Préambule Genre Aspergillus : Champignons filamenteux groupe des moisissures Thermophile (55°) et Saprophyte des sols, air, réserve d’eau Pathogène opportuniste Espèces Aspergillus fumigatus Asp flavus, niger , terreus Asp lentulus, nidulans, ustus, glaucus, etc… Mode de contamination Le plus souvent : inhalation de spores de petite taille/voie de pénétration aérienne : atteinte pulmonaire et sinusienne Peau, SNC, appareil cardiovasculaire et les autres tissus par dissémination hématogène et/ou contigüité. Concerne l’hôte immunodéprimé, sous immunosuppresseurs et/ ou neutropénie.

Critères diagnostiques d’aspergillose invasive EORTC/MSG 1 critère d’hôte (neutropénie, IS, AHSCT, GVH, CT, Déficit Immunitaire) + 1 critère «clinique» (lésion dense bien limitée +/-halo, croissant gazeux, cavité) + (probable) 1 critère mycologique Examen direct ou culture Moisissures dans : crachats, LBA, brosse, aspiration sinusienne Tests indirects = détection d’antigènes Ag galactomannane dans sérum, plasma, LBA, LCR Prouvée si biopsie tissulaire (hyphes) ou culture d’un site stérile (hors LBA, urines et sinus).

Traitement des aspergilloses invasives Marie BALSAT DESC Réanimation médicale 07 Février 2011

Classes d’antifongiques « anti-aspergillus »

Molécules Noms commerciaux Polyenes Triazolés Echinocandines D-AMB L-AMB ABCD ABLC Fungizone® Ambisome® Amphocil®, Amphotec® Abelcet® Triazolés Voriconazole, Ravuconazole, Isavuconazole Itraconazole, Pozaconazole Vfend® Sporanox® Noxafil® Echinocandines Caspofungine Micafungine Anidulafungine Cancidas® Mycamine®

Prophylaxie primaire

Deux essais récents Induction de LAM et SMD Allogreffe et GVH: Posaconazole vs fluconazole/itraconazole AI : 1% vs 7% p=10^-4 Mortalité globale : 16% vs 22% p=0,048 Allogreffe et GVH: Posaconazole vs fluconazole AI : 2,3% vs 7% p=0,006 Mortalité globale : 25% vs 28% p=NS Mortalité spécifique* : 1% vs 4% p=0.046 Cornely NEJM 2007 Ullmann NEJM 2007 *mortalité liée à une infection fongique invasive prouvée ou probable ou à sa complication

Recommandations Surveillance de l’environnement (plantes, surfaces, alimentation) et isolement protecteur des patients à risque (filtre à air et ventilation en pression positive). Induction de LAM /SMD Posaconazole (grade A1) IDSA et ECIL Itraconazole (B1) IDSA (CI) ECIL Aérosols de L-AMB avec fluconazole PO (B1) ECIL Allogreffe Fluconazole (A1) ECIL (jusqu’à prise de greffe) Posaconazole (A1) IDSA et ECIL (si GVHD) Itraconazole (B1) IDSA et ECIL (tous les stades) Voriconazole (A1 provisoire) ECIL (tous les stades) Walsh CID 2008 Maertens BMT 2010 Rijnders CID 2008

Prophylaxie secondaire

Prévenir la rechute ou l’apparition d’une nouvelle AI pendant une période à risque (Neutropénie profonde/prolongée et Immunosuppression sévère) Une seule étude prospective non randomisée sur une cohorte de 45 AHSCT (ATCD d’AI préalable pour la plupart) traités par voriconazole : 3/45 IFD à 1 an post-greffe. Cordonnier et Al Voriconazole as secondary antifungal prophylaxis in stem cell transplant recipients. Haematologica 2011 Donc grade AII ECIL pour la prescription d’une prophylaxie secondaire sans recommander une molécule : tenir compte de la réponse antérieure à l’antifongique utilisé.

Traitement probabiliste

Patient neutropénique (profond et prolongé) avec Fièvre (d’origine inconnue) persistante >4-7jours malgré ATB large spectre ou Recrudescence de la fièvre L’examen clinique n’oriente pas L’imagerie est normale Les prélèvements ne poussent pas Molécules recommandées Ambisome (A1 IDSA, A1 ECIL) Caspofungine (A1 IDSA, A1 ECIL) Voriconazole (A1 IDSA, B1 ECIL) Itraconazole (A1 IDSA, B1 ECIL) Autres AmB (A1 IDSA, B/D1 ECIL) Micafungine (B2 ECIL,) Walsh CID 2008 Maertens BMT 2010

En pratique Traitement probabiliste Critères d’arrêt L-AMB ou Caspofongine Si impossible: voriconazole Place pour micafungine ? PAS DE BITHERAPIE Critères d’arrêt Patient apyrétique ou autre cause d’hyperthermie identifiée (bactériémie…) ET Scanner thoracique en coupes fines n’étant pas en faveur d’une AI (également scanner cérébral ou sinusien normal s’il y avait des signes d’appel clinique)

Traitement préemptif Aspergilloses possibles  Traitement documenté Aspergilloses probables et prouvées  Aspergillose pulmonaire invasive

Quatre essais Survie globale à la 12e semaine 1- Voriconazole vs D-AMB : 70.8 vs 57.9% p=0.02 2- L-AMB 3 vs 10mg/kg: 72 vs 59% p=NS 3- L-AMB+Caspo vs L-AMB 10: 100 vs 80% p=NS 4- Caspofongine monothérapie AHSCT : 50% Réponses complète et partielle à la 12e semaine 1- Voriconazole vs D-AMB : 52.8 vs 31,6% IC[10.4;32,9] 2- L-AMB 3 vs 10mg/kg: 50 vs 46% p=NS 3- L-AMB+Caspo vs L-AMB 10: 67 vs 27% p=0.028 4- Caspofongine monothérapie AHSCT : 33% 1- Herbrecht NEJM 2002 2- Cornely CID 2007 3- Caillot Cancer 2007 4- Herbrecht BMT 2010

2 études en parallèle

Recommandations Voriconazole: A1 IDSA, A1 ECIL L-AMB comme alternative: A1 IDSA, B1 ECIL Première ligne : introduction précoce Voriconazole IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h L-AMB 3 mg/kg/j, en particulier si patient sous prophylaxie azolés Si impossible: caspofongine ou posaconazole 200 mg/6h Plus de place pour D-AMB (A1) Associations d’emblée Pas de recommandations de bithérapie (toxicité/coût) en 1ère intention (DIII) ECIL Expérience Lilloise : bithérapie si lésions multiples et de grande taille ET/OU extensives à J8 de traitement. Seconde ligne/« salvage therapy » AI réfractaires (J7) ou intolérance au traitement de 1ère ligne Pas de « meilleur choix » : L-AMB, posaconazole, itraconazole, caspofungine, micafungine mais nécessité de confirmer par tous les moyens le diagnostic Place des associations. (BII) IDSA et (CII) ECIL Walsh CID 2007 - 2008 Maertens BMT 2010

Points importants Durée de traitement Surveillance 6 à 12 semaines minimum Le temps de l’immunosuppression et jusqu’à la résolution des lésions (intérêt du voriconazole PO) Réintroduction d’un antifongique pour prévenir la récurrence d’une aspergillose chez des patients traités avec succès d’une AI et subissant une nouvelle immunosuppression (AIII) Surveillance Clinique (fièvre, toux, dyspnée) TDM fréquents /8j minimum (pas de recommandations) Ou tous les 2-3j si lésion volumineuse, proche axe vasculaire et remontée PNN Les lésions peuvent augmenter dans les 7-10jours d’initiation de traitement surtout si sortie d’aplasie Antigénémie aspergillaire GM non validée pour le suivi L’augmentation sous traitement est un facteur de mauvais pronostic Sa négativité n’est pas un critère unique d’arrêt de traitement Faire des dosages de voriconazole et posaconazole à J5-J7 Réduction de l’immunosuppression, accélération de sortie d’aplasie (G-CSF) BIII Rowe Blood 1995 Transfusion de GB ?

Place de la chirurgie Apporte un diagnostic de certitude Intérêt chez les patients ayant (BIII) Une lésion contigüe aux gros vaisseaux ou au péricarde Une lésion unique causant une hémoptysie majeure Une lésion causant une érosion costale ou de la cavité pleurale Ou avant intensification de l’immunosuppression (une lésion résiduelle). Chirurgie d’exérèse pulmonaire : Wedge resection Vs pneumectomie. Penser EFR en pré-op et avant chimiothérapie aplasiante. Prise en charge individualisée multidisciplinaire. Walsh CID 2008

Walsh CID 2008

Traitement curatif Localisations extra-pulmonaires

Localisation peau, sinus, enveloppes cardiaques, ostéomyélite et arthrites, kératites,… Avis spécialisé Voriconazole en 1ère ligne Place de la chirurgie Localisation SNC Mortalité proche 100% Mauvaise pénétration des AF : caspo, AMB, posaconazole Bonne pénétration voriconazole 81 patients Aspergillose SNC Traités par Voriconazole OS à 390 jours = 31% Neurochirurgie augmente la survie : OR = 2.1 Schwartz Blood 2005 p=0,02

Conclusion Traitement prophylactique Posaconazole Traitement empirique L-AMB ou Capsofungine. Infection documentée Voriconazole+++ sinon L-AMB Sauvetage Capsofungine + (Voriconazole ou L-AMB). Doser les azolés : prédictifs succès/toxicité Coopération avec chirurgien thoracique précoce et surveillance rapprochée par TDM thoracique pour API Penser aux autres localisations aspergillaires.