiaire d’un essai de phase II, international, en double aveugle, contrôlé versus placebo, avec dose ascendante, qui a inclus les patients atteints de CBP et ayant une réponse partielle à l’AUDC (PAL ≥ 1,67 × ULN ou bilirubine > ULN). Ils ont été randomisés dans 4 cohortes (environ 10 actifs à 5 placebo) pour recevoir : 30 μg, 60 μg ou 90 μg de tropifexor une fois par jour, ou le placebo, pendant 4 semaines. Les critères d’évaluation principaux étaient la diminution des taux sériques de GGT à 28 jours de traitement par rapport à l’inclusion (pour éviter l'effet confondant de l'induction médiée par FXR des PAL), la sécurité et la tolérance. Les 4 cohortes étaient formées ainsi : 11 patients sous 30 μg de tropifexor, 9 patients sous 60 μg, 12 patients sous 90 μg et 17 patients sous placebo. Les paramètres démographiques et biochimiques à l’inclusion étaient similaires entre les groupes. Objectifs principaux : diminution de la GGT entre le début et la 4e semaine de traitement, sécurité et tolérance * En développement EASL 2018 - D’après Schramm C et al., abstr. LBO-007, actualisé

Niveau GGT dans le temps Niveau de PAL dans le temps Efficacité et tolérance du tropifexor*, un agoniste du FXR, dans la CBP : résultats intermédiaires d’une étude de phase II (2) Amélioration significative de GGT et PAL Niveau GGT dans le temps Niveau de PAL dans le temps Jours 300 GGT moyen (U/l) 250 200 150 100 50 7 14 21 28 56 84 91 Tropifexor 30 mg 1 ×/jour Tropifexor 60 mg 1 ×/jour * *p < 0,05 vs placebo 3 × ULN 1,57 × ULN Une baisse rapide de GGT, PAL, ALAT et ASAT a été mise en évidence et, en particulier, une réduction de GGT dose-dépendante avec 72 % de réduction à 90 μg de tropifexor à 28 jours du traitement. Si on regarde la cinétique de la baisse de GGT mais aussi de PAL, on peut imaginer une baisse supplémentaire avec la poursuite du traitement. De plus, une réduction de HDL de 33 % et 26 % avec 60 μg et 90 μg de tropifexor, respectivement, a été démontrée. Aucune augmentation du cholestérol total ni de LDL n’a été observée. Tropifexor a aussi montré un bon profil de sécurité et de tolérance, sans effets indésirables graves et sans prurit sévère. Les résultats de cet essai justifient des études supplémentaires concernant la dose et la durée du traitement par tropifexor. Pas d’événements graves Pas d’arrêt du traitement pour prurit Pas d’incidence du prurit sévère Des résultats intéressants qui nécessitent d’être confirmés * En développement EASL 2018 - D’après Schramm C et al., abstr. LBO-007, actualisé