FOIE ET GROSSESSE Dr Carole SCHWEBEL Clinique de Réanimation Médicale CHU de Grenoble Radiopharmaceutiques biocliniques Inserm U 1039 Université Joseph Fourier DESC de Réanimation – Grenoble 7-11 février 2011

Foie et grossesse : difficultés diagnostiques SDMV Cirrhose auto-immune Child A Plaq 49G/l ASAT X3N TP 60% LDH 800 Créat 122mmol/l Bili 18mmol/l GB 12G/l Schizo - Admission réanimation JO HELLP J4 Choc septique Placard cuisse GB 1G/l Plaq 29G/l Hémoc + BGN TP40% Reprise chirurgicale Corticothérapie - MARS X 5 Insuffisance hépatique aigue Décès M+2 Infections nosocomiales PAS 190 mmHg SFA césarienne 32 SA Thrombopénie PTI M-2 33 ans

Foie et grossesse : les challenges Les différentes situations cliniques Pathologies spécifiques de la grossesse Comorbidité(s) chronique(s ) active(s) Pathologies intercurrentes Les difficultés diagnostiques Altérations physiologiques Tableaux cliniques atypiques – tronqués-intriqués La particularité de la prise en charge : pluridisciplinarité incontournable Réanimateur – obstétricien – hépatologue Les spécificités de la PEC : standard ou adaptation?? Place (indication)de la PBH –MARS-transplantation L’impact morbi-mortalité Chez la patiente - chez le foetus

Grossesse: fréquence de la dysfonction hépatique

Dysfonction hépatique : 3% des grossesses Etude prospective monocentrique Période de 15 mois Laboratoire centralisé Recueil des anomalies biologiques hépatiques pdt la grossesse Bilirubine>25mmol/l Transaminases>40UI/l gGT> 35UI/l 142 patientes identifiées /4377 naissances 206 diagnostics

Foie et grossesse: pathologie obstétricale et/ou non spécifique Pathologies  co-incidentes • hépatite virale • affection bilaire • Budd-Chiari • transplantation hépatique • toxixité médicamenteuse Pathologies liées à la grossesse •Vomissements gravidiques • Cholestase intrahépatique • Pré-éclampsie et éclampsie • HELLP syndrome • Stéatose aigue gravidique Pathologies pré-existantes • Cirrhose et hypertension portale • Hépatite B et C • affections hépatiques auto-immunes • maladie de Wilson Susceptibilité induite •sepsis -hépatite E  

Foie et grossesse : profil clinique trompeur Profil hémodynamique confondant! Proche cirrhose Augmentation FC et DC Baisse PA et RVS Débit hépatique normal Foie impalpable Signes cliniques communs à l’insuffisance hépatocellulaire Télangiectasies Angiomes Érythrose palmaire Pas de diagnostic par excès !

Foie et grossesse: modifier ses repères modifications physiologiques des paramètres fonctionnels induits par la grossesse

Anomalies biologiques non spécifiques Cholestase intra-hépatique Cytolyse modérée Cholestase extra-hépatique Cytolyse importante Hémolyse

Signes et symptômes non spécifiques

Foie et pathologie obstétricale : 5 diagnostics – 2 catégories 1er trimestre Vomissements gravidiques Non liés à la pré-éclampsie 2ème trimestre Cholestase aigue gravidique 3ème trimestre et Post-partum Pré-eclampsie-éclampsie HELLP Stéatose aigue gravidique Associés à la pré-éclampsie

Vomissements gravidiques: un diagnostic clinique 0.3% des grossesses concernées Vomissements incoercibles du 1er trimestre ( 4 à 10 SG) déshydratation Facteurs associés Affection psychiatrique – môle-grossesse multiple- diabète-hyperthyroidie Pas d’anomalie hépatique attendue si vomissements « simples » Dysfonction hépatique dans 50% des cas si ASAT>20N – ictère rare Éliminer hépatite virale (PBH) libératoire…. Hospitalisation: réhydratation- support nutritionnel – (corticoides)

Cholestase intrahépatique gravidique: un substratum génétique 1/1000 à 1/10000 grossesses 2ème moitié de la grossesse Mutation gène MDR3 15% des cas Forme hétérozygote Transport phospholipides Perte fonction et élévation de acides biliaires 10 mutations identifiées

Cholestase gravidique : difficultés diagnostiques Grossesse = état cholestatique et prurigène Prurit – 25-32 SG – ictère retardé – récurrence 45 à 70% cas Transaminases X 10 à 20N - bilirubine<5mg/dl – gGT élevé 30%- PA non discriminantes Elévation acides biliaires : pas en routine Etiologie polyfactorielle : génétique- hormonal- nutritionnel Diagnostics différentiels: hépatite-lithiase-patho sous-jacente Rôle PBH?? : éliminer cholangite sclérosante Risques fœtaux++ Ursolvan>cholestyramine Cholestase facteur de risque?

Foie cible de la dysgravidie

Dysgravidie:anomalie de la placentation Grossesse normale Invasion des artères utérines par les syncitiotrophoblastes Induit vasodilatation artérielle Augmentation du flux utéro-placentaire Pré-éclampsie - dysgravidie Défaut d’invasion: peu ou pas d’invasion Modification physiologiques incomplètes Conservation des caractéristiques résistives Diminution du flux utéro-placentaire Ischémie placentaire

Pré-éclampsie : rôle des facteurs anti angiogéniques Expression placentaire ARNm sFlt1 Taux maternels élevés de sFlt1 Taux maternels bas VEGF PlGF facteurs angiogéniques

Production radicalaire Apoptose Facteurs anti-angiogéniques

HELLP: définition et classification

HELLP: les pièges diagnostiques

HELLP : les pièges séméiologiques Intervalle libre du post-partum Symptomatologie neurologique : évoquer la pré-eclampsie même en l’absence de dysgravidie du 3ème T Syndrome douloureux abdominal : éliminer hémolyse microangiopathique et rechercher cytolyse hépatique 1/3 des HELLP sont post-partum ! Le PTT du post-partum Séméiologie initiale « classique » Non correction des anomalies biologiques Persistance anémie et thrombopénie >J5 Relève traitement spécifique : plasmaphérèse

Complications rares mais graves: hématome-rupture-nécrose hépatique FR : pré-éclampsie-HELLP-multiparité 1/45000 naissances 50% de mortalité maternelle Justifie surveillance ICU et imagerie systématique Intervalle libre post-partum possible Tableau clinico-biologique d’insuffisance hépatique aigue Diagnostic différentiel SAG-PTT-SHU-adénome-carcinome-trauma-cocaine Stratégie conservative ++ Embolisation-packing-hépatectomie rVIIa?? Tx si saignement

Hématome : quelle stratégie? normal

Stéatose aigue gravidique : cytopathie mitochondriale 1/7000 grossesses Anomalie de la b-oxydation Déficit en LCHADMutation G1528C Accumulation de métabolites hépatotoxiques chez la mère Association fréquente avec HELLP Présentation clinique variable – T3 Hypoglycémie-hyperlactatémie-ammoniémie – CIVD – encéphalopathie 79%césarienne mortalité materno-foetale jusqu’à 20% Aggravation post-partum Anomalie de la b oxydation; processus multiétape ou deficit enzymatique en «3 hydroxyacyl-CoA déshydrogenase longue chaine

Insuffisance hépatique: causes plus rares Budd-Chiari Hypercoagulabilité- baisse Prot S Grossesse et 2 mois post-partum Présentation variable Ictère – dl hypochondre Dt Eliminer HELLP et hématome rompu Thrombose aigue ou chronique Importance de l’ascite ++ Rôle écho vs veinographie Anticoagulation (HNF) Désobstruction TIPS? Case report seulement Transplantation : cas extrêmes

Insuffisance hépatique: causes plus rares Budd-Chiari Hypercoagulabilité- baisse Prot S Grossesse et 2 mois post-partum Présentation variable Ictère – dl hypochondre Dt Eliminer HELLP et hématome rompu Thrombose aigue ou chronique Importance de l’ascite ++ Rôle écho vs veinographie Anticoagulation (HNF) Désobstruction TIPS? Case report seulement Transplantation : cas extrêmes Maladie de Wilson Déficit d’une protéine spécifique de transport Cu Amenorrhée Grossesse à terme possible Chélateurs « safe » Zinc Pénicillamine

Cirrhose et grossesse : problématique double Gestion des complications pdt la grossesse (50% des grossesses) Varices oesophagiennes 2ème et 3ème trimestres Préférer ligature TIPS possible b-bloquants? Encadrer le travail++ Ascite : rare- pas de spécificité Encéphalopathie: prévention++ Rupture d’anévrysme Radio intervent > chir Hémorragie péri-partum : NS Impact de la grossesse sur la maladie du foie Hépatite chronique B et C Prévention transmission Césarienne : pas de consensus Traitt antiviral ? Non pour HCV Autre Grossesse chez femme transplantée hépatites auto-immunes

Cirrhose auto-immune : difficultés thérapeutiques Clinique variable Pas anodin Ac pas le pré-requis Diagnostic d’exclusion Des facteurs pronostiques identifiés: Ac SLA-RoSSA Labile et aggressive Des exacerbations péri-partum dans 12 à 86% Adaptation corticothérapie ++ Réduction pdt grossesse Augmentation péri-partum Transplantation en échec corticothérapie si MELD >15

Pathologie biliaire et grossesse : lithogénicité Propension lithiase biliaire : Sludge – vidange vésiculaire diminuée- secrétion de cholestérol (T2et3) 5 à 12 % des patientes concernées – récurrentes – post-partum ++ Symptomatique dans 0,1 à 0,3% Présentation clinique Colique hépatique- pancréatite- (cholécystite aigue) Privilégier le traitement médical Chirurgie à risque : T1(avortement) et T3(MAP) Cholécystectomie si récurrent – voie laparoscopie (T2) Sphinctérotomie endoscopique selon les cas Risque septique++

Hépatites virales et grossesse : quel pronostic ? Etude monocentrique de cohorte- 1986-2006 1155 patients présentant insuffisance hépatique aigue 249 femmes enceintes Comparaison vs femmes non enceintes Susceptibilité accrue virus hépatite E : 59,4 vs 30,4%, P<0,01 Gravité – complications – mortalité de l’hépatite E : NS Profil évolutif toute étiologie confondue: NS Bhatia V et al. Hepatology 2008;48:1577-85

Transplantation : procédure d’exception Données sporadiques 8 HELLP transplantés – 2 décès précoces – 1 re-transplantation Shames et al. Liver Transpl 2005;11:224-228 HELLP (n=8); 88%survie et 64% greffons fonctionnels à 5 ans Zarrinpar et al. Am Surg 2007;73:1013-16 Registre européen : 8 Tx pour stéatose aigue depuis 1968

Transplantation et HELLP syndrome Février 1984 à décembre 2006 - monocentrique 8 patientes HELLP compliqué - Pas d’ATCD de maladie hépatique Tx 7 jours post-partum Child C13 – MELD 40 Pas de décès per ou péri-opératoire Complications post op Fuite biliaire n=3 Reprise n=3 Retransplantation n=2 Survie : 88-88-65% à 1-5 et 10ans Survie greffon 64-64-48 Zarrinpar et al. Am Surg 2007;73:1013-6

Technique MARS : utilisation marginale 20 sem grossesse 3 séances à J8 Accouchement normal à 36 sem Ictère à 32 sem - SFA SDMV post-partum MARS 4 séances Cholestase familiale Prurit réfractaire à 20 sem 1 séance Césarienne 34 sem

Foie et grossesse : facteur(s) pronostique(s)? Étude rétrospective Am J Transpl 2010;10:2520-26 54 admissions – atteinte hépatique spécifique 7% greffées (n=4)- 1 re-transplantation- 3 HELLP- 1 ischémie-1pré-éclampsie – 3 survies Identification des patientes à risque Lactate>2,8 mg/dl – encéphalophathie – lactate+encéphal. Quels critères?: King’s college et clichy non applicables- BiLE?

Grossesse et transplantation : faisabilité?? Case reports-center reports et registres Armenti VT. Liver Transpl 2006;12:1037-39 Etude rétrospective monocentrique King’s College Christopher V et Al. Liver transpl 2006;12:1138-43 45 patientes greffées 24% paracétamol- 20% hépatite auto-immune 71 grossesses - âge 29 ans (19-42) - 40 mois post-greffe (1-111) Immunosuppression : 43% tacrolimus – 27%CSA Fréquence pré-éclampsie 17% rejet pdt grossesse 70% naissances vivantes – césarienne 50%- 4% de décès maternel

Grossesse : impact sur les thérapeutiques médicamenteuses

Foie et grossesse: les points forts HELLP syndrome, stéatose aigue gravidique, pré-éclampsie sont les principales causes défaillances hépatiques graves de la grossesse ET du post-partum La présentation clinique subtile atypique ou dramatique peut être retardée Les anomalies biologiques hépatiques, le timing de la grossesse orientent le diagnostic La délivrance est souvent un élément du traitement, parfois radical La transplantation hépatique peut-être une option thérapeutique Les progrès de biologie moléculaire : perspectives thérapeutiques??